IgG4:ään liittyvästä taudista keuhkolääkäreille

IgG4:ään liittyvästä taudista keuhkolääkäreille Tom Pettersson LKT, professori h.c. Sisätaudit ja reumatologia Helsingin yliopisto ja HYKS Suomen Keuhkolääkäriyhdistyksen 90-vuotisjuhlakokous Helsinki 23.3.2018

Sidonnaisuudet Konsultaatiotehtäviä ja/tai luentoja: Actelion, Bristol-Myers-Squibb, Celgene,, Novartis, Roche, Swedish Orphan Biovitrum, UCB

Esityksen rakenne 1. Yleisesti IgG4:ään liittyvästä taudista 2. IgG4-taudin moninaiset ilmentymät 3. IgG4-taudin keuhkoilmentymät 4. IgG4-taudin patogeneesi 5. IgG4-taudin diagnostiikka 6. IgG4-taudin hoito 9.8.2018 3

IgG4:ään liittyvä sairaus Määritelmä Systeeminen immuunivälitteinen, tulehduksellinen ja fibrotisoiva sairaus jota luonnehtivat: Tiivis lymfoplasmasyyttinen kudosinfiltraatio, jossa IgG4-positiiviset plasmasolut vallitsevat Pyörteinen fibroosi ( storiform fibrosis ) Usein kohonnut S-IgG4 Hyvä vaste glukokortikoideille IgG4-related disease: A black crow flying through the dark night (Stone JH, Lancet 2015)

Soluinfiltraatio ja pyörteinen fibroosi Obliteratiivinen flebiitti IgG4-immunovärjäys IgG-immunovärjäys IgG4-related disease: a systemic condition with characteristic microscopic features. Detlefsen S. Histol Histopathol. 2013 May;28(5):565-84. Review.

Miksi IgG4-taudin tunteminen on tärkeää Tauti on hoidettavissa Erotusdiagnooseina mm. syöpä ja vaskuliitti Varhainen diagnoosi mahdollistaa parhaan mahdollisen hoitovasteen Taudin havaitseminen on usean erikoisalan kollegojen vastuulla. Tautiin liittyvä immunologinen säätelyhäiriö opettaa uutta immuunijärjestelmän toiminnasta.

IgG4-sairauden yleiset piirteet Esiintyy eniten yli 50-vuotiailla miehillä (M:N = 3:1) Tyypillisesti hiipivä alku Elinten kivuton turpoaminen tulehduksellinen pseudotuumori On kuvattu lähes jokaisesta elimestä yhtenäinen histologia. Yleisoireita yleensä vain niukasti mutta joskus akuutimpi alku: kuume ja akuutin faasin reaktio 40 %:lla anamneesissa allergia tai atopia: krooninen riniitti/sinuiitti, astma Eosinofilia, suurentunut S-IgE tavallisia

IgG4-tarinan alku: Autoimmuunipankreatiitti (AIP) 1961 Krooninen sklerosoiva pankreatiitti, johon liittyen hypergammaglobulinemia 1995 luotu AIP:n käsite Kivuton obstruktiivinen ikterus Haiman turpoaminen Haimatiehyen ahtautuminen Diabetes mellitus Steatorrea Kohonnut S-IgG Hyvä vaste glukokortikoideille Yhteys muihin immuunivälitteisiin tauteihin Vatsan TT: Makkaramainen haima Hedigre SS ym. Am J Roentgenol 2013;201:14-22 Sarles H ym. Am J Dig Dis 1961; Yoshida K ym. Dig Dis Sci, 1995

Autoimmuunipankreatiitin yhteys IgG4:ään Käänteentekevä havainto: Noin 80 %:lla sklerosoivaa pankreatiittia sairastavilla kohonnut S-IgG4 Haimaleesioissa IgG4- positiivisten plasmasolujen infiltraatio Hamano H ym. Lancet 2002;359:1403-4 Hamano H ym. NEJM 2001;344:732-8

Sylkirauhasesta selvisi IgG4-taudin systeeminen luonne 1892 von Mikulicz-Radecki: Submandibulaari-, parotis- ja kyynelrauhasten bilateraalinen, symmetrinen ja kivuton turpoaminen 2003 Japanissa kiinnitetty huomiota Miculicz n taudin sialadeniitin ja autoimmuunipankreatiitin histologisiin ja immunohistokemiallisiin yhtäläisyyksiin. Johann von Mikulicz- Radecki 1850-1905 Kamisawa T, Yamamoto M, Takahashi H, 2003, 2004, 2005.

Küttnerin tuumori Küttner 1896: Submandibulaarirauhas(t)en kovettuminen ja turpoaminen Histologia ja immunohistologia IgG4-tautiin sopiva Küttner s tumor Stone JH, Semin Diagn Pathol 2012

Riedelin tyreoidiitti 1894 BM Riedel: Raudankova, fiksoitu ja yleensä kivuton kilpirauhasen suureneminen Histologia ja immunohistologia IgG4- tautiin sopiva Stone JH. Semin Diagn Pathol 2012:29:177-190

IgG4-kolangiitti Liittyy läheisesti autoimmuunipankreatiittiin Eroja primaariin sklerosoivaan kolangiittiin: Hyvä vaste glukokortikoideille Liittyy harvoin tulehdukselliseen suolistosairauteen. Ei raportoitua lisääntynyttä kolangiokarsinooman vaaraa Färkkilä M. Duodecim 2011;127:49-55

78-vuotias ikteerinen mies, jolla maksan TT-tutkimuksen perusteella epäilty intrahepaattista kolangiokarsinoomaa. ERC:ssä kolangiitti, joka osoittautuí IgG4-kolangiitiksi S-IgG4 17,6 g/l

Papilla Vateri -biopsia

Papilla Vateri, immunohistokemiallinen IgG4-värjäys

IgG4-kolangiitti glukokortikoidihoidon jälkeen S-IgG4 3,88 g/l

Muita IgG4-taudin intraabdominaalisia ilmentymiä Maksan pseudotuumori Kolekystiitti ilman sappikiviä Maksan pseudotuumori Nefropatia tubulointerstitielli nefriitti Krooninen periaortiitti retroperitoneaalifibroosi Aortiitti ja inflammatorinen aortan aneurysma Fibrotisoiva mesenteriitti Retroperitoneaalifibroosi ja hydronefroosi Kortikaalisia leesioita munuaisissa Hedigre SS ym. Am J Roentgenol 2013;201:14-22

Orbitan IgG4-sairaus 4 ilmentymää Dakryoadeniitti Orbitan myosiitti Näköhermon ja kolmoishermon perineuriitti Orbitan tulehduksellinen pseudotuumori Oireet Kyynelrauhasten ja silmäluomien turpoaminen Silmien liikehäiriö Näön heikkeneminen Silmän proptoosi Silmien (lievä) kuivuminen

Ihon IgG4-sairaus Pään ja kaulan, erityisesti korvan ympäristön, posken ja alaleuan ihon erytematoottiset ja kutiavat plakit tai ihonalaiset kyhmyt tavallisimmat ilmentymät Sato Y ym. Mod Pathol 2013;26:523-32.

Systemic organ involvement in IgG4-related disease Yamamoto, M. et al. (2013) Mechanisms and assessment of IgG4-related disease: lessons for the rheumatologist Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.183

Keuhkojen IgG4-sairaus Interstitium Epäspesifinen interstitiaalipneumonia (NSIP) Kryptogeeninen organisoituva pneumonia (COP) Mediastinum Sklerosoiva mediastiniitti Mediastinumin lymfadenopatia Hilusten lymfadenopatia Hengitysteiden sairaus Trakeobronkiaalinen stenoosi Keuhkopussin sairaus Pleuraeffuusio Kiinnikkeet, paksuntuminen Tulehduksellinen pseudotuumori Keuhkovaltimoverenpainetauti Oireet: Yskä, hengenahdistus, kuume, rintakipu, veriyskä, pleuraeffuusio, ei oireita

Keuhkojen IgG4-sairaus - Kuvantaminen Nodulaariset leesiot Pyöreät mattalasisamentumat Interstitiaalinen keuhkosairaus, jossa hunajakennomuodostusta, bronkiektasioita ja diffuusia mattalasisamentumaa Bronkovaskulaarikimpun paksuntuminen A: nodulaarinen leesio B: bronkusten paksuntuminen C: interlobulaarinen paksuntuminen D: subpleuraalinen konsolidaatio E: interlobulaarinen paksuntuminen PET-CT Campbell SN ym. Ann Am Thorac Soc 2014;11:1466-75

Keuhkojen IgG4-sairaus - Histopatologia CD138-värjäys Hematoksyliini-eosiini Campbell SN ym. Ann Am Thorac Soc 2014;11:1466-75 IgG4-värjäys

64-vuotias mies, jolla yskää ja hengenahdistusta. Submandibulaarirauhasessa todettu Küttnerin tuumori. HRTT: Fibroottistyyppisiä muutoksia ja mattalasimuutoksia perifeerisesti S-IgG4 10,7 g/l

64-vuotias mies: keuhkoissa pieniä noduluksia ja hento retikulaarinen kuvioitus, vasemmalla peribronkiaalinen imusolmuke ja oikea hilus kookas

Keuhkojen hilusten ja mediastinumin lymfadenopatia, munuaismuutoksia

Keuhkojen IgG4-sairaus Erotusdiagnooseja Infektio Keuhkosyöpä, lymfooma Inflammatorinen myofibroblastituumori Sarkoidoosi Granulomatoottinen polyangiitti Lymfomatoidi granulomatoosi Castlemanin tauti Interstitiaalipneumonia Rosai-Dorfmanin tauti Erdheim-Chesterin tauti

Keuhkosairauksia, joihin voi liittyä kohonnut S-IgG4 Astma Bronkiektasiat Idiopaattinen keuhkofibroosi Emfyseema Allerginen alveoliitti Jne.

62-vuotias nainen, jolla nousevan aortan ja aortankaaren alkuosan aneurysmaattinen dilataatio Histologia IgG4-tautiin sopiva. S-IgG4 0,27 g/l

53-vuotias mies, jolla sattumalta todettu sternumin takana pleurafibroosi S-IgG4 4,57 g/l

57-vuotias mies, jolla vähitellen lisääntyvää hengenahdistusta TT:ssä huomattava perikardiumin kalkkeuma. Kalkkinen panssari sydämen ympärillä S-IgG4 2,35 g/l

IgG4-sairaus Korva-nenäkurkkuilmentymät 40 %:lla anamneesissa atopia: astma, allerginen riniitti, nenäpolyypit, krooninen sinuiitti, atooppinen dermatiitti Nenän karstaisuus/tukkeutuminen, anosmia, välikorvatulehdus, kuulon menetys, laryngiitti, mastoidiitti Sinuiittiin ja otiittiin voi liittyä luustoa destruoivia leesioita Waldeyerin nielurenkaan, nielun, hypofarynksin, kurkunpään, äänihuulten ja trakean affisio Eosinofiilinen angiosentrinen fibroosi Ikeda R ym. Otorhinolaryngology-Nead and Neck Surgery 2010;141:458-9 Deshpande V ym. Am J Surg Pathol 2011;35:701-6

IgG4-lymfadenopatia 5 mikroskooppista alatyyppiä: Multisentrista Castlemanin tautia muistuttava löydös Follikulaarinen hyperplasia Interfollikulaarinen lymfoplasmosyyttinen proliferaatio Progressiivinen itukeskusten transformaatio Inflammatorinen pseudotuumori IgG4-taudin diagnoosia ei tulisi tehdä pelkästään imusolmukebiopsian perusteella Wick MR, O Malley DP. Semin Diagn Pathol 2018;35:61-66; Della-Torre E ja Stone JH. J Clin Immunol 2016;36:754-63 Lääketieteellinen tiedekunta / Henkilön nimi / Esityksen nimi 9.8.2018 34

IgG4-taudin suhde maligniteettiin IgG4-taudissa keuhkosyövän ja muiden syöpien insidenssi suurentunut mukaan lukien lymfooma Keuhkosyövässä, kolangiokarsinoomassa ja eräissä muissa syövissä raportoitu IgG4-positiivista plasmasoluinfiltraatiota tuumorin ympärillä Campbell SN. Ann Am Thorac Soc 2014;11:1466-75.

IgG4-sairauden esiintyminen maapallolla Fig. 1 Geographical origin of 3482 reported cases of IgG4-RD. There may be overlapping data in some multicenter studies. One study* detailed the number of cases by geographical area (North America, Europe and Asia). Pilar Brito-Zerón, Manuel Ramos-Casals, Xavier Bosch, John H. Stone. The clinical spectrum of IgG4-related disease Autoimmunity Reviews, 2014

Immunoglobuliini G4

IgG4-sairauden immunopatogeneesi Aktivoituneet solut Vallitsevat sytokiinit Autoimmuunisairaus Th1 Th17 IL-2 IFN-gamma TNF-alfa IgG4-sairaus Th2 Treg IL-4 IL-5 IL-13 IL-21 IL-10 TGF-beeta Vasaitis L. Eur J Intern Med 2015

IgG4-sairauden etiologia ja patogeneesi

Uusimmat havainnot IgG4-taudin patogeneesistä Havaittu IgG4-taudissa uusi T-solupopulaatio: sytotoksinen CD4-positiivinen T-muistisolu (SLAM-F7+ (CD139))* Näiden T-solujen määrä on lisääntynyt veressä ja vaurioituneissa kudoksissa. Tuottavat mm. TGF-betaa ja IFN-gammaa, joita yhdistetty fibroosimuodostukseen Rituksimabihoidon aikana näiden T-solujen määrä vähenee, vitaten B- ja T-solujen interaktioon. Follikulaariset T-auttajasolut (Tfh) lisääntyneet veressä ja kudoksissa** Lisäävät paikallista IgG4-tuotantoa B-soluissa *Mattoo H ym. J Allergy Clin Immunol 2014;134:679-87, **Kamekura R ym. J Immunol 2017;199:2624-29.

IgG4-sairauden diagnostiikka Epäilyn herääminen kliinisen kuvan perusteella Oireiden yhdistäminen kliiniseksi kokonaisuudeksi S-IgG4 > 1,40 g/l: sensitiivisyys 60-80 %, spesifisyys 60 %, (Carruthers et al. 2014) Kuvantaminen TT, magneetti, PET-TT Histopatologinen analyysi keskeinen Granulomatoottinen tulehdus, jättisolut, nekroosi ja neutrofiiliset mikroabsessit puhuvat IgG4-sairautta vastaan! IgG4:n immunovärjäys Positiivisten plasmasolujen (>10-50/HPF riippuen elimestä) ja IgG4/IgG-suhteen (>40 %) laskeminen

Submandibulaarirauhanen

Submandibulaarirauhanen, IgG4-värjäys

IgG/IgG4-kaksoisvärjäys Kuva: Johanna Arola

IgG4-sairauden hoito Glukokortikoidi oireiselle potilaalle, esim. keltaisuus, hydronefroosi, hengenahdisus Prednisoni/prednisoloni 0,6-1,0 mg/kg/vrk 2-4 viikkoa, jonka jälkeen annosta vähennetään asteittain 5 mg:aan 3-6 kuukauden kuluessa. Jatkossa 2,5-5 mg/vrk ad 3 vuotta Vaihtoehto: 11 viikon prednisonihoito alkaen 40 mgx1 neljä viikkoa. Vaste IgG4-taudissa lähes aina hyvä ja tukee diagnoosia. Vasteeseen liittyy IgG4-tason lasku. Relapseja esiintyy ainakin 25-50 %:lla. Khosroshahi A ym. Arthritis Rheum 2010;62:1755-62, Kamisawa T ym. Lancet 2015;385; 1460-71

Glukokortikoidille refraktaari tai relapsoiva tauti Atsatiopriinia käytetty lähinnä autoimmuunipankreatiitissa. Vaihtoehtoina mykofenolaattimofetiili ja metotreksaatti Näyttö tehosta puuttuu Rituksimabi lupaava Käytetty lähinnä vaikeassa taudissa Induktiohoitona 1g 2 viikon välein. Ylläpitohoidossa? Carruthers ym. 2014, avoin tutkimus: 30 potilasta hoidettu Rtx:lla, useimmilla ei glukokortikoidia. 97 % respondoi 6 kk kohdalla 77 % täydellisessä remissiossa, 12 kk kohdalla 40 % Carruthers MN et al. Ann Rheum Dis 2015;74:1171-7 Lääketieteellinen tiedekunta / Henkilön nimi / Esityksen nimi 9.8.2018 47

IgG4-sairaus Yhteenveto 1. Keski-ikäisten ja iäkkäiden miesten systeeminen fibroinflammatorinen tila. 2. Uusi suuri matkija 3. Tavallisimmat ilmentymät: autoimmuunipankreatiitti, sklerosoiva kolangiitti, sialadeniitti 4. Suurentunut S-IgG4 on viitteellinen löydös 5. Diagnoosi tehdään kliinisen kuvan sekä histologisen ja immunohistokemiallisen tutkimuksen perusteella 6. Tärkeimmät erotusdiagnoosit: muut tulehdukselliset sairaudet, lymfooma ja muut neoplasiat 7. Patogeneesissä B- ja T-solujen interaktio todennäköisesti keskeinen 8. Hyvä vaste glukokortikoideille

Parhaimmat onnittelut!

Lääketieteellinen tiedekunta / Henkilön nimi / Esityksen nimi 9.8.2018 51

Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial* 30 potilasta, rituksimabi 1000 mg, 2 annosta Carruthers ym. 2014: 87 %:lla ei käytetty glukokortikoideja, 13 %:lla glukokortikoidi lopetettu 2 kuukauden sisällä. Hoitovaste saavutettu 97 %:lla Täydellisessä remissiossa 6 kk kohdalla 77 %, 12 kk kohdalla 40 % IgG4 koholla 19:lla ennen hoitoa. Näistä 42 %:lla IgG4 viitealueella 6 kk kohdalla. Johtopäätös: Rituksimabi on tehokas hoito IgG4- sairaudessa, myös ilman samanaikaista glukokortikoidia *Carruthers MN et al. Ann Rheum Dis Febr 2015, epub

IgG4-sairauden muut intratorakaaliset ilmentymät Perikardiumeffuusio, konstriktiivinen perikardiitti Torakaaliaortan aortiitti Aortan haarojen ja sepelvaltimoiden affisio kuvattu harvinaisena