Käypä hoito -suositus. Dyslipidemiat

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä Päivitetty Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.

2 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sanoma Dyslipidemioiden hoidon tavoitteena on ehkäistä ateroskleroottisia valtimosairauksia. Hoidon tärkein peruste on arvio suurentuneesta valtimosairauksien kokonaisriskistä. Suositus antaa ohjeet dyslipidemioiden (suurentunut seerumin kokonais- tai LDLkolesterolipitoisuus, suurentunut triglyseridipitoisuus, pieni HDL-kolesterolipitoisuus tai näiden yhdistelmä) hoidosta aikuisilla, nuorilla ja lapsilla. Suositus noudattaa eurooppalaisen dyslipidemioiden hoitosuosituksen [1] ja eurooppalaisen valtimosairauksien ehkäisysuosituksen [2] päälinjoja. Valtimosairauksien kokonaisriski arvioidaan (ks. interaktiivinen kaavio suosituksen sähköisestä versiosta) aikaisemmin todetun valtimosairauden tai vastaavan riskin aiheuttavan sairauden (diabetes, krooninen munuaissairaus, familiaalinen hyperkolesterolemia (FH)) perusteella aikaisemmin terveillä suomalaiseen väestöaineistoon perustuvalla FINRISKIlaskurilla [3]. Suuren riskin rajana käytetään vähintään 10 %:n riskiä sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana. Väestötasolla tärkeimmät terveyttä edistävät lipidiarvot ovat seerumin alle 5,0 mmol/l:n kokonaiskolesterolipitoisuus ja alle 3,0 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus. Terveenä pysyvien ihmisten tilaa luonnehtivat [2] * tupakoimattomuus * terveellinen ruokavalio * kohtuukuormitteisen kestävyysliikunnan harrastaminen vähintään 30 minuuttia päivittäin * alle 25 kg/m²:n painoindeksi (BMI) ja vyötärölihavuuden välttäminen * alle 140/90 mmhg:n verenpaine * seerumin alle 5 mmol/l:n kokonaiskolesterolipitoisuus * seerumin alle 3 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus * plasman alle 6 mmol/l:n glukoosipitoisuus. Yksittäisiä lipidiarvoja ei tule sellaisenaan hoitaa, vaan hoito perustuu valtimosairauksien kokonaisriskin arvioon. Dyslipidemioiden hoidon perustana on aina elämäntapahoito. Suuren riskin henkilöillä tarvitaan yleensä myös lääkehoitoa, ensisijaisesti statiinia, joka vähentää ateroskleroottisen valtimosairauksien ilmentymiä. Dyslipidemia on tärkeä valtimosairauksien kokonaisriskiin vaikuttava tekijä. Lääkäri arvioi, mihin muihin tekijöihin (tupakointi, kohonnut verenpaine, ylipaino) vaikuttamalla kokonaisriskiä voidaan tehokkaimmin pienentää. Sepelvaltimosairauskohtauksen yhteydessä suuriannoksisen statiinihoidon välitön aloittaminen on tarpeen. 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

3 Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu kaikille valtimosairauksien ehkäisyn ja dyslipidemioiden hoidon parissa työskenteleville. Hoidon tavoitteet Hoidon päätavoitteena on ateroskleroosin ja kaikkien siitä johtuvien valtimosairauksien (sepelvaltimosairaus, aivovaltimosairaus, suurten valtimoiden, kuten aortan, ateroskleroosi ja ääreisvaltimosairaus) ehkäisy ja hoito. Harvinaisessa vaikea-asteisessa hypertriglyseridemiassa tavoite on siihen liittyvän haimatulehduksen estäminen. Kokonaisriskin arviointi ja dyslipidemioiden hoidon kohdistaminen Hoidon tarpeen määrittämisessä on keskeistä arvioida valtimosairauksien kokonaisriski kliinisten tietojen ja laboratoriokokeiden avulla. Kyseeseen tulevia sairauksia ovat etenkin jo olemassa oleva valtimosairaus ja diabetes, krooninen munuaissairaus ja familiaalinen hyperkolesterolemia (FH), joita potevilla kokonaisriski on aina suurentunut. FINRISKI-laskuri arvioi, kuinka suuri riski henkilöllä on sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana [3, 4]. Oireettomien kokonaisriskiä arvioitaessa FINRISKI-laskurilla [3], ( finriski-laskuri) käytetään seuraavia tekijöitä: * sukupuoli * ikä * tupakointi * seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus * seerumin HDL-kolesterolipitoisuus * systolinen verenpaine * diabetes (kyllä/ei) * sukutausta (onko jompikumpi vanhemmista sairastanut sydäninfarktin alle 60-vuotiaana, kyllä/ei). Muita riskinarvioon vaikuttavia seikkoja saattavat olla ylipaino (painoindeksi, vyötärönympärys) diabetesta lievempi glukoosiaineenvaihdunnan häiriö: plasman glukoosipitoisuuden suurentunut paastoarvo tai heikentynyt glukoosinsieto. Ks. Käypä hoito -suositus Diabetes [5], taulukko 1 (diagnoosikriteerit laskimoveren plasman glukoosipitoisuuden perusteella). epäedulliset psykososiaaliset tekijät seerumin suurentunut triglyseridipitoisuus tulehdukselliset reumataudit vähäinen fyysinen aktiivisuus suurentunut seerumin herkän CRP:n pitoisuus muut uudet biomarkkerit [6]. FINRISKI-laskurin sijasta [4] voidaan myös käyttää eurooppalaisiin (mm. suomalaisiin) aineistoihin perustuvaa HeartScorelaskuria ( joka arvioi valtimosairauksista aiheutuvaa kuolemanvaaraa [2]. Suomalaiset [7 10] ja kansainväliset selvitykset [11 14] osoittavat edelleen selviä puutteita dyslipidemian, kohonneen verenpaineen ja ylipainon hoidon toteutuksessa ja tupakoinnin lopettamisessa. Herkän CRP:n [15] ja erityisesti muiden uusien biomarkkereiden käytön merkitys riskin arvioinnissa on vielä selkiytymätön [6]. Herkän CRP:n käyttö on toistaiseksi rajattu tapauksiin, joissa riskin suuruus lääkehoidon aloituksen kannalta on raja-arvoinen. Riskipotilaat olisi havaittava ajoissa, jotta hoidon hyöty koko elämänkaaren kannalta olisi optimaalinen. Dyslipidemioiden hoidon tärkeimmät kohderyhmät Tärkein kohderyhmä ovat suuren riskin potilaat. Ryhmään kuuluvat erityisesti ne, joilla on todettu 1. sepelvaltimosairaus (sairastettu sydäninfarkti, suoritettu revaskulari- 3

4 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 saatio, kajoavat ja kajoamattomat kuvantamistutkimukset) 2. sairastettu aivoinfarkti tai TIA (tai kuvantamistutkimuksin varmennettu merkittävä aivovaltimo- tai kaulavaltimosairaus). 3. muu ateroskleroottinen valtimosairaus (aortta, ääreisvaltimot) 4. diabetes (tyyppi 1 tai tyyppi 2), johon liittyy kohde-elinvaurio, kuten mikroalbuminuria, tai muita riskitekijöitä 5. vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus alle 30 ml/ min/1,73 m 2 ) 6. oireettomat, joiden riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana on FINRISKI-laskurin mukaan vähintään 15 % [3, 4] (vastaa SCO- RE-työkalun mukaan vähintään 10 %:n valtimosairauskuoleman riskiä). Ryhmään kuuluvat myös oireettomat, joilla on 1. diabetes (tyyppi 1 tai tyyppi 2), johon ei liity kohde-elinvauriota tai muita riskitekijöitä 2. keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus ml/min/1,73 m²) 3. perinnöllinen dyslipidemia (ks. kohtaa Perinnölliset dyslipidemiat), erityisesti * familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) (keskeisin) * familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia * tyypin III hyperlipidemia (harvinainen) 4. seerumin hyvin suuri kolesterolipitoisuus (kokonaiskolesteroli vähintään 8,0 mmol/l ja LDL-kolesterolipitoisuus vähintään 6,0 mmol/l) 5. muu vaikea yksittäinen vaaratekijä, esimerkiksi huomattavasti kohonnut verenpaine 6. riskitekijäkasauma, jonka perusteella FINRISKI-laskurin mukaan laskettuna on vähintään 10 %:n riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana [3]. * Eräs esimerkki riskitekijäkasaumasta on metabolinen oireyhtymä (MBO), johon kuuluvat muun muassa vyötärölihavuus, kohonnut verenpaine, seerumin suuri triglyseridi- ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus ja glukoosiaineenvaihdunnan häiriö. Näiden tekijöiden aiheuttama kokonaisriski arvioidaan edellä esitettyjen periaatteiden mukaan. Edellisiin ryhmiin kuuluvien hoidolla saavutetaan suurin lääketieteellinen ja todennäköisesti myös terveystaloudellinen hyöty [16]. Primaari- ja sekundaaripreventio Primaaripreventio kohdistetaan henkilöihin, joilla ei ole ollut ateroskleroottisen sairauden oireita tai löydöksiä. Elämäntapahoito on aina ensisijainen hoitokeino. Lääkehoito kohdistetaan vain niihin, joiden sairauksien kokonaisvaara on suuri elämäntapamuutoksien toteuttamisen jälkeenkin. Sekundaaripreventiolla pyritään estämään jo syntyneen sairauden pahenemista tai uusia sairauskohtauksia, mikä edellyttää elämäntapamuutosten lisäksi yleensä myös lääkehoitoa. Primaari- ja sekundaariprevention välinen raja on kuitenkin liukuva, koska oireettomilla voi olla yhtä suuri tai suurempikin valtimosairaustapahtuman riski kuin jo sairastuneilla. Jo ensimmäinen kohtaus saattaa olla tappava, jolloin sekundaariprevention hyödyt jäävät saavuttamatta. Epidemiologia Seerumin lipidipitoisuudet Suomessa Seerumin kokonaiskolesteroli- ja triglyse- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

5 ridipitoisuudet suurentuvat miehillä noin 50:n ja naisilla vuoden ikään asti. Väestötasolla tärkeimmät terveyttä edistävät lipidiarvot ovat seerumin alle 5,0 mmol/l:n kokonaiskolesterolipitoisuus ja alle 3,0 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus. Näistä poikkeavat lipidipitoisuudet ovat suomalaisessa väestössä yleisiä, mutta kaikki eivät tarvitse lääkehoitoa. FINRISKI tutkimuksen [17] aineistossa vuotiaiden keskimääräinen kokonaiskolesterolipitoisuus oli sekä miehillä että naisilla 5,3 mmol/l. * Kokonaiskolesterolipitoisuus oli vähintään 5 mmol/l noin 60 %:lla miehistä ja naisista. * Miehistä 35 %:lla ja naisista 37 %:lla pitoisuus oli 5 6 mmol/l ja 24 %:lla miehistä ja 21 %:lla naisista yli 6 mmol/l. * Yli 7 mmol/l:n pitoisuus oli 6 %:lla miehistä ja 5 %:lla naisista. * Vuoden 2007 tilanteeseen nähden seerumin kolesterolipitoisuus on suurentunut. Sukupuolien väliset erot hyperkolesterolemian yleisyydessä ovat edelleen pienentyneet. HDL-kolesterolipitoisuus oli pieni ( 1,0 mmol/l) 12 %:lla miehistä ja ( 1,2 mmol/l) 10 %:lla naisista. Seerumin triglyseridipitoisuus oli suurentunut (> 1,7 mmol/l) 28 %:lla miehistä ja 13 %:lla naisista. Pieni HDL-kolesterolipitoisuus (miehillä 1,0 mmol/l ja naisilla 1,2 mmol/l) ja suuri triglyseridipitoisuus (> 1,7 mmol/l) oli 7 %:lla miehistä ja 3 %:lla naisista. Vuoden 2007 FINRISKI-tutkimuksessa FINRISKI-riskilaskurilla arvioitu vähintään 10 %:n valtimosairausriski seuraavien kymmenen vuoden aikana oli vuotiaiden ryhmässä 0,9 %:lla miehistä muttei yhdelläkään naisista ja vuotiaiden ryhmässä 19 %:lla miehistä ja 2 %:lla naisista. Yli 60-vuotiailla valtimosairausriskin raja-arvo ylittyi miehistä 87 %:lla ja naisista 32 %:lla. Vuonna 2011 yhteensä henkeä sai dyslipidemialääkkeistä Kelan lääkekorvausta ja heistä valtaosa (99 %) käytti statiinilääkitystä [18]. Erityiskorvausoikeus lipidejä muuntaviin lääkeaineisiin (C10) oli vuoden 2011 lopussa :llä. Seerumin lipidipitoisuuksien ja ruokavalion viimeaikaiset muutokset FINRISKI tutkimuksen [17] mukaan seerumin kolesterolipitoisuus oli edeltäneellä viisivuotisjaksolla kasvanut vuotiailla miehillä 0,09 mmol/l ja naisilla 0,16 mmol/l. Edellisenä viisivuotiskautena väestön seerumin kolesterolipitoisuus pieneni ja tyydyttyneiden rasvojen saanti väheni. FINRAVINTO tutkimuksen alustavien tulosten mukaan [19, 20] rasvan kokonaissaanti on lisääntynyt vuodesta Kokonaisrasvan saanti vuonna 2012 oli vuotiailla yli 35 % kokonaisenergiasta sekä miehillä että naisilla. Myös tyydyttyneen rasvan saanti on lisääntynyt. Miehillä tyydyttyneen rasvan osuus kokonaisenergiasta kasvoi 13 %:sta 14 %:iin. Naisilla vastaava kasvu oli 12 %:sta 14 %:iin. Kertatyydyttymättömien rasvahappojen saanti on myös hieman kasvanut, mutta monityydyttymättömien säilynyt ennallaan. Tyydyttyneiden (kovien) rasvojen osuutta tulisi edelleen vähentää, osin korvaamalla ne pehmeillä rasvoilla, jotta päästäisiin suositusten mukaiseen alle 10 %:iin energiansaannista nykyisen noin 14 %:n sijasta. Tyydyttyneen rasvan keskeiset lähteet vaihtelevat iän ja sukupuolen mukaan. FINRA- VINTO tutkimuksessa juustojen ja voin sekä voita sisältävien levitteiden runsasta käyttöä todettiin kaikissa ikäryhmissä. Nuorilla miehillä korostui pizzan ja pikaruoan, vuotiailla miehillä makkaran ja rasvaisten liharuokien, nuorilla naisilla suklaan ja vuotiailla naisilla makeiden kahvileipien nauttiminen. FINRISKI tutkimuksen mukaan miesten ja naisten kehon painoindeksiarvoissa (BMI) ei havaittu tilastollisesti merkitsevää muutosta vuoteen 2007 verrattuna. 5

6 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 Lihavia (BMI 30 kg/m 2 ) oli vuotiaista miehistä 20 % ja naisista 19 % [21]. Ylipainosta on tullut merkittävä valtimosairauksien riskitekijä. Uusi lihavuuden taustatekijä lienee lisääntynyt alkoholinkulutus. Lapset ja nuoret Suomalaisten lasten ja nuorten seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus on pienentynyt viimeisten vuoden aikana keskimäärin 0,4 mmol/l (9 %). LASERI-tutkimuksen mukaan vuonna 1980 seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus oli 6-vuotiailla 5,0 mmol/l, 9-vuotiailla 5,0 mmol/l, 12-vuotiailla 4,9 mmol/l ja 15-vuotiailla 4,6 mmol/l [22, 23]. STRIP-tutkimuksessa 1990-luvun lopussa ja 2000-luvun alussa kokonaiskolesteroliarvoksi saatiin 7-vuotiailla verrokkiryhmän lapsilla 4,5 mmol/l, 10-vuotiailla 4,6 mmol/l, 12-vuotiailla 4,4 mmol/l ja 14-vuotiailla 4,2 mmol/l [24]. 4-vuotiailla lapsilla 1990-luvun alussa kokonaiskolesteroliarvoksi STRIP-tutkimuksen verrokkilapsilla saatiin 4,4 mmol/l ja 2010-luvun alussa toisessa turkulaistutkimuksessa 4,1 mmol/l [25, 26]. Aikuisväestön ruokavalion myönteiset muutokset, kuten tyydyttyneen rasvan vähentynyt saanti, ovat nähtävissä myös lapsilla. Vuonna 1980 tyydyttyneen rasvan osuus kokonaisenergiasta oli 3 15-vuotiailla keskimäärin 20 % [23] luvun lopussa ja 2000-luvun alussa turkulaisilla 4 14-vuotiailla vastaava osuus oli % [24]. Vuosina tyydyttyneen rasvan osuus 6 8-vuotiailla kuopiolaislapsilla oli noin 12 % [27]. Suunta on hyvä, mutta tyydyttyneen rasvan keskimääräinen saanti ylittää edelleen suosituksen (alle 10 % kokonaisenergiasta). Myönteisten ruokavaliomuutosten vastapainona ylipainoisuus ja lihavuus ovat lisääntyneet merkittävästi. 5-vuotiailla muutos on ollut pieni: pojilla ylipainoisten osuus oli vuonna % ja 20 vuotta myöhemmin edelleen 10 %. Tytöillä vastaava osuus oli vuonna % ja vuonna % [28]. Sen sijaan 12-vuotiailla lisäys on huomattava: tytöillä ylipainoisten osuus on suurentunut 13 %:sta 19 %:iin ja pojilla vastaavasti 13 %:sta 24 %:iin. Merkittävin syy ylipainoisuuden lisääntymiseen on todennäköisesti arkiliikunnan väheneminen. Alle kouluikäisillä spontaani leikkiminen ja liikkuminen ei ole muuttunut. Kouluikäisillä taas motorisoitunut ympäristö ja viihdetekniikan ja sosiaalisen median yleistyminen ovat vähentäneet päivittäistä energiankulutusta. Ks. Käypä hoito -suositus Lihavuus (lapset) [29]. ateroskleroosin riskitekijöinä Hyperkolesterolemia on keskeinen syy ateroskleroosin kehittymiseen sepelvaltimoihin, ja se on tärkeä tekijä myös aivovaltimoiden, aortan ja alaraajavaltimoiden ateroskleroosin synnyssä. Seerumin suuren kokonaiskolesterolipitoisuuden ja erityisesti suuren LDL-kolesterolipitoisuuden haitallisista vaikutuksista valtimosairauden syntyyn on vuosikymmenien tutkimustyön tuloksena monipuoliset todisteet [30 35]. Ikä vaikuttaa kolesterolipitoisuuden merkitykseen ateroskleroosin riskitekijänä. Keski-iän kokonaiskolesterolipitoisuus ennustaa vahvasti kuolleisuutta myöhäisellä iällä [36]. Suuren henkilöä käsittävän meta-analyysin mukaan kolesteroli on sepelvaltimosairauskuoleman riskitekijä jopa yli 80 vuoden ikään, joskin sen vaikutuksen suuruus heikkenee iän myötä [37]. Iäkkäillä kolesterolin merkitys riskitekijänä saattaa heikentyä tai jopa muuttua käänteiseksi muun muassa kolesterolipitoisuutta pienentävien sairauksien takia [38 41]. Jos seerumin suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen liittyy seerumin pieni HDL- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

7 kolesterolipitoisuus, sepelvaltimosairauden vaara on merkittävästi suurentunut. Hypertriglyseridemiaan liittyy myös muita aterogeenisia tekijöitä, joita ei rutiininomaisesti mitata, kuten pienet tiheät LDL-hiukkaset ja hidastunut aterianjälkeinen lipidiaineenvaihdunta. Hypertriglyseridemia on yhteydessä myös MBO:n aterogeenisiin osatekijöihin (insuliiniresistenssi, vyötärölihavuus, häiriintynyt glukoosiaineenvaihdunta ja kohonnut verenpaine). MBO on suomalaisillakin varsin yleinen [42, 43]. MBO ennakoi diabeteksen kehittymistä, ja siihen liittyy suurentunut valtimosairauden vaara [44, 45]. MBO:n esiaste voidaan todeta jo hyvin nuorella iällä, ja sen syntyyn vaikuttavat sekä perintötekijät että elämäntavat. Ks. Käypä hoito -suositus Lihavuus (lapset) [29]. Diagnosoitu tyypin 2 diabetes suurentaa kliinisen valtimosairauden riskiä vielä selvemmin kuin pelkkä MBO. Lisäksi valtimosairaus on diabeetikolla yleensä vaikeampi kuin muilla. Ks. lisätietoja sähköisestä tausta-aineistosta. Myös tyypin 1 diabetes suurentaa valtimosairauden riskiä, erityisesti kun siihen liittyy mikroalbuminuria, muu mikrovaskulaarisairaus tai muita riskitekijöitä. Diagnostiikka Dyslipidemian diagnostiikka perustuu seerumin kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuden määritykseen (vähintään 8 mutta mieluiten 12 tuntia eli yön yli kestäneen paaston jälkeen) ja yleensä näiden pitoisuuksien perusteella Friedewaldin kaavalla laskettavaan LDLkolesterolipitoisuuteen [46] (ohjelma; ks. sähköinen tausta-aineisto): LDL-kolesterolipitoisuus = kokonaiskolesterolipitoisuus HDL-kolesterolipitoisuus triglyseridipitoisuus / 2,2. * Laskentakaava on riittävän luotettava, jos seerumin triglyseridipitoisuus on alle 4,5 mmol/l. LDL-kolesterolin nykyiset tavoitearvot perustuvat tutkimuksiin, joissa LDLkolesterolipitoisuus on määritetty Friedewaldin kaavalla. Suorat seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta mittaavat menetelmät ovat yleistymässä. Dyslipidemian määritelmä Dyslipidemialla tarkoitetaan tilaa, jossa * seerumin LDL-kolesterolipitoisuus on yli 3,0 mmol/l * triglyseridipitoisuus on yli 1,7 mmol/l * HDL-kolesterolipitoisuus on pieni (miehillä alle 1,0 mmol/l, naisilla alle 1,2 mmol/l) tai Dyslidipidemiassa edelliset tekijät voivat esiintyä yksinään tai erilaisina yhdistelminä. Erityyppisten dyslipidemioiden patogeneesin osalta viitataan yleiskatsaukseen [47]. Edellä mainittuja dyslipidemisiä lipidiarvoja ei tule sellaisenaan hoitaa, vaan hoito perustuu valtimosairauksien kokonaisriskin arvioon. Yleisesti käytetty kokonaiskolesterolin rajaarvo 5,0 mmol/l ei tarkoin erottele suuren ja pienen riskin yksilöitä, vaan kyseessä on lukuarvo, jonka yläpuolella riski alkaa väestössä suurentua eksponentiaalisesti. Erityisesti naisilla lievästi raja-arvon ylittävä kokonaiskolesterolipitoisuus saattaa selittyä suuresta HDL-kolesterolipitoisuudesta. Dyslipidemian diagnoosin tulee perustua ainakin kahteen lipidimäärityskertaan seerumin paastonäytteestä, josta on määritetty seerumin kokonaiskolesteroli-, HDL-kolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuus. Jos potilas joutuu sairaalaan sepelvaltimosairauskohtauksen vuoksi, ensimmäinen seeruminäyte lipidimäärityksiä varten tulee ottaa mahdollisimman pian. Sairaalassa aloitettu suuriannoksinen statiinilääkitys on aiheellinen lipidipitoisuuksista riippumatta. Ennen dyslipidemian diagnoosin tekoa on pyrittävä sulkemaan pois seuraavat tilapäiset tai sekundaarista dyslipidemiaa aihe- 7

8 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 uttavat tekijät, jotka voivat vaikuttaa seerumin lipidipitoisuuksiin ja jotka voidaan mahdollisesti korjata tai poistaa: Hypotyreoosi (myös subkliininen) usein suurentaa huomattavasti LDL-kolesterolipitoisuutta. Tuore sydäninfarkti ja akuutit infektiot pienentävät seerumin LDL- ja HDLkolesterolipitoisuuksia ohimenevästi. Raskausaika suurentaa seerumin kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksia ohimenevästi. Maksa- ja munuaissairaudet voivat vaikuttaa kaikkiin lipidipitoisuuksiin. Anorexia nervosa suurentaa LDL-kolesterolipitoisuutta. Lääkeaineet: * Anaboliset steroidit pienentävät voimakkaasti HDL-kolesterolipitoisuutta. * Uudemmista (epätyypillisistä) psykoosilääkkeistä ketiapiini, klotsapiini, olantsapiini, paliperidoni ja risperidoni saattavat aiheuttaa dyslipidemiaa, tavallisimmin triglyseridipitoisuuden suurenemista [48, 49]. * HIV-lääkkeistä erityisesti proteaasin estäjät voivat aiheuttaa dyslipidemiaa, jossa kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja triglyseridien pitoisuudet ovat suurentuneet [50, 51]. * Aknen hoitoon käytettävä A-vitamiinijohdos isotretinoiini voi aiheuttaa dyslipidemiaa, tavallisimmin triglyseridipitoisuuden suurenemista ja HDL-kolesterolipitoisuuden pienenemistä [52]. * Lääkkeiden vaikutuksista veren rasvapitoisuuksiin ks. [53]. Alkoholi: * Lyhytaikainen alkoholin suurkulutus saattaa suurentaa triglyseridipitoisuutta huomattavasti. Ks. Käypä hoito -suositus Alkoholiongelmaisen hoito [54]. * Krooniseen alkoholismiin liittyvät pienentynyt LDL-kolesterolipitoisuus, suurentunut HDL-kolesterolipitoisuus ja pienentynyt triglyseridipitoisuus. Edellä mainituista tekijöistä käytännössä tärkein on kilpirauhasen vajaatoiminta. Sen asianmukainen hoito voi poistaa varsinaisen lipidihoidon tarpeen, mutta potilasta on seurattava huolellisesti [55]. Muita päteviä valtimosairauden riskin indikaattoreita, jotka eivät ole maassamme rutiinikäytössä, ovat apolipoproteiinimääritykset apob ja apoa1 sekä niiden suhde apob/apoa1 [56] ei-hdl-kolesterolipitoisuus (kokonaiskolesterolipitoisuus miinus HDL-kolesterolipitoisuus) [57]. * Ei-HDL-kolesterolipitoisuuden tavoitearvot ovat 0,8 mmol/l suuremmat kuin vastaavat LDL-kolesterolipitoisuuden tavoitearvot. Perinnölliset dyslipidemiat Perinnölliset dyslipidemiat on pyrittävä havaitsemaan ja hoitamaan tehokkaasti. Niistä antaa usein vihjeen ensimmäisen asteen sukulaisen nuorena diagnosoitu valtimosairaus. Jos potilaalla todetaan varhainen valtimosairaus (esim. sepelvaltimosairaus miehellä alle 55-vuotiaana tai naisella alle 65-vuotiaana) tai viitteitä perinnöllisestä dyslipidemiasta (esim. iho- tai jänneksantomatoosi), on muistettava aloittaa myös lähisukulaisten tutkiminen. Ensisijaisesti on tutkittava vanhemmat, sisarukset, lapset ja lastenlapset [58 60]. Myös erikoiset kliiniset löydökset (esim. silmissä) voivat johtaa harvinaisten geneettisten dyslipidemioiden jäljille (ks. kohtaa erikoissairaanhoidon konsultaatio). Perinnöllisen dyslipidemian, esimerkiksi familiaalisen hyperkolesterolemian (FH), diagnostiikassa voidaan tarvita potilaan ja hänen sukulaistensa valtimosairausanamneesin, kliinisen kuvan (esim. ksantoomat) ja lipidimääritysten lisäksi erikoistutkimuksia (esimerkiksi LDL-reseptorigeenin mutaation osoitus). Perinnöllisten dyslipidemioiden tärkeimmät esiintymismuodot ovat seuraavat: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

9 Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH): * FH:n esiintyvyys on 1:500, eli Suomessa on arvioiden mukaan noin FH-potilasta. * Todellinen lukumäärä saattaa olla suurempi, sillä esimerkiksi tuoreiden tanskalaisarvioiden mukaan FH:n esiintyvyys voi olla huomattavasti suurempi kuin 1:500 [61]. * FH periytyy siten, että jokaisella FH-vanhemman lapsella on 50 %:n todennäköisyys periä viallinen geeni sukupuolesta riippumatta. Yksi FH-geeni riittää aiheuttamaan taudin ilmaantumisen, joten riittää, että toisella vanhemmalla on viallinen geeni. FH-lapsen on siis täytynyt saada FHgeeni jommaltakummalta biologiselta vanhemmaltaan, jolla on FH-tauti. Toisaalta jos FH-vanhemman lapsista kenelläkään ei ole FH-tautia, FHgeenin eteneminen kyseisessä sukuhaarassa pysähtyy. Koska perheet ovat nykyisin pieniä, 50 %:n periytyvyyden osoittamiseksi tarvitaan sukututkimus, jolloin tutkittavien lukumäärä suurenee. Sukututkimuksen avulla löydetään FH-tautia sairastavat sukulaiset ja asianmukainen hoito voidaan aloittaa. Useissa Euroopan maissa on käytössä sukututkimukseen perustuva cascade screening eli sukupolvesta toiseen etenevä seulonta, jossa FHpotilaan ensimmäisen ja toisen asteen sekä mahdollisesti myös kolmannen asteen sukulaiset tutkitaan systemaattisesti. FH-potilaiden sukulaisten seulontamenetelmän tehokkaan käytön avulla on Alankomaissa löydetty noin 70 % arvioidusta FH-potilasmäärästä. * Jänneksantoomat ovat diagnostinen löydös. * Vaikka FH:ssa seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus on usein yli 8 mmol/l, FH:n mahdollisuus on otettava huomioon jo silloin, kun pitoisuus on yli 6,5 mmol/l etenkin nuorilla (ks. kohtaa Lapset ja nuoret). Suuri kokonaiskolesterolipitoisuus on seurausta suuresta LDL-kolesterolipitoisuudesta. * FH:lle on tyypillistä myös se, etteivät seerumin triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuudet ole poikkeavia. FH ei kuitenkaan suojele potilasta muiden dyslipidemiamuotojen kehittymiseltä (esim. MBO lihomisen seurauksena). * LDL-reseptorigeenistä on löydetty maailmanlaajuisesti jo yli FH-taudin aiheuttavaa mutaatiota. Toisaalta geneettisesti eristyneessä Suomessa on vain seitsemän yleistä LDL-reseptorigeenin mutaatioita, ja ne kattavat suurimman osan mutaatioista. Niinpä FH:n diagnoosi voidaan Suomessa varmistaa noin 90 %:ssa tapauksista rutiinikäytössä olevalla seitsemän valtamutaatiota diagnosoivalla verinäytteen geenitutkimuksella [62]. * Ks. lisätietoja sähköisestä tausta-aineistosta ja kohdasta Erikoissairaanhoidon konsultaatio. Familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia (FKH): * FKH on yleisin perinnöllinen dyslipidemia. Sitä esiintyy 1 2 %:lla väestöstä ja jopa 20 %:lla varhain sepelvaltimosairauden saaneista. * On tyypillistä, että FKH-potilaalla ja hänen sukulaisillaan esiintyy dyslipidemian erilaisia ilmenemismuotoja (hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia tai niiden yhdistelmä) ja että ilmenemismuodot saattavat vaihdella ajan kuluessa. * Tärkeä diagnostinen vihje on anamnestinen tieto sukulaisissa nuorena esiintyvästä sepelvaltimosairaudesta. * Diagnoosin varmistaminen ei ole mahdollista, koska luotettavaa diagnostista testiä ei ole. Niinpä FKHdiagnoosi jää yleensä tekemättä, varsinkin ilman sukulaisten lipidiarvojen tutkimista ja anamnestisia tietoja sepelvaltimosairauden esiintymisestä. * Pelkkä epäilykin FKH:sta on kuiten- 9

10 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 kin tärkeä, sillä se on selvä vihje potilaalla ja hänen sukulaisillaan ilmenevän dyslipidemian aiheuttamasta poikkeuksellisen suuresta sepelvaltimosairausvaarasta ja dyslipidemian tehokkaan hoidon tarpeellisuudesta. Tyypin III hyperlipidemia eli familiaalinen dysbetalipoproteinemia (erittäin harvinainen): * Kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet ovat yleensä suurentuneet 5 10 mmol/l:iin. * Tyypillisiä löydöksiä ovat kämmenvakojen keltaisuus ja kyynärpäiden ja polvien ihoksantoomat, jotka ovat punertavia ja kyhmyisiä. * Yleensä potilaalla on apoe2/e2- genotyyppi. * Dyslipidemia kehittyy potilaille, joilla on apoe2/e2-genotyyppi ja lisäksi jokin muu dyslipidemiaa aiheuttava tekijä eli diabetes, ylipaino, hypotyreoosi tai jokin hypertriglyseridemiaa aiheuttava syy. Muista harvinaisista perinnöllisistä dyslipidemioista ks. lisätietoa [47]. Tavoiteltavat lipidiarvot Taulukko 1. Hoidon tavoite eli LDL-kolesterolipitoisuus (mmol/l) riskin arvioinnin jälkeen erityisen suuren, suuren ja pienen riskin potilailla. Erityisen suuri riski Suuri riski Väestötasolla tärkeimmät terveyttä edistävät lipidiarvot ovat seerumin alle 5,0 mmol/l:n kokonaiskolesterolipitoisuus ja alle 3,0 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus [2]. Hoidon tavoitteet esitetään taulukossa 1 ja interaktiivisessa kaaviossa; ks. suosituksen sähköinen versio. Seerumin LDL-kolesterolipitoisuus on ensisijainen hoidon kohde. Sitä koskevat tavoitteet esitetään seuraavassa [1, 2]. Erityisen suuren riskin potilailla tavoitteena on alle 1,8 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus tai pitoisuuden vähintään 50 %:n pienenemä. Ryhmään kuuluvat ne, joilla on sepelvaltimosairaus tai muu ateroskleroottinen valtimosairaus tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes, johon liittyy kohde-elinvaurio tai muita riskitekijöitä vaikea krooninen munuaisten vajaatoiminta (GFR alle 30 ml/min/1,73 m²) tai oireettomat, joilla valtimosairauksien riski (riski sairastua sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen seuraavan kymmenen vuoden aikana [3]) on FINRISKI-laskurin mukaan vähintään 15 %. Suuren riskin potilaiden tavoitteena on alle 2,5 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus. Ryhmään kuuluvat muut diabeetikot kuin edellä mainitut keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR ml/min/1,73 m²) sairastavat oireettomat, joilla valtimosairauksien riski on FINRISKI-laskurin mukaan 10 14,9 %. Perusteita tiukoille LDL-kolesterolitavoitteille esitetään sähköisessä tausta-aineistossa. HDL-kolesteroli- tai triglyseridipitoisuuden muuttaminen ei kuulu hoidon tavoitteisiin, mutta niitä käytetään riskin arvioinnissa (ks. kohtaa Kokonaisriskin arvio ja dyslipidemioiden hoidon kohdistaminen). Elämäntapamuutokset Pieni riski alle 1,8 1 alle 2,5 1 alle 3,0 1 tai vähintään 50 %:n pieneneminen Yleistä Valtimoterveyttä edistävät elämäntavat ovat kokonaisuus, johon kuuluvat terveellinen ravinto säännöllinen liikunta tupakattomuus liiallisen stressin välttäminen ja riittävä lepo ja uni. Elämäntapamuutokset ovat dyslipidemian hoidon perusta ja usein riittävä hoito pie- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

11 Taulukko 2. Elämäntapamuutoksien vaikutus seerumin lipoproteiinipitoisuuksiin ([1], mukailtu). Elämäntapamuutos Vaikutus seerumin lipidipitoisuuteen Näyttö Tyydyttyneiden rasvojen saannin vähentäminen ja korvaaminen kerta- ja monityydyttymättömillä rasvahapoilla Transrasvan saannin vähentäminen ja korvaaminen moni- ja kertatyydyttymättömillä rasvahapoilla KOL, LDL, TG [72] KOL, LDL, HDL [73] Kuidun saannin lisääminen KOL, LDL [74, 75] A Kolesterolin vähentäminen ruokavaliosta KOL, LDL [76] Kalan käytön lisääminen TG [77, 78] Vähäkuituisten hiilihydraattien käytön vähentäminen TG [79] Laihduttaminen (ylipainoiset) KOL, LDL, HDL, TG [80 82] A Alkoholinkäytön vähentäminen TG [83] Tupakoinnin lopettaminen HDL [84] B Kestävyysliikunta KOL, LDL, HDL, TG [85 87] A Lihasvoimaharjoittelu (kuntosali) LDL, TG [87 89] A KOL, kokonaiskolesteroli; LDL, LDL-kolesteroli; HDL, HDL-kolesteroli; TG, triglyseridit Pitoisuus suurenee vähän. Pitoisuus suurenee paljon. Pitoisuus pienenee vähän. Pitoisuus pienenee paljon. nen riskin potilaille. Taulukossa 2 esitetään ruokavalioon ja muihin elämäntapoihin kohdistuvien muutosten vaikutuksia seerumin lipidipitoisuuksiin. Suuren riskin potilailla (ks. kohtaa Dyslipidemioiden hoidon kohdistaminen) ruokavaliomuutokset pienentävät kokonaiskolesterolipitoisuutta keskimäärin 3 10 %, [63 65] A. Lääkehoito on usein syytä aloittaa samaan aikaan kuin elämäntapamuutokset, koska riskiä voidaan siten pienentää kaikkein tehokkaimmin. Kohtuullisen rasvainen, rasvakoostumukseltaan suosituksen mukaiseksi muutettu ja runsaskuituinen ruokavalio, laihdutus ja liikunnan lisääminen vähensivät tyypin 2 diabeteksen ilmaantumista 58 % potilailla, joiden glukoosinsieto oli heikentynyt [66, 67]. Aina ensin arvioidaan valtimosairauksien kokonaisriski ja suunnitellaan sen pohjalta hoito potilaan kanssa. Lisäksi on muistettava mahdollinen sekundaarinen dyslipidemia, erityisesti subkliininen hypotyreoosi. Elämäntapamuutokset perustellaan ja potilaan valmiutta niihin arvioidaan. Elämäntapamuutosten onnistumisen edellytyksenä ovat potilaan hyvä motivaatio sekä riittävä ja ammattitaitoinen ohjaus. Ohjauksessa käytetään potilaskeskeistä työotetta, ei määräämistä [68 70]. Potilaalle annetaan tietoa hänelle sopivista hoitomahdollisuuksista (taulukko 2) ja neuvotellaan yhdessä, mitkä vaihtoehdot hänen tapauksessaan tulevat kysymykseen. Keskustelussa korostetaan, että päävastuu potilaan elämäntapamuutoksista on hänellä itsellään. Riskilaskurit ovat käyttökelpoisia apuvälineitä motivoinnissa. Ks. FINRISKIlaskuri [3] ja interaktiivinen kaavio. Elämäntapamuutosten toteutumisen ja pysyvyyden turvaamiseen on kiinnitettävä huomiota [68 70]. * Esimerkiksi ruokavaliohoitoon sitou- 11

12 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 tumista on voitu parantaa kahden viikon välein kolmen kuukauden aikana tehdyillä puhelinyhteydenotoilla, joissa keskityttiin haasteellisista syömistilanteista selviytymiseen [71]. Ravitsemushoito Ravinnon vaikutus valtimosairaustapahtumiin Valtimoterveyttä edistävän ruokavalion yleisperiaatteet ovat (taulukko 2) monipuolisuus vähäinen tyydyttyneen ja transrasvan (kovan rasvan) käyttö * Ks. sähköinen tausta-aineisto kovan rasvan lähteistä. kohtuullinen tyydyttymättömän (pehmeän) rasvan käyttö runsas kuidun saanti * Ks. lisätietoja sähköisestä tausta-aineistosta. vähäinen suolan käyttö sopiva energian saannin ja kulutuksen suhde. Yleisperiaatteita noudattavat ruokavaliot, kuten Välimeren ruokavalio [90 93] ja Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) -ruokavalio [94], pienentävät valtimosairauksien laskennallista riskiä [95] ja etenevissä väestötutkimuksissa niiden noudattaminen ennustaa pienentynyttä sairastumis- ja kuolleisuusriskiä. Pitkäkestoinen ravitsemussuositusten mukainen ruokavalio vähentää sepelvaltimosairauden ilmaantuvuutta ja sairauden aiheuttamaa kuolleisuutta [96 100]. Dyslipidemioiden hoidossa ruokavaliomuutoksilla pyritään rasvojen osalta vähentämään kovan rasvan (tyydyttyneiden ja transrasvojen) käyttöä ja korvaamaan kova rasva pehmeällä rasvalla (tyydyttymättömillä rasvahapoilla). * Muutoksien seurauksena seerumin LDL-kolesterolipitoisuus pienenee ja HDL-kolesterolin osuus kokonaiskolesterolista pysyy samana tai jopa suurenee. Pitkäkestoiset ruokavaliomuutokset, jotka tähtäävät tyydyttyneen rasvan vähentämiseen ja monityydyttymättömän rasvan lisäämiseen, pienentävät ateroskleroottisiin sydän- ja verisuonitauteihin sairastuvuutta [ ] A, [104, 105]. Valtimosairaustapahtumia on saatu näin vähennetyksi 16 % ja yli kaksi vuotta kestäneissä hoitokokeiluissa jopa 24 % [106]. Tyydyttyneen rasvan korvaaminen tyydyttymättömällä on vähentänyt sepelvaltimosairaustapauksia tehokkaammin kuin rasvan kokonaismäärän vähentäminen [107]. Ravinnon rasvan kokonaismäärää vähennettäessä sekä seerumin LDL-kolesteroli- että HDL-kolesterolipitoisuus pienenevät [72]. Ei ole tarpeen pyrkiä erityisen vähärasvaiseen (< 25 % energiansaannista) ruokavalioon, koska siinä pehmeän rasvan saanti jää usein liian pieneksi ja lipidivaikutukset ovat epäedulliset [108]. Lääke- ja ravitsemushoidolla on toisiaan täydentävä vaikutus, joten myös lipidilääkkeitä käyttävä potilas hyötyy ravitsemushoidosta [109]. Energiaravintoaineiden osuus ruokavaliossa voi vaihdella, kunhan rasvan, hiilihydraattien ja proteiinien laatuun kiinnitetään huomiota suosimalla pehmeää, tyydyttymätöntä rasvaa, kuitupitoisia hiilihydraattilähteitä ja kasvikunnan proteiinilähteitä [110]. Hiilihydraattien laatu ilmeisesti vaikuttaa sydäninfarktiriskiin korvattaessa tyydyttynyttä rasvaa hiilihydraateilla siten, että tyydyttyneen rasvan korvaaminen nopeasti imeytyvillä hiilihydraateilla, kuten vaaleilla viljatuotteilla ja sokeripitoisilla tuotteilla, ei ole edullista [111] B. Säännöllinen kalan (erityisesti rasvaisen) nauttiminen 2 3 kertaa viikossa liittyy pienempään valtimosairauskuolleisuuteen [112]. Muun muassa rypsiöljyssä esiintyvän alfalinoleenihapon (kasvikunnan n-3-sarjan monityydyttymätön rasvahappo) lisääntynyt saanti kovan rasvan sijasta pienentää seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuutta [113, 114]. Vaikutusta valtimosai- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

13 raustapahtumiin ei kuitenkaan ole johdonmukaisesti osoitettu [ ]. Yksittäisten ravintoaineiden saantiin keskittyneissä pitkäkestoisissa kohorttitutkimuksissa ruoasta saatavat monityydyttymättömät rasvahapot ja pitkäketjuiset n- 3-rasvahapot ovat olleet valtimosairauksilta suojaavia ja transrasvat haitallisia. Rasvan kokonaismäärä, tyydyttyneet rasvahapot ja kertatyydyttymättömät rasvahapot ovat olleet vaikutuksiltaan neutraaleja [93, 121, 122]. Tämän tyyppisiin tutkimuksiin liittyy metodisia ongelmia [121, 123], joista tärkein on se, ettei ravitsemuksen kokonaisuutta voida riittävästi hallita tilastollisen vakioinnin keinoin. On oleellista korvata tyydyttynyttä rasvaa tyydyttymättömällä rasvalla eikä nopeasti imeytyvillä hiilihydraateilla (ks. edellä). Tyydyttyneen rasvan merkitys voi jäädä piiloon, jos tiedot korvaavista, jopa vastakkaisiin suuntiin vaikuttavista ravintoaineista puuttuvat. Seerumin suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus Tärkein seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta suurentava ravintotekijä on liian suuri kovan rasvan määrä. Kovan rasvan osittainen korvaaminen pehmeällä rasvalla pienentää kiistattomasti seerumin LDL- ja lähes poikkeuksetta myös kokonaiskolesterolipitoisuutta [72, ]. Tyydyttynyttä ja transrasvaa tulisi olla ruokavaliossa alle 10 % energiasta. Optimaaliseksi tyydyttyneen rasvan osuudeksi katsotaan alle 7 prosenttia energiasta [1]. Transrasvat, joita saadaan maitorasvasta ja punaisesta lihasta sekä osittain kovetetuista kasvirasvoista, suurentavat LDL-kolesterolipitoisuutta ja pienentävät HDL-kolesterolipitoisuutta [73, 79]. Transrasvan lähteen (luonnolliset vs. teolliset) vaikutuksesta on niukalti tutkimustietoa [128], joten on syytä rajoittaa transrasvojen kokonaismäärää. Transrasvan lähteet ovat pitkälti samat kuin tyydyttyneen rasvan lähteet. Pehmeää rasvaa tulisi olla vähintään kaksi kolmasosaa rasvasta. Jos rasvan määrä ruokavaliossa on suositusten mukainen, seerumin lipidipitoisuuksien kannalta ei ole käytännössä merkitystä, onko pehmeä rasva kerta- vai monityydyttymätöntä. Monityydyttymättömän rasvan valtimosairauksilta suojaava vaikutus on kuitenkin dokumentoitu paremmin kuin kertatyydyttymättömän (ks. edellä). Kovan rasvan korvaaminen kertatyydyttymättömällä rasvalla ruokavalioissa, joissa rasvan määrä on % energiasta, ilmeisesti vaikuttaa edullisesti seerumin lipidipitoisuuksiin [129, 130] B. Keskeiset tekijät kovan rasvan määrän vähentämiseksi ruokavaliossa: 1. rasvaisten maitovalmisteiden sijaan rasvattomat ja hyvin vähärasvaiset nestemäiset maitovalmisteet eli maito, piimä, jukurtti ja viili (rasvaa enintään 1 %) 2. rasvaisten juustojen sijaan vähärasvaiset juustot (rasvaa enintään 17 %) 3. voin ja voi-kasviöljyseosten eli rasvaseosten välttäminen 4. rasvaisen lihan sijaan vähärasvainen liha, esimerkiksi paistit, fileet ja muut ruhonosat, joista on poistettu näkyvä rasva 5. rasvaisten leikkeleiden sijaan vähärasvaiset leikkeleet, esimerkiksi keittokinkku, uunikinkku ja kalkkunaleike (rasvaa enintään 4 %) 6. vähärasvaiset tai rasvattomat ruoanvalmistusmenetelmät, esimerkiksi keittäminen, hauduttaminen uunissa tai liedellä tai öljyn tai pehmeän margariinin käyttö ruoanvalmistuksessa voin ja voita sisältävien rasvaseosten sijaan. Ks. sähköinen tausta-aineisto kovan rasvan vähentämisestä. Keskeiset tekijät pehmeän rasvan osuuden suurentamiseksi ruokavaliossa: 1. pehmeää kasvimargariinia (rasvaa %) leivälle noin 1 tl/viipale 2. öljyä tai öljypohjaista salaatinkastiketta 1/2 1 rkl/salaattiannos 3. kalaa 2 3 kertaa viikossa valmistettuna rasvattomin ruoanvalmistusmenetel- 13

14 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 min tai pehmeää rasvaa käyttämällä 4. tarvittaessa kasviöljy, juokseva margariini ( pullomargariini ) tai pehmeä leipärasva ruoanvalmistuksessa 5. kasviöljy, juokseva margariini tai pehmeä leipärasva leivonnassa 6. maustamattomia pähkinöitä, manteleita ja siemeniä noin 2 rkl/vrk Kuitu: Kuidun saantia tulee lisätä. Viljatuotteista tulee valita täysjyvävalmisteita. 6 9:ää leipäviipaletta vastaava määrä täysjyväleipää ja muita täysjyväviljavalmisteita sekä runsas määrä (vähintään noin 500 g) kasviksia, marjoja ja hedelmiä takaavat riittävän päivittäisen kuidun saannin. * 1 dl täysjyväpastaa tai -riisiä vastaa yhtä leipäviipaletta ja lautasellinen täysjyväpuuroa kahta leipäviipaletta. Ravintokuidut, joiden lähteenä ovat kasvikset, marjat, hedelmät ja täysjyväviljatuotteet, pienentävät seerumin kokonaisja LDL-kolesterolipitoisuutta 3 5 % [74, 75] A. Runsas ravintokuidun saanti saattaa pienentää valtimosairausriskiä [ ] C. Ks. sähköinen tausta-aineisto hyvistä kuitulähteistä. Ravinnon kolesteroli: Kolesterolin saanti on suositeltavaa rajoittaa alle 300 mg:aan vuorokaudessa. Kolesterolin saanti vähenee samalla, kun vähennetään kovaa rasvaa sisältävien tuotteiden, erityisesti rasvaisten maitovalmisteiden, käyttöä. Runsaasti kolesterolia sisältävistä elintarvikkeista kananmunia on suositeltavaa nauttia enintään kaksi viikossa (ottamalla myös huomioon ruoissa ja leivonnaisissa mukana oleva kananmuna) [ ]. Yhdessä kananmunan keltuaisessa on päivittäisen enimmäismäärän verran kolesterolia (300 mg). Sisäelimiä ei tule käyttää säännöllisesti, mutta satunnaisella käytöllä ei ole ravitsemushoidon kannalta merkitystä. Katkarapujen ja muiden äyriäisten kohtuullista nauttimista ei tarvitse välttää, vaikka ne sisältävät kolesterolia, koska niiden kokonaisvaikutukset seerumin lipideihin ovat edullisia [139]. Pannukahvin ja muiden suodattamattomien kahvien käyttö suurentaa seerumin kolesterolipitoisuutta. Suodatinkahviin siirtymisellä voi yksilöllisesti olla keskeinen merkitys seerumin LDL-kolesterolipitoisuuden pienentämisessä, etenkin, jos päivittäinen kahvin nauttiminen on runsasta. Kasvistanolit ja -sterolit: Kun kasvistanoleita tai -steroleita käytetään säännöllisesti noin 3 gramman vuorokausiannoksena, ne pienentävät suositusten mukaisen ruokavalion lisänä seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta noin 10 % (ks. kohtaa Terveysvaikutteiset elintarvikkeet ja ravintolisät). Seerumin pienentynyt HDL-kolesterolipitoisuus Laihtuminen suurentaa HDL-kolesterolin osuutta kokonaiskolesterolista ja lihominen vastaavasti pienentää sitä [80 82] A. Alkoholi: Alkoholi [140, 141] suurentaa seerumin HDL-kolesterolipitoisuutta jonkin verran, mutta alkoholin käyttömäärän tulee olla kohtuullinen, jotta sen haittavaikutuksilta vältyttäisiin. Alkoholin käytön ei tulisi ylittää miehillä kahta eikä naisilla yhtä ravintola-annosta päivässä [136]. Hyvin vähän (alle 20 % energiasta) rasvaa sisältävä ruokavalio, varsinkin silloin, kun ruokavalion kuitupitoisuus on pieni, pienentää seerumin HDL-kolesterolipitoisuutta [142]. Kertatyydyttymättömien rasvahappojen osuuden kasvattaminen saattaa seerumin LDL-kolesterolipitoisuuden pienenemisen ohella hieman suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta. Jos seerumin LDL-kolesterolipitoisuus on suurentunut, sen pienentäminen ruokavalion avulla suurentaa samalla HDL-kolesterolin osuutta kokonaiskolesterolista. Myös liikunta voi suurentaa HDL-koleste- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

15 rolin pitoisuutta. Ks. kohtaa Liikunta (fyysinen aktiivisuus). Seerumin suurentunut triglyseridipitoisuus Keskeiset ravitsemushoidon keinot seerumin suurentuneen triglyseridipitoisuuden ehkäisemiseksi ja pienentämiseksi ovat ylipainoisilla laihduttaminen pehmeän tyydyttymättömän rasvan osuuden lisääminen kalan käytön lisääminen alkoholin käytön vähentäminen, ruokavalion kuitupitoisuuden lisääminen sokerin ja sokeripitoisten tuotteiden käytön vähentäminen. Kalan rasva: Kalan rasva sisältää seerumin triglyseridipitoisuutta pienentäviä rasvahappoja (ks. lisätietoja Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen ylläpitämästä elintarvikkeiden koostumustietopankista fi). Kalan terveysvaikutukset eivät johdu yksinomaan sen rasvasta [143], vaan esimerkiksi kalan proteiinilla lienee terveydelle edullisia vaikutuksia. Turskan proteiinin on havaittu parantavan insuliiniherkkyyttä insuliiniresistenteillä [144]. Kalaöljyistä ks. lisätietoa kohdasta Terveysvaikutteiset elintarvikkeet ja ravintolisät. Alkoholi: Alkoholi saattaa suurentaa seerumin triglyseridipitoisuutta, joten sen käyttöä tulee vähentää [83]. Alkoholi sisältää lähes yhtä paljon energiaa kuin rasva, joten se altistaa lihomiselle ja vaikeuttaa laihduttamista ja painonhallintaa. Ks. Käypä hoito -suositus Alkoholiongelmaisen hoito [54]. Kuitu: Vähän kuitua sisältävä ruokavalio altistaa suurentuneelle seerumin triglyseridipitoisuudelle, etenkin jos ruokavalion hiilihydraattipitoisuus on hyvin suuri ja rasvan määrä tarpeettoman pieni (alle 20 % energiasta). Käytännössä tulee välttää sokerin ja vähäkuituisten viljatuotteiden (esim. ranskanleipä) käyttöä ja suosia kuitupitoisia täysjyväviljatuotteita sekä kasviksia, marjoja ja hedelmiä. Ylipaino ja lihavuus Laihtuminen korjaa seerumin lipoproteiinipitoisuuksia. Jo 5 10 %:n suuruinen laihtuminen on tehokasta. Laihtuminen toteutetaan pääosin vähentämällä energian saantia ravinnosta ja lisäämällä liikuntaa ja siten energiankulutusta. Ylipainoisilla dyslipidemiapotilailla laihtuminen pienentää seerumin triglyseridipitoisuuksia ja suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta [80 82] A. Laihtumiseen tähtäävillä ruokavaliopainotteisilla elämäntapamuutoksilla (mukana myös liikuntaa) saavutetaan pitkäaikaisseurannassa (2 3 vuotta) pienehköjä edullisia muutoksia veren triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksissa ylipainoisilla ja lihavilla [145, 146] A. Ks. Käypä hoito -suositus Lihavuus (aikuiset) [147] ja Lihavuus (lapset) [29] sekä [148]. Ravitsemusneuvonta Parhaat tulokset ravitsemushoidon vaikutuksista saadaan, kun ruokavaliossa huomioidaan mahdollisimman moni ravintotekijä [90 94, 142]. Ravitsemushoidon huono tulos johtuu lähes poikkeuksetta siitä, ettei potilas ole saanut riittävää ravitsemusneuvontaa eikä häntä ole motivoitu riittävästi, jolloin ruokavalion terveellinen koostaminen ei yleensä onnistu [149]. Ohjauksesta vastaavan tulisi olla ravitsemusterapeutti tai asiaan erittäin perusteellisesti koulutuksella perehdytetty hoitaja, jotta ravitsemushoidon tavoitteiden mukaisen ruokavalion noudattaminen onnistuisi hyvin ja ravitsemushoidon teho olisi paras mahdollinen. Ravitsemushoidon toteuttamiseen ei riitä yksi neuvontakerta, vaan potilaalla tulee olla mahdollisuus seurantakäynteihin. 15

16 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 Jos potilaalla on useampia ravitsemushoidolla hoidettavia terveysongelmia tai sairauksia, hänen tulee saada ravitsemusterapeutin ohjausta [149]. Lisätietoa on saatavilla Suomen Sydänliitosta ja Diabetesliitosta. Sydänliitto on laatinut ohjeita potilaille ja väestölle. Ks. hyvin. Sydänliiton ja Diabetesliiton Sydänmerkki auttaa tekemään parempia valintoja ruokakaupassa ja kodin ulkopuolella ruokailtaessa. Sydänliiton julkaisu Ravinto sydänterveyden edistämisessä [136] on suunnattu terveydenhuollon ja ravitsemuksen ammattilaisille. Ks. lisätietoja diabeetikolle sopivasta ruokavaliosta Diabetesliiton internetsivuilta Terveysvaikutteiset elintarvikkeet ja ravintolisät Kasvistanolit ja -sterolit: Kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuutta voidaan pienentää kasvistanoli- tai kasvisteroliestereitä sisältävillä elintarvikkeilla, jotka vähentävät kolesterolin imeytymistä suolistosta. Efsa (European Food Safety Authority, on hyväksynyt seuraavat terveysväitteet: * Noin 3 g:n suuruinen vuorokausiannos kasvistanolia tai -sterolia pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta keskimäärin 11 %. * Stanoleilla ja steroleilla saavutetaan samansuuruinen vaikutus 1,5 3,0 gramman annoksilla. * 1,5 g:n annoksen saa esimerkiksi noin 25 g:sta (viidestä teelusikallisesta) margariinia ja 2 g:n annoksen yhdestä pullollisesta jukurttijuomaa. Valmisteiden avulla seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus pienenee 7 12 % ja LDL-kolesterolipitoisuus %. Valmisteiden vaikutus on tehokkaimmillaan, kun niitä käytetään suositeltavan ruokavalion osana päivittäin. Kasvistanolien ja -sterolien käyttöä voidaan jatkaa myös statiinihoidon rinnalla. Kasvistanolia tai -sterolia sisältävän elintarvikkeen käytön aloittaminen vakiintuneen statiinilääkityksen rinnalla pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta edelleen keskimäärin 10 %. Ks. sähköinen tausta-aineisto stanoleista ja steroleista. Kalaöljyt: Suomessa saatavilla olevat pitkäketjuisia monityydyttymättömiä omega-3- eli n- 3-rasvahappoja (eikosapentaeenihappo EPA ja dokosaheksaeenihappo DHA, kalaöljyt ) sisältävät valmisteet luokitellaan ravintolisiksi. Osassa niistä on mukana myös muita komponentteja, kuten vitamiineja. Kalasta ja muista merenelävistä tai niiden ravintolisistä saatavien kalaöljyjen vaikutukset riippuvat niiden annoksen suuruudesta [112, 116]. * Kuolleisuutta, erityisesti sydänperäisiä äkkikuolemia, vähentävä vaikutus saadaan 2 3 viikoittaisella kala-aterialla, joka vastaa EPA:na ja DHA:na milligrammaa vuorokaudessa (ks. kohtaa Ravitsemushoito). * Sydämen syketaajuutta pienentävät ja verenpainetta alentavat vaikutukset ilmenevät samoilla annoksilla. * Edellä mainitut vaikutukset eivät näytä lisääntyvän annoksen suurentamisen myötä (kattovaikutus). * Seerumin triglyseridipitoisuutta pienentävä vaikutus on lineaarisesti annoksen mukainen ja riippuu myös lähtöarvosta (ks. jäljempänä). * Antitromboottinen vaikutus alkaa ilmetä vasta useiden grammojen päiväannoksilla. Tutkimustulokset kalaöljyjä (pitkäketjuisia omega-3-rasvahappoja) sisältävien ravintolisien vaikutuksista valtimosairauksien päätetapahtumiin ovat ristiriitaisia. Niiden hyödystä ateroskleroottisten sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä ei ole vakuuttavaa näyttöä [ ] B. * Kalaöljyjen hyödyllisten vaikutusten saamiseksi suositetaan ensisijaisesti Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

17 kalaruokien syöntiä (ks. kohtaa Ravitsemushoito). Meta-analyysin [77] mukaan keskimäärin 3,3 g EPA:ta tai DHA:ta vuorokaudessa pienentää seerumin triglyseridipitoisuutta 2,4 mmol/l:n lähtöarvosta keskimäärin 0,3 mmol/l (14 %). Vaikutukset kokonais-, LDL- ja HDL-kolesterolipitoisuuteen ovat vähäiset. Vaikeassa hypertriglyseridemiassa (S-TG ~ 5 20 mmol/l) EPA:n ja DHA:n etyyliesterivalmiste annoksella 4 grammaa vuorokaudessa pienentää triglyseridipitoisuutta % [78]. * Kalaöljyjen lääkkeenomaista käyttöä (2 4 g/vrk) suositellaan ainoastaan yhtenä vaihtoehtona vaikean hypertriglyseridemian hoidossa, ensisijaisesti erikoissairaanhoidossa aloitettuna. Cochrane-katsauksen [158] mukaan n- 3-rasvahapposuplementaatio pienentää diabeetikoilla seerumin triglyseridipitoisuutta keskimäärin 0,45 mmol/l, mutta suurentaa LDL-kolesterolipitoisuutta 0,11 mmol/l. Kalaöljyjvalmisteita ei tule käyttää hyperkolesterolemiassa, koska ne eivät vaikuta kokonaiskolesterolipitoisuuteen ja saattavat suurentaa LDL-kolesterolipitoisuutta [158, 159]. Punariisi: Punariisi valmistetaan keitetystä riisistä fermentoimalla sitä Monascus-sukuun kuuluvien homesienten kanssa. Punariisiä on saatavilla sekä elintarvikkeeksi tarkoitettuna riisinä että kapselina. Punariisivalmisteet saattavat pienentää seerumin kolesterolipitoisuutta niiden sisältämien statiinin kaltaisten yhdisteiden vuoksi. Niistä on raportoitu myös samanlaisia haittavaikutuksia kuin statiineista. Kiinassa tehdyssä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa punariisivalmiste, joka sisälsi noin 6 mg lovastatiinia vuorokaudessa, vähensi merkitsevästi sydäninfarkteja ja kokonaiskuolleisuutta [160]. Punariisivalmisteet ovat ravintolisiä, joita ei tuoteta lääkkeeltä vaadittavalla tavalla. Siksi niiden sisältämä statiinimäärä saattaa vaihdella. Punariisivalmisteissa on myös muita yhdisteitä, joiden hyötytai haittavaikutuksia ei tunneta, ja osassa saattaa olla epäpuhtautena haitallisia homemyrkkyjä. Näistä syistä niiden käyttöä ei suositella [161]. Liikunta (fyysinen aktiivisuus) Vähäinen fyysinen aktiivisuus tai huono kestävyyskunto ovat valtimosairauden riskitekijöitä. Kohorttiseurantatutkimuksissa niillä on todettu yhteys valtimosairauskuolleisuuteen ja kokonaiskuolleisuuteen [162, 163]. Ks. Käypä hoito -suositus Liikunta [164]. Vaikutukset selittyvät osin lipoproteiinien edullisilla muutoksilla. Muita edullisia muutoksia voi tapahtua kehon koostumuksessa (rasvakudoksen väheneminen, lihaskudoksen lisääntyminen), glukoosiaineenvaihdunnassa, verenpaineessa ja valtimoiden endoteelitoiminnoissa. Kestävyysliikuntaharjoittelu ja sen vaikutukset lipoproteiineihin (taulukko 2): Kestävyysliikuntaharjoittelu suurentaa veren HDL-kolesterolipitoisuutta ja pienentää LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksia aiemmin vähän liikkuneilla, joilla ei ole todettu valtimosairautta mutta joilla on niiden vaaratekijöitä. Muutoksien suuruus on vähäinen, keskimäärin noin 5 % lähtötilanteesta [85 87] A. HDL-kolesterolipitoisuuden edullisen muutoksen aikaansaamiseksi liikunnan määrän pitää olla runsasta ja tehon ripeää (kohtalaisen kuormittavaa) ja sitä pitää jatkaa useiden kuukausien ajan [85, 165]. Käytännössä tämä tarkoittaa minuuttia kestävää, jokseenkin päivittäin toistuvaa ripeää kävelyä tai muuta kohtuukuormitteista (tai lyhyempikestoista raskasta) kestävyysliikuntaa. Lihasvoimaharjoittelu ja sen vaikutukset lipoproteiineihin (taulukko 2): Lihasvoimaharjoittelu vähentää hieman (noin 5 %) kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli-, ei-hdl-kolesteroli- ja 17

18 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 18 triglyseridipitoisuutta, mutta HDL-kolesterolipitoisuus ei muutu [88 87] A. Jälkimmäiseen havaintoon on osin syynä se, että energiankulutus on lihasvoimaharjoittelussa pienempää kuin kestävyysliikunnassa. Terveillä (henkilöillä, joilla ei ole todettu valtimosairautta mutta joilla on niiden vaaratekijöitä), aiemmin vähän liikkuneilla on saatu parempia tuloksia, kun lihasvoima- ja kestävyysliikuntaharjoittelu on yhdistetty [87]. Ruokavaliomuutosten yhdistäminen liikuntaharjoitteluun: Puhtaissa liikuntaharjoittelututkimuksissa tavoitteena ei ole ollut muuttaa ruokavaliota eikä myöskään laihduttaa. Käytännön työssä dyslipidemioiden elämäntapahoidossa tarvitaan useimmiten muutoksia sekä ruokavaliossa että liikuntatottumuksissa, jolloin erityisesti ruokavaliomuutokset johtavat myös laihtumiseen (rasvakudos vähenee). Lihasvoimaharjoittelu voi johtaa edullisiin kehon koostumuksen muutoksiin (lihaskudoksen määrä suurenee ja erityisesti viskeraalinen rasvakudos vähenee), vaikka pelkkä painomuutos on vähäinen. Ylipainoisilla ja lihavilla kestävyysliikunta ja ruokavalio saavat aikaan edullisia lipoproteiinimuutoksia LDL-kolesterolija triglyseridipitoisuuksissa, mutta HDLkolesterolipitoisuus ei näytä muuttuvan [146]. Pitkäaikaisseurannassa (2 3 vuotta) laihtumiseen tähtäävillä ruokavaliopainotteisilla elämäntapamuutoksilla (mukana myös liikuntaa) on todettu pienehköjä edullisia muutoksia veren triglyseridi- ja HDL-kolesterolipitoisuuksissa ylipainoisilla ja lihavilla [145, 146] A. Laihdutus (ruokavaliomuutokset) ja liikunta yhdessä vähentävät valtimosairauksien vaaraa. Vaikka kestävyysliikunnan ja kohtuurasvaisen tai vähäenergiaisen ruokavalion yhdistelmällä on todettu olevan edullisempi vaikutus seerumin lipoproteiineihin kuin pelkällä liikunnalla, tieto liikunnan optimaalisesta määrästä dyslipidemioiden hoidossa on edelleen puutteellista. Elämäntapamuutoksien ja lääkkeiden yhdistelmästä on harvoja tutkimuksia. Tupakointi Tupakoinnin lopettaminen on keskeisin elämäntapamuutos valtimosairausvaaran vähentämiseksi. Ks. Käypä hoito -suositus Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus [166]. Tupakoinnin lopettaminen pienentää ateroskleroottisista sydän- ja verisuonisairauksista aiheutuvaa kuolemanriskiä jopa 36 % [167, 168]. Tupakoimattomuus on tärkeää myös lipidilääkkeitä käyttäville suuren riskin potilaille, koska tupakoivien kuolleisuusriski on lääkityksestä huolimatta suurempi kuin tupakoimattomilla [169]. Lopetuksella on suotuisia vaikutuksia seerumin lipidipitoisuuteen [170]. Erityisesti HDL-kolesterolipitoisuus suurenee [84]. Tupakoinnin lopettaminen vähentää kokonaiskuolleisuutta myös pitkäaikaisseurannassa [171]. Moneen vaaratekijään kohdistuva hoito Koska monilla elämäntapatekijöillä on vaikutuksia rasva-aineenvaihduntaan, niiden samanaikaisten muutosten pitäisi tehostaa vaikutusta päätetapahtumiin (vrt. taulukko 2). Meta-analyysien mukaan monitekijäisellä hoidolla on saatu edullinen joskin vähäinen vaikutus seerumin lipidipitoisuuteen [172, 173] A. Suuren riskin potilailla kliiniset tapahtumat ovat vähentyneet merkitsevästi moneen elämäntapaan kohdistetulla hoidolla [174, 175] B. Aikuisten lääkehoito Yleistä Lääkehoito tulee kyseeseen silloin, kun kokonaisriski on suuri eikä elämäntapamuutoksilla saavuteta hoitotavoitteita. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

19 Taulukko 3. Päälinjat lääkehoidon valinnassa, kun lääkehoito on arvioitu tarpeelliseksi yyppi Hyperkolesterolemia (LDL-kolesterolipitoisuus suurentunut yli kokonaisriskin määrittämän tavoitearvon, triglyseridipitoisuus ei suurentunut) Lääkitys statiini (tarvittaessa lisätään etsetimibi tai resiini) Kombinoitunut hyperlipidemia (LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuus suurentuneet) * triglyseridipitoisuus 1,7 4,5 mmol/l statiini 1 * triglyseridipitoisuus yli 4,5 mmol/l statiini + tarvittaessa fibraatti tai kalaöljyvalmiste 2 4 g/vrk Hypertriglyseridemia (vain triglyseridipitoisuus suurentunut) 2 fibraatti 3, kalaöljyvalmiste 2 4 g/vrk 1 Ks. kohtaa Erikoissairaanhoidon konsultaatio. 2 Huomattava hypertriglyseridemia (yli 10 mmol/l, jopa ad 100 mmol/l) tai pankreatiittioireet edellyttävät ensisijaisesti lähes rasvatonta ruokavaliota ja alkoholinkäytön lopettamista. Oireisilla potilailla tarvitaan aluksi sairaalaseurantaa. 3 Tietyissä tapauksissa voidaan käyttää statiinia, jotta seerumin LDL-kolesterolipitoisuus saadaan tavoitealueen ylärajan alapuolelle. Dyslipidemioiden lääkehoidossa vakuuttavin sekä primaari- että sekundaaripreventiota koskeva tutkimusnäyttö on saatu statiineista [176]. * Myös fibraattien nikotiinihapon ja resiinien hyödyistä on tutkimusnäyttöä. * Mitä suurempi tutkittavien kardiovaskulaaritapahtumien absoluuttinen riski on, sitä pienempi lääkehoidon NNT-luku on ollut keskimäärin viisi vuotta kestäneissä tutkimuksissa. * NNT-luku kuvaa kuitenkin epäluotettavasti pitkäaikaissairauden ehkäisyn merkitystä, kun tutkimuksen kesto on vain muutamia vuosia [177]. Koska dyslipidemian lääkehoidosta (erityisesti statiineista) saatu näyttö on hyvin vahva, lumekontrolloidut tutkimukset eivät ole enää mahdollisia muutoin kuin joissakin erityisryhmissä. Lääkkeiden vaikutusmekanismien osalta viitataan yleiskatsaukseen [47]. Lipidihoidon valintaan vaikuttavat seerumin LDL-kolesteroli-, HDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksien mittaustulokset (taulukko 3). Tutkimuksista käytetyt lyhenteet on selitetty sähköisessä tausta-aineistossa. Statiinit Yleistä Statiinit ovat olleet kliinisessä käytössä vuodesta 1987, ja niiden hyödyt ja haittavaikutukset tunnetaan jo hyvin [178]. Statiinien kliinisesti merkittävin lipidivaikutus on tehokas LDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen. Statiinit myös suurentavat HDL-kolesteroli- ja pienentävät triglyseridipitoisuutta. Statiineilla on myös niin sanottuja pleiotrooppisia vaikutuksia (muita kuin lipidivaikutuksia). Näiden merkitys kolesterolivaikutusten lisäksi kliiniseen hyödyn kannalta on kuitenkin epävarma [179]. Statiinihoito esimerkiksi pienentää tulehdustilaa heijastavaa herkän CRP:n pitoisuutta, mutta tämä muutos liittyy pääosin LDL-kolesterolipitoisuuden pienenemiseen [180, 181]. Suuressa HPS-tutkimuksessa statiinihoidon hyöty ei riippunut lähtövaiheen CRP-pitoisuudesta [182]. Statiinit vähentävät ateroskleroottista sydän- ja verisuonitautisairastuvuutta ja -kuolleisuutta. Koska ateroskleroosi on keskeinen mekanismi sepel-, kaula- ja aivovaltimoiden, aortan ja alaraajavaltimoiden [183] muutoksissa, dyslipidemioiden hoito on hyödyllistä 19

20 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 20 Taulukko 4. Statiinien toisiaan vastaavat annokset ja käyttöannokset (mukailtu artikkeleista [ ]) Statiini Vastaava annos (mg/vrk) ¹ Atorvastatiini Fluvastatiini Lovastatiini Pravastatiini Simvastatiini Rosuvastatiini Valmistajan annossuositus (mg/vrk) ¹ Vastaavat annokset ovat suuntaa-antavia. Käytännössä annos on aina säädettävä yksilöllisen hoitovasteen mukaan. kaikkien niiden kannalta. Eri statiinien annosvastaavuuksia LDLkolesterolipitoisuuden kannalta vertaillaan taulukossa 4 [184] ja kuvassa 1. Yksilölliset hoitovasteet saattavat vaihdella. Erityistapauksissa (esim. FH, sepelvaltimosairauskohtaus) statiinihoito aloitetaan suurella annoksella. Statiinien vaikutukset sairastavuuteen ja kuolleisuuteen Pitkäkestoisia tutkimuksia statiinien käytöstä on tehty eri vaikeusasteista valtimosairautta sairastavilla (sekundaaripreventio) ja kliinisesti oireettomilla (primaaripreventio), suuren ja pienen valtimosairausriskin potilailla. Satunnaistetuissa, keskimäärin 5 vuotta kestäneissä tutkimuksissa statiinihoito on pienentänyt kokonaiskuolleisuutta ja merkittäviä valtimosairaustapahtumia lähtövaiheen valtimosairausriskistä riippumatta [176, 187, 188] A. Absoluuttinen hyöty on kuitenkin suurempi niillä, joilla lähtövaiheen riski on suurempi. Ainakin suuren riskin potilailla statiinihoidon vaikutukset ovat additiivisia [189, 190, 191]: hyöty saavutetaan muista samaan aikaan käytetyistä lääkkeistä, kuten asetyylisalisyylihaposta, beetasalpaajasta, ACE:n estäjästä tai ATR:n salpaajasta, riippumatta. Statiinihoidosta on osoitettu olevan hyötyä kaikissa merkittävissä alaryhmissä sekä primaari- että sekundaaripreventiossa: miehillä ja menopaussin ohittaneilla naisilla, yli ja alle 65-vuotiailla, valtimosairautta sairastavilla ja sairastamattomilla sekä diabeetikoilla ja ei-diabeetikoilla (ks. Käypä hoito -suositus Diabetes [5]), [176, 187, 188, 192] A. Statiinihoito vähentää merkittäviä valtimosairaustapahtumia suuren vaaran naispotilailla sekä primaari- että sekundaaripreventiossa [ , ] A. Sydän- tai muun leikkauksen aikainen statiinihoito ilmeisesti vähentää merkittäviä komplikaatioita [202, 203] B. Sepelvaltimokohtauksen aikana aloitettu statiinihoito parantaa ennustetta [ ] A. Statiinihoidosta on hyötyä myös kliinisissä erityisryhmissä. Aivovaltimosairaus * Suuriannoksinen atorvastatiinihoito ilmeisesti vähentää uusia aivoinfarkteja potilailla, joilla jo on aivoverenkiertohäiriö muttei sepelvaltimosairautta [212] B. Mainitussa tutkimuksessa atorvastatiini (80 mg/vrk) vähensi uusia aivovaltimosairaustapahtumia lumeeseen verrattuna 16 % ja kaikkia merkittäviä valtimosairaustapahtumia 20 %. Sydämen vajaatoiminta * Statiinihoidon hyödyn näyttävät ratkaisevan vajaatoiminnan etiologia ja se, missä vaiheessa hoito aloitetaan [213]. * Statiinihoito voi vähentää vajaatoiminnan ilmaantumista. * Iskeemistä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla statiinihoito ei vähentänyt merkitsevästi kuolemia tai uusia valtimosairaustapahtumia mutta se vähensi merkitsevästi vajaatoiminnasta johtuvia sairaalahoitoja (14 %) [214]. * GISSI-HF-tutkimuksessa statiinihoidosta ei ollut hyötyä valikoimatonta vajaatoimintaa sairastavilla mutta erityisiä haittoja ei myöskään todettu [215]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

21 Käypä hoito -työryhmä 2013 KUVA 1. Statiinien terapeuttinen teho. Vertailu kuuden statiinin ja niiden eri annoksien vaikutuksista seerumin LDLkolesterolipitoisuuden pienenemiseen.piste-estimaatit kuvaavat tutkittavien lukumäärällä painotettuja keskiarvoja koontianalyysissä (meta-analyysi) ja pystyjanat kuvaavat eri tutkimuksien vaihteluvälejä. Vaaka-akselilla ovat eri statiinit ja niiden annokset (mg/vrk). Δ tarkoittaa LDL-kolesterolipitoisuuden muutosta (%). Mukailtu lähteestä Weng ym. J Clin Pharm Ther 2010;35: Krooninen munuaissairaus * Statiinihoito ei vaikuta itse munuaissairauden etenemiseen, mutta se vähentää ateroskleroottisia komplikaatioita, jos munuaissairaus ei ole edennyt dialyysivaiheeseen [216, 217]. Sepelvaltimosairauspotilailla ja erityisesti sepelvaltimosairauskohtauksen yhteydessä suuresta statiiniannoksesta (atorvastatiinia 80 mg/vrk) on saatu kliinistä lisähyötyä tavanomaiseen statiiniannokseen verrattuna. Myös kokonaiskuolleisuus on vähentynyt suurimman riskin potilailla [211, ] A. Sivuvaikutukset ovat kuitenkin saattaneet lisääntyä. Vanhimmista statiinitutkimuksista [ ] on julkaistu myös varsinaisen tutkimusvaiheen jälkeisen seurannan tulokset (8 10 vuotta tutkimuksen alusta). Statiinihoidon hyöty on edelleen säilynyt alkuperäiseen lumeryhmään verrattuna. Haittavaikutukset Tiivistelmä haittavaikutuksista on koottu taulukkoon 5. Haittavaikutustietoja saadaan muun muassa suurista statiinihoitotutkimuksista. Tutkimuksiin kuitenkin valikoituu potilaita, joilla on vähemmän erilaisia sairauksia ja lääkityksiä kuin muulla väestöllä, mikä voi vähentää haittavaikutusten havaitsemista. Statiinihoito on yleensä hyvin turvallista [211, ], joskin geneettinen alttius ja eräät lääkeinteraktiot voivat suurentaa haittavaikutusriskiä, erityisesti suuria annoksia käytettäessä. Esimerkiksi syöpien [230], väkivaltaisten kuolemien tai depression esiintyvyyden ei ole todettu suurentuneen statiinihoidon aikana lumehoitoon verrattuna. Aivoverenkierron häiriöitä potevilla on todettu enemmän ei-fataaleja aivoverenvuotoja suuriannoksisen (80 mg) atorvastatiinihoidon aikana, joskin samalla aivoverenkierron häiriöiden kokonaismäärä ja myös muut valtimosairaustapahtumat ovat vähentyneet enemmän [212]. Satunnaistettujen tutkimuksien ja kohorttitutkimuksien meta-analyyseissä ei kuitenkaan ole havaittu aivoverenvuotojen tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä [231]. Lihaksiin kohdistuvat haittavaikutukset: Seerumin lihasentsyymien aktiivisuuden huomattava suureneminen ja merkittävä lihashaitta ovat harvinaisia, mutta ne voivat pahimmillaan johtaa rabdomyolyysiin [225, 232] (ks. kohtaa Statiinihoidon seuranta). Kokonaisuutena lihasoireita on arvioitu 21

22 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 5. Statiinihoitoon liittyviä mahdollisia haittavaikutuksia [211, 226]. Haittavaikutus Yleisyys Huomattavaa Lihakset Rabdomyolyysi Myopatia (oireet ja kreatiinikinaasiaktiivisuuden lisääntyminen) 3 4/ henkilövuotta 11/ henkilövuotta Vakavin mutta hyvin harvinainen haittavaikutus. Liittyy usein yhteisvaikutuksiin ja statiinipitoisuuden huomattavaan suurenemiseen. Myös hyvin korkea ikä, monien sairauksien yhtäaikainen esiintyminen ja hypotyreoosi saattavat altistaa rabdomyolyysille [225, 232, 238, 262]. Usein geneettinen [237]. Riski suurenee suuria statiiniannoksia käytettäessä ja samanaikaisesti käytettyjen muiden lääkkeiden yhteisvaikutuksesta [263] 1. Lihaskipu tai -heikkous? Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa lihaskipuja yhtä paljon lume- kuin statiiniryhmissä. Lihaskouristukset ( suonenveto ) Kreatiinikinaasin aktiivisuuden oireeton suureneminen? Yhteys statiinihoitoon osoittamatta.? Kliininen merkitys ja yhteys statiinihoitoon epävarmoja. Glukoosiaineenvaihdunta Tyypin 2 diabetes Statiinilla hoidetuilla todettu meta-analyysissä 9 % enemmän diabetesta lumeryhmiin verrattuna [250] ja suuriannoksinen hoito aiheuttanut enemmän uutta diabetesta (12 %) kuin pieniannoksinen [251]. Gastrointestinaaliset oireet Transaminaasiaktiivisuuden suureneminen 0,6 2,5 % (myös lumeryhmillä) Kliininen merkitys osoittamatta. Voi normaalistua, vaikka hoitoa jatketaan. Muut syyt suljettava tarvittaessa pois. Maksatoksisuus (hepatiitti, vajaatoiminta)? Ei ole osoitettu [245]. Haimatulehdus? Meta-analyysissa haimatulehdukset vähentyneet [261] 2. Neurologiset oireet Hyvin harvinaisia. Perifeeristä neuropatiaa ei ole todettu kontrolloiduissa hoitotutkimuksissa [260], mutta sitä on raportoitu tapausselostuksissa ja kohorttitutkimuksissa [238]. Ei vaikutusta kognitioon 3.? = ei tutkimustietoa 1 Ks. Taulukko 6. 2 Ks. lisätietoja sähköisestä tausta-aineistosta. 3 Ks. lisätietoja sähköisestä tausta-aineistosta. 22 esiintyvän noin 5 10 %:lla potilaista, ja ne ovat tärkeimpiä syitä statiinihoidon keskeytymiseen [233]. Ranskalaisessa, lähes 8 000:n avohoidossa olevan dyslipidemiapotilaan aineistossa todettiin, että suuriannoksiseen statiinihoitoon liittyi lieviä tai kohtalaisia lihasvaivoja noin 10 %:lla hoidetuista [234]. Lievien lihasoireiden (lihaskivut ja -heikkous) esiintyminen hoitotutkimuksissa on ollut samanlaista eri ikäryhmiin kuuluvilla statiini- ja lumeryhmien potilailla [189, 235] tavanomaisia statiiniannoksia käytettäessä, joskin helposti lihasoireita saavat ovat saattaneet karsiutua jo ennen hoitotutkimuksen alkua. Lihasoireiden diagnostiikasta ja hoidosta on julkaistu kliininen algoritmi [233]. Ks. kuva 2 myopatian diagnoosista ja hoidosta [236]. Jos todetaan lihasentsyymiarvojen suurenemista tai lihasoireita, ryhdytään seuraaviin käytännön toimenpiteisiin: * Suljetaan ensin pois muut mahdolliset Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

23 Potilaalla lihasoireita Anamneesi Fysikaalinen tutkimus Tarkista kreatiinikinaasi (CK) ja kilpirauhashormoni (TSH) CK < 10 kertaa yli normaalirajan Normaali CK CK > 10 kertaa yli normaalirajan Tutki munuaisten toiminta ja virtsan myoglobiini Myosiitti Myalgia Rhabdomyolyysi Arvioi oireet Siedettävät Sietämättömät Jatka statiinin käyttöä tiiviin seurannoin Lopeta statiinin käyttö Harkitse statiinin uudelleen aloitusta (aluksi pienemmällä annoksella) tai muun lipidipitoisuutta pienentävän lääkkeen tai lääkeyhdistelmän käyttöä Jos lihasoireet tai suurentunut CK jatkuvat, harkitse elektromyografiaa ja lihasbiopsiaa Suomen oloihin sovellettu Viite: Sathasiwams S. Statin induced myopathy. BMJ 2008;337:a2286 KUVA 2. Statiinien aiheuttaman myopatian diagnoosi ja hoito. Käypä hoito -työryhmä 2013 syyt (hypotyreoosi, poikkeuksellisen raju liikunta ja muu ruumiillinen ponnistelu, D-vitamiinin puutos). * Tilanteen mukaan pienennetään annosta, pidetään tauko lääkityksessä tai kokeillaan toisentyyppistä statiinia, tarvittaessa etsetimibiin yhdistettynä. Jos tämä ei onnistu, harkitaan muita lääkkeitä kuin statiineja ja tarvittaessa erikoislääkärin konsultaatiota (ks. kohtaa Erikoissairaanhoidon konsultaatio) Statiinien aiheuttamien vakavien lihashaittojen taustalla on usein lääkeaineinteraktio tai geneettinen alttius [237], jonka selvittäminen auttaa tilanteen arvioinnissa. Statiinien aiheuttamista lihashaitoista on esitetty erilaisia teorioita. * Ubikinonin (koentsyymi Q) tuotannon on raportoitu vähenevän ja aiheuttavan häiriöitä lihasten energiaaineenvaihdunnassa [238]. Asiaan liittyvät tutkimukset ovat antaneet ristiriitaista tietoa, eikä ubikinonin lisääminen lääkitykseen ole nykytietämyksen perusteella aiheellista [238, 239]. * Joidenkin tutkimusten mukaan D-vitamiinin puutos aiheuttaa lihasvaivoja [240], minkä perusteella on esitetty D-vitamiinin puutteen vaikuttavan lihasvaivoja lisäävästi statiinihoidon aikana [241]. Seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden suureneminen [242]: 23

24 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 6. Eräitä statiinien yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa (vaikutus plasman statiinipitoisuuteen, tehoon ja toksisuuteen). Tiedot perustuvat lähteisiin [264, 266]. Samanaikainen lääke tai aine ja sen vaikutus statiinin pitoisuuteen, tehoon tai toksisuuteen Lovastatiini Simvastatiini Atorvastatiini Fluvastatiini Pravastatiini Rosuvastatiini CYP3A-entsyymien 1 estäjät (mm. atsoliryhmän sienilääkkeet, monet HIV-proteaasin estäjät, erytromysiini, klaritromysiini, diltiatseemi, verapamiili, amiodaroni, greippimehu) tai (+) 0 0 Siklosporiini (+) + + Gemfibrotsiili (> muut fibraatit) (+) + + Entsyymi-induktori (rifampisiini, karbamatsepiini) - - (-) (-) (-) (-) 1 CYP3A = useita eri lääkeaineita (mm. eräitä statiineja) metaboloiva entsyymijärjestelmä maksassa ja suolen seinämässä. Eräät statiinit (mm. simvastatiini, rosuvastatiini ja fluvastatiini) saattavat lisätä varfariinin vaikutusta, minkä vuoksi varfariinia käyttäville suositellaan INR:n tavallista tiheämpää seurantaa (ja tarvittaessa annoksen muutosta) statiinilääkityksen aloittamisen, lopettamisen ja annosmuutosten yhteydessä. + = joillakin suuri vaikutus (mm. itrakonatsoli ja ritonaviiri voivat yli kymmenenkertaistaa simvastatiinin pitoisuudet) (+) = yleensä vaikutus vähäinen 0 = statiinin tehovaikutus säilyy ennallaan tai muuttuu vain vähän - = statiinin teho voi heikentyä (-) = statiinin teho ei muutu tai heikkenee jonkin verran. > = useammin kuin 24 Lievä (enintään kolminkertaisesti viitealueen ylärajan ylittävä) maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntyminen ei ole vasta-aihe statiinihoidon aloittamiselle, vaan poikkeavuus saattaa hoidon aikana normaalistuakin [243, 244] (ks. kohtaa Statiinihoidon seuranta). Statiinihoidon aikana seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymistä esiintyy noin 0,5 2,0 %:lla käyttäjistä [225], mutta sen kliininen merkitys on epävarma, koska statiinien ei katsota olevan maksatoksisia [245, 246]. Jos maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntyminen hoidon aikana ylittää kolminkertaisesti normaalin ylärajan, hoito keskeytetään mutta voidaan aloittaa myöhemmin uudestaan (ks. kohtaa Statiinihoidon seuranta). Vaikeat maksavauriot ovat statiinihoitoa saavilla erittäin harvinaisia, eikä tiedetä, ovatko ne lääkityksen aiheuttamia [245]. Tyypin 2 diabetes: Statiinihoito suurentaa tyypin 2 diabeteksen riskiä [ ] A. Yli potilasta käsittävä statiinihoitotutkimusten meta-analyysi osoitti, että statiinihoitoa saaneiden potilaiden joukossa ilmaantui 9 % enemmän tyypin 2 diabetesta kuin lumeryhmässä [250]. Vaikutus oli voimakkaampi suuriannoksisen statiinihoidon aikana [251]. Statiinilla hoidettujen diabeetikkojen ennusteen on kuitenkin todettu paranevan yhtä hyvin kuin ei-diabeetikkojen [189]. Uuden diabetesdiagnoosin riski statiinihoidossa on merkittävä erityisesti niillä, joilla on ennestään heikentynyt glukoosinsieto tai suurentunut paastoglukoosiarvo [252]. Myös jälkimmäisessä ryhmässä valtimosairaustapahtumien riski ja kuolleisuus pienenevät merkitsevästi statiinihoidolla [257]. Jos potilaalla on monia sairauksia tai lääkityksiä, suurten statiiniannosten käyttö vaatii harkintaa. Raskauden ehkäisystä on huolehdittava, vaikka nykykäsityksen mukaan statiinit eivät ole varsinaisesti teratogeenisia [258, 259]. Imetyksen aikana ei ole suositeltavaa Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

25 käyttää statiineja. Farmakogenetiikasta voi olla apua erityisesti statiinien haittavaikutuksia arvioitaessa. Neurologiset oireet: Neurologisia oireita esiintyy harvoin. Statiinihoidon aikaansaamia perifeerisiä neuropatioita ei ole tullut esille suurissa hoitotutkimuksissa [260], mutta tapausselostukset ja kohorttitutkimukset ovat viitanneet sellaisten mahdollisuuteen [238]. Statiinien ei katsota heikentävän kognitiota [238, 260]. Lisätietoa statiineista ja aivotoiminnoista on sähköisessä taustaaineistossa. Haimatulehdus: Satunnaistettujen tutkimusten metaanalyysin mukaan statiinihoito vähentää haimatulehduksen ilmaantuvuutta lumelääkkeeseen verrattuna [261]. Myöskään väestöpohjaiset rekisterianalyysit eivät viittaa ainakaan suurentuneeseen haimatulehduksen riskiin statiinihoidon aikana. Yhteisvaikutukset Eri statiineilla on mahdollisia yhteisvaikutuksia useiden tavanomaisten lääkkeiden kanssa. Yhteisvaikutus voi johtaa statiinipitoisuuden ja haittavaikutusriskin suurenemiseen. Näitä yhteisvaikutuksia esitellään taulukossa 6 ja katsauksissa [264, 265]. Taulukon tietoja voidaan käyttää ohjenuorana valittaessa muuta lääkitystä statiinia käyttävälle potilaalle. Ks. lisätietoja interaktiotietokannasta, Terveysportin SFINX-tietokanta. Interaktioiden kliininen merkitys riippuu sekä statiinien että muiden lääkkeiden annoksista. Yleensä yhteisvaikutukset aiheuttavat statiinien plasmapitoisuuksien suurenemista ja siten lisäävät haittavaikutusten mahdollisuutta. Statiinihoidon seuranta Hoidon seurannan tärkein tavoite on varmistaa tavoitteiden toteutuminen ja hoitomotivaation ylläpito [267]. Lisäksi on pidettävä silmällä lääkehoidon mahdollisia haittavaikutuksia. Lipidipitoisuudet on syytä tarkistaa aluksi 1 2 kuukauden kuluttua lääkehoidon aloituksesta ja sen jälkeen tilanteen mukaan. Myöhemmin riittää yleensä noin 12 kuukauden seurantaväli. Lääkehoidossa keskeistä on säätää annos sellaiseksi, että tavoitteet saavutetaan mahdollisimman hyvin. Seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALAT) aktiivisuus on suositeltavaa mitata ennen statiinihoidon aloitusta, kuuden viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja sen jälkeen vuosittain. Ainakaan tiheämpi seuranta ei ole rutiininomaisesti tarpeen. Statiinit eivät ole maksatoksisia (ks. kohtaa Haittavaikutukset). Jos lähtötilanteessa ALAT-pitoisuudet ovat ennen statiinihoitoa suurentuneet mutteivät ylitä vähintään kolminkertaisesti viitealueen ylärajaa, seurantavälit ovat tapauskohtaiset. Usein syynä ALAT-muutoksiin ovat MBO ja rasvamaksa, jolloin statiinihoito on erityisen aiheellinen [243, 246]. Jos maksaentsyymien aktiivisuus ylittää viitearvon ylärajan yli kolminkertaisesti (yleensä kuuden kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta), on keskeytettävä hoito ja selvitettävä suurentumisen syy (lääkereaktio tai muu maksasairaus). * Jos muu maksasairaus on suljettu pois ja arvot pysyvät enintään kolminkertaisesti yli viitearvon ylärajan, hoito voidaan tarvittaessa aloittaa uudelleen, kunhan entsyymejä seurataan. Tällöin voidaan pienentää annosta tai valita toinen statiini. Lihaksiin kohdistuvat vakavat statiinin haittavaikutukset ovat harvinaisia, eikä seerumin kreatiinikinaasin (CK) rutiininomaisia määrityksiä tarvita (ks. kohtaa Haittavaikutukset) Potilasta tulee informoida lihaksiin kohdistuvien haittavaikutusten oireista (lihaskipu, -heikkous, -kouristus tai tumma virtsa). Jos potilas valittaa lihasoireita, CK:n aktiivisuus on määritettävä ja statiinihoito kes- 25

26 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 26 keytettävä, kunnes oireiden syy on selvinnyt. CK:n aktiivisuuden merkittävänä lisääntymisenä pidetään yleensä yli kymmenkertaisesti viitealueen ylärajan ylittäviä arvoja. Vähäisemmät muutokset on suhteutettava kokonaistilanteeseen, jossa huomioidaan mahdolliset interaktiot (taulukko 6) ja muut lihasoireiden syyt, kuten hypotyreoosi ja lihaksiin kohdistunut poikkeavan suuri rasitus. Kun CK:n aktiivisuus on normaalistunut, statiinihoito voidaan usein aloittaa uudelleen, mutta pienemmällä annoksella. Tarvittaessa konsultoidaan erikoislääkäriä. Geenitutkimus saattaa auttaa tilanteen selvittelyssä [237]. Statiinilääkityksen keskeyttäminen: Tutkimuksia lääkityksen keskeyttämisen seurauksista on tehty vähän. Stabiilin sepelvaltimosairauden statiinilääkityksen lyhytkestoinen (kuuden viikon) keskeyttäminen ei merkittävästi lisännyt sairaustapahtumia [268]. Akuutin sydän- tai aivoinfarktin jälkeinen statiinilääkityksen keskeyttäminen saattaa kuitenkin huonontaa potilaan ennustetta [269, 270]. Etsetimibi Etsetimibi estää spesifisesti kolesterolin imeytymistä ja vaikuttaa erityisesti seerumin LDL-kolesterolipitoisuuteen. Etsetimibi yhdistetään yleensä statiiniin. Etsetimibi pienentää yksinään kokonaiskolesterolipitoisuutta %, mutta etsetimibimonoterapian vaikutusta päätetapahtumiin ei ole tutkittu. Yhdistelmähoidossa etsetimibillä ja statiinilla saavutetaan kokonaiskolesterolipitoisuuden jopa yli 70 %:n pieneneminen [271]. Etsetimibi on yleensä hyvin siedetty. Aorttastenoosipotilaille tehdyssä tutkimuksessa [272] etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä vähensi lumehoitoon verrattuna iskeemisiä sydäntapahtumia, etenkin ohitusleikkauksia. Sydämen kaikututkimuksella arvioituna hoito ei vaikuttanut aorttastenoosin leikkaushoidon tarpeeseen eikä etenemiseen. Etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä vähensi ateroskleroottisia kardiovaskulaarisia tapahtumia lumehoitoon verrattuna 17 % 9 500:lla suuren vaaran potilaalla, joilla oli krooninen munuaisten vajaatoiminta [273]. Fibraatit Fibraattihoito vähentää sepelvaltimosairaustapahtumia primaari- ja sekundaaripreventiossa [ ] A. Hoito näyttää hyödyttävän erityisesti potilaita, joilla on seerumin suuri triglyseridipitoisuus (> 2,3 mmol/l) ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus (< 0,9 mmol/l) [281]. Munuaisten lievää tai keskivaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla fibraattihoito vähentää valtimosairaustapahtumia [282]. Fibraattilääkitys voi tulla kyseeseen silloin, kun statiinihoito ei sovellu. Fibraatti soveltuu myös seerumin huomattavasti suurentuneen triglyseridipitoisuuden pienentämiseen. Statiiniin yhdistettynä on turvallisinta käyttää fenofibraattia, mutta tyypin 2 diabeetikoilla fenofibraatti-simvastatiiniyhdistelmähoito ei vähentänyt kardiovaskulaaritapahtumia verrattuna simvastatiinimonoterapiaan [283]. Ks. taulukko 4 ja sähköinen tausta-aineisto. Resiinit Resiineistä on hyötyä seerumin suurentuneen LDL-kolesterolipitoisuuden hoidossa. Kolestyramiinin on osoitettu pitkäkestoisessa tutkimuksessa estävän sydäninfarkteja [284, 285] B. Kolestyramiinihoidon käytännön ongelmana ovat kuitenkin mahasuolikanavaan kohdistuvat haitat (ilmavaivat, turvotus) ja mahdolliset muiden lääkkeiden ja vitamiinien imeytymishäiriöt. Kolesevelaami on uusi formulaatio resiineistä, ja se saattaa olla paremmin siedettävä kuin kolestyramiini. Kolesevelaami (4,5 g/vrk) pienentää seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta, ja se voidaan ottaa yhdessä Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

27 statiinien kanssa [286, 287]. Resiinien käyttö aikuisilla rajoittuu hyperkolesterolemian hoitoon yhdessä statiinien kanssa tai tilanteeseen, jossa paremmin siedetyt lääkkeet (statiini tai etsetimibi) eivät sovellu potilaalle. Nikotiinihappo Suomessa ei helmikuun 2013 jälkeen ole markkinoilla yhtään dyslipidemian hoitoon tarkoitettua nikotiinihappovalmistetta, kun nikotiinihapon ja laropiprantin yhdistelmävalmiste poistettiin käytöstä. Nikotiinihapolla on kuvattu edullisia vaikutuksia seerumin lipideihin [288, 289] ja varhaisemmissa hoitotutkimuksissa myös valtimosairauksia vähentävää vaikutusta [290, 291]. Tutkimuksissa ei ole voitu osoittaa, että nikotiinihaposta olisi hyötyä statiinihoitoon lisättynä [292], ja vielä julkaisemattoman tutkimuksen perusteella nikotiinihapon ja punoitus-kuumoitusoiretta vähentävän laropiprantin yhdistelmä [293] on poistettu markkinoilta. Lääkeyhdistelmät Ellei tavoitteita saavuteta pelkällä statiinilääkityksellä, statiinihoitoon voidaan liittää etsetimibi-, resiini- tai fibraattihoito. Usein on syytä konsultoida erikoislääkäriä. Ks. kohtaa Erikoissairaanhoidon konsultaatio. Toistaiseksi ei ole näyttöä siitä, miten nämä yhdistelmät vaikuttavat valtimosairaustapahtumiin, kun vertailukohtana on statiinimonoterapia. Lisätietoa tutkimuksista on sähköisessä tausta-aineistossa. Hormonikorvaushoito naisilla Hormonikorvaushoitoa ei suositella ateroskleroottisten sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn tai hoitoon [294, 295]. Vaikka hormonikorvaushoito vaikuttaa peri- ja postmenopausaalisilla naisilla edullisesti lipideihin muun muassa pienentämällä seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta ja suurentamalla HDL-kolesterolipitoisuutta [ ], hyötyä valtimosairaustapahtumien vähenemisestä ei ole voitu osoittaa kliinisiin päätetapahtumiin perustuvissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Hormonikorvaushoito ei vähennä valtimosairaustapahtumia postmenopausaalisilla naisilla [ ] A vaan saattaa jopa lisätä niitä [303, 304]. Jos kuitenkin hoito on aloitettu alle kymmenen vuoden kuluttua menopaussista tai tutkittavat naiset ovat olleet vuotiaita, koronaaritapahtumissa on todettu taipumusta vähenemiseen. Erityisryhmät (lapset, iäkkäät, diabetes) Lapset ja nuoret Lapsilla dyslipidemia voi olla perinnöllistä tai sekundaarisista syistä johtuvaa. Sekundaarisista syistä yleisin on lihavuus. Muita ovat hypotyreoosi, maksasairaus, munuaissairaus, tietyt kertymäsairaudet ja kortisoni- tai eräät muut lääkehoidot (ks. kohtaa Diagnostiikka). Lihavuuteen liittyvässä dyslipidemiassa potilaalla on yleensä lievästi suurentunut kokonaiskolesteroli- ja triglyseridipitoisuus ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus. Ks. Käypä hoito -suositus Lihavuus (lapset) [29]. Perinnöllisistä lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriöistä tärkein on familiaalinen hyperkolesterolemia (FH). FH-taudissa LDL-kolesterolipitoisuus on poikkeava syntymästä saakka, ja tauti on diagnosoitavissa seerumin lipidimäärityksellä varmasti jo kahden vuoden iässä [308]. Ks. lisätietoja myös sähköisestä tausta-aineistosta. FH-tauti kuuluu suuren valtimosairausriskin ryhmään. Muita jo lapsuusiässä huomioitavia sairauksia ja tiloja, joihin liittyy suuri valtimosairausriski, ovat tyypin 1 diabetes ja sydämen- ja munuaisensiirron jälkeinen tilanne. Sepelvaltimosairauden ehkäisy tulee näissä suuren riskin ryhmissä aloittaa jo lapsuusiässä [ ]. Perheissä, joissa esiintyy varhaista sepelvaltimosairautta (miehillä < 55-v., naisilla < 65-v.) tai ensimmäisen asteen sukulaisella on tiedossa familiaalinen hyperkolesterolemia, FH tulee seuloa lapsilla 10. ikävuoteen mennessä tai sen 27

28 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 28 jälkeen heti, kun se on mahdollista [59, 311, 313]. Jos suvun FH-geenin mutaatio on tiedossa, lapselle tehdään tarvittaessa saman geenin tutkimus. Jos suvun FH-geeni ei ole tiedossa, seulonta tehdään määrittämällä seerumin kokonais- tai LDL-kolesterolipitoisuus. Lapsella (alle 16-v.) FH-diagnoosi perustuu joko 1. positiiviseen FH-mutaatiogeenitutkimukseen tai 2. jos LDL-kolesterolipitoisuus on toistetusti, ja sekundaariset syyt poissuljettuina, yli 4,0 mmol/l (tai kokonaiskolesteroli yli 6,7 mmol/l) ja lapsella tai hänen ensimmäisen tai toisen asteen sukulaisellaan on jänneksantoomia [308, 313, 314]. Ruokavaliohoito Lasten ja nuorten dyslipidemioiden hoito perustuu ruokavalio- ja elämäntapahoitoon. FH-taudissa käytetään lisäksi lääkehoitoa. Ruokavaliohoito pohjautuu samoihin periaatteisiin kuin aikuisillakin (ks. kohdat Elämäntapamuutokset ja Ravitsemushoito). Se sisältää tarvittaessa myös kasvistanoli- ja -sterolivalmisteet (levitteet, jukurtti, välipalavalmisteet) [308, 310]. Jos dyslipidemiaan liittyy lihavuus, hoitoon kuuluvat ruokavalion ohella myös säännöllinen liikunta ja riittävä yöunen kesto [29]. Ravinnon tyydyttyneen rasvan ja kokonaisrasvamäärän vähentämisen sekä kasvistanoli- tai -sterolilevitteiden säännöllisen käytön teho ja turvallisuus seerumin kolesterolipitoisuuden pienentämiseksi on osoitettu myös lapsilla. Ravinnon rasvamäärän kohtalainen vähentäminen %:iin energiansaannista ja pehmeämpien rasvojen valitseminen pienentävät seerumin kokonaisja LDL-kolesterolipitoisuutta eri-ikäisillä lapsilla (7 kuukauden iästä 14. ikävuoteen). Nämä toimenpiteet ovat turvallisia jo pikkulapsille [24, 315]. * Lasten ruokavalion muuttaminen vaikuttaa edullisesti myös vanhempien ruokavalioon [316]. Kasvistanolit ja -sterolit ovat pienentäneet FH-lasten seerumin kolesterolipitoisuutta %, ja ne ovat myös heillä käyttökelpoisia. Suomalaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa kasvistanolimargariinien säännöllinen käyttö 6 viikkoa pienensi FH-lasten seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta 15 % [317]. Hollantilaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa neljän viikon tutkimuksessa sitosterolimargariini vähensi 5 12-vuotiailla FH-lapsilla seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta 14 % [318]. Suomalaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa kasvistanolimargariinien säännöllinen käyttö 5 viikkoa pienensi FH-lapsilla seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta 12 % ja kasvisterolimargariinien käyttö vastaavasti 9 % [319]. Dyslipidemioiden ruokavaliohoito voidaan toteuttaa turvallisesti 1 2 vuoden iästä alkaen. Lievissä dyslipidemioissa toimenpiteet ja seuranta toteutetaan perusterveydenhuollossa. Erikoissairaanhoidon arvioitavaksi lapsi tai nuori pitää lähettää, jos * hänen seerumin kolesterolipitoisuutensa on huomattavasti suurentunut (kokonaiskolesteroliarvo yli 7,0 mmol/l) tai * hänen seerumin kokonaiskolesterolipitoisuutensa on kuuden kuukauden ruokavaliohoidon jälkeen yli 6,0 mmol/l tai * dyslipidemian syyksi epäillään FHtautia. Ravitsemusohjauksen vastuuhenkilönä tulisi olla ravitsemusterapeutti tai dyslipidemioiden ravitsemushoitoon erittäin perusteellisesti koulutuksella perehdytetty terveydenhoitaja, sairaanhoitaja tai lääkäri. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

29 Lääkehoito Lapsilla ja nuorilla lääkehoito on tarpeen ainoastaan FH-potilaille [320], sydänsiirtopotilaille ja niille tyypin 1 diabeetikoille [309, 312], joilla on seerumin suurentunut kolesterolipitoisuus (LDL-kolesterolipitoisuus yli 4,0 mmol/l). Lääkehoidon aloitus FH-taudissa on arvioitava 8 10 vuoden iästä alkaen. Statiinilääkitys FH-taudin hoidossa lapsilla pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta ilman haitallisia vaikutuksia lasten kasvuun ja kehitykseen [ ] B. Lasten lääkehoidon aloitus ja seuranta kuuluvat dyslipidemioihin perehtyneelle lastentautien erikoislääkärille. Iäkkäät Valtimosairauksien ehkäisyyn tähtääviä ravitsemusinterventiotutkimuksia ei ole tehty yli 75-vuotiailla, joten heihin täytyy soveltaa nuoremmilla tehtyjen tutkimusten tuloksia. Oleellista on ottaa huomioon potilaan biologinen ikä ja elinajan ennuste. Iäkkäillä potilailla ruokavalio-ohjeiden antamisessa on toimittava harkitusti, huomioitava ravitsemustilan kokonaisuus ja varottava esimerkiksi sarkopenian kehittymistä [324]. Satunnaistetuissa tutkimuksissa on osoitettu, että statiinihoidosta on erityisesti sepelvaltimosairauden ehkäisyssä hyötyä noin 80 vuoden ikään saakka [189, 235]. Statiinihoito vähentää preventiotutkimuksissa valtimosairaustapahtumia ja myös pienentää kokonaiskuolleisuutta 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla [325, 326] A. Vanhuusiässä aloitetun lääkehoidon hyöty näyttää painottuvan niihin, joilla jo on kliininen valtimosairaus, jolloin myös kokonaiskuolleisuus pienenee [326]. Nuorempana aloitettua lääkehoitoa ei ole syytä lopettaa pelkän iän perusteella eikä statiinihoidon aloituksen yläikärajaa ole mielekästä asettaa, vaan on otettava huomioon potilaan biologinen ikä ja elinajanodote [ ]. Haittavaikutusten osalta iäkkäät ovat erityisryhmä siksi, että mahdollisen polyfarmasian takia interaktioriski on heillä lisääntynyt ja lääkeainemetabolia voi muuttua kehon vanhenemismuutosten ja haurausraihnausoireyhtymän takia [330, 331]. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että statiineista olisi yleisesti erityistä haittaa iäkkäille potilaille [332]. Yksilötasolla esimerkiksi statiinien mahdollisia lihashaittoja on seurattava valppaasti etenkin monisairailla ja monilääkityillä potilailla [333]. Statiinihoidon, kuten kaiken preventiivisen hoidon, lopettamista elämän loppuvaiheessa on yksilöllisesti harkittava. Ks. lisätietoja statiinilääkityksestä monisairailla ja iäkkäillä sähköisestä tausta-aineistosta. Diabetes ja muut glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt Eurooppalaiset hoitosuositukset [1, 2, 334] määrittävät erittäin suuren riskin potilaiksi eli samaan riskikategoriaan valtimosairautta sairastavien kanssa oireettomat tyypin 1 ja 2 diabeetikot, joilla on mikroalbuminuria, muu kohde-elinvaurio tai muita riskitekijöitä. Suuren riskin potilaita taas ovat diabeetikot, joilla ei ole näitä lisätekijöitä. Eurooppalaisessa väestössä (SCORE-aineisto) diabetes suurentaa valtimosairausriskin naisilla viisin- ja miehillä kolminkertaiseksi [2]. Valtimosairausriski alkaa suurentua jo diabetesta lievemmässä glukoosiaineenvaihdunnan häiriössä (ks. kohtaa Kokonaisriskin arvio ja dyslipidemioiden hoidon kohdistaminen) eli noin 5 mmol/l:n paastoglukoosipitoisuudesta [335]. MBO kaksinkertaistaa valtimosairausriskin [336]. Statiinihoito pienentää diabeetikoiden kuolleisuutta ja valtimosairauksiin sairastuvuutta. Ks. Käypä hoito -suositus Diabetes [5] ja [195, 256, ] A, [2, 337, 338]. Meta-analyysin mukaan valtimosairaustapahtumat vähenevät diabeetikoilla LDLkolesterolipitoisuuden 1 mmol/l:n pienenemää kohti runsaan viidenneksen eli saman verran kuin ei-diabeetikoilla [255]. 29

30 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 30 Suhteellinen hyöty on sama, olipa diabeetikolla aiemmin todettu kliininen valtimosairaus tai ei [176]. Yleinen hoitotavoite tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikoilla on seerumin alle 2,5 mmol/ l:n LDL-kolesterolipitoisuus. Tavoitteeseen pyritään elämäntapahoidolla ja tarvittaessa statiinilla. Diabeettisessa dyslipidemiassa, jolle on tyypillistä seerumin suuri triglyseridipitoisuus ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus, ensisijainen lääke on statiini. Jos statiini ei sovi potilaalle, myös fibraatti tulee kyseeseen (ks. Käypä hoito -suositus Diabetes [5] ja [279, 280, ] B ). Statiinin ja fibraatin yhdistämisen hyödyistä ei ole vakuuttavaa kliinistä näyttöä [283]. Vaikeassa diabeettisessa dyslipidemiassa fenofibraatin liittämistä statiinin oheen voidaan kuitenkin harkita. Tällöin yleensä on syytä konsultoida erikoislääkäriä. * Vaikeaksi diabeettiseksi dyslipidemiaksi voidaan katsoa esimerkiksi tilanne, jossa seerumin ei-hdl-kolesterolipitoisuus on hoidosta huolimatta yli 3,3 mmol/l. Valtimosairauspotilailla ja edellä olevan määritelmän mukaan hyvin suuren sairastumisriskin diabeetikoilla tavoite on seerumin alle 1,8 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus tai pitoisuuden vähintään 50 %:n pieneneminen lähtötasosta. Diabeetikoilla, joilla on sepelvaltimosairaus, aivovaltimosairaus tai perifeerinen valtimosairaus (aortan ateroskleroottinen aneurysma mukaan luettuna), on järkevää pyrkiä alle 1,8 mmol/l:n LDLkolesterolipitoisuuteen ja käyttää statiinia kolesteroliarvoista riippumatta, ellei sille ole vasta-aihetta. LDL-kolesterolipitoisuuden tavoitteelle ei käytännössä ole alarajaa [218, 339, ] B. Suuriannoksinen statiinihoito (atorvastatiini 80 mg/vrk) vähensi vakaata sepelvaltimosairautta sairastavilla diabeetikoilla sydän- ja verisuonitautitapahtumia 25 % enemmän kuin hoito pienellä annoksella (10 mg/vrk) muttei aiheuttanut enempää haittavaikutuksia [350]. Ks. Käypä hoito -suositus Diabetes [5]. Statiinihoito lisää uuden diabeteksen ilmaantumista erityisesti niillä, joilla on muutenkin suurentunut diabetesriski. Statiinien kokonaishyöty kardiovaskulaarisairauksien kannalta on kuitenkin suotuisa (ks. kohtaa Haittavaikutukset). Hoidon porrastus Perusterveydenhuolto Perusterveydenhuollon tehtäviin kuuluvat suuressa valtimosairauksien vaarassa olevien löytäminen löydettyjen riskihenkilöiden hoidon aloitus ja toteutus elämäntapaohjeineen sekä tarvittaessa erikoissairaanhoidon konsultointi (ks. kohtaa Erikoissairaanhoidon konsultaatio) erikoissairaanhoidossa aloitetun hoidon jatkaminen ja tavoitteiden toteutumisen seuranta * Erikoissairaanhoidosta esimerkiksi valtimosairauskohtauksen jälkeen jatkohoitoon ohjattujen potilaiden lipidiarvoja ja muita riskitekijöitä seurataan ja hoitoa tehostetaan, ellei tavoitteita ole saavutettu. kaikkien hoidossa olevien potilaiden hoitomotivaation ylläpitäminen sekä hoitotavoitteissa pysymisen ja hoidon mahdollisten haittojen tarkkailu * Elämäntapahoitoa arvioidaan toistuvasti, potilaalle annetaan kannustavaa palautetta ja hoitoa tehostetaan tarvittaessa. * Lääkehoidon motivoinnin ylläpitäminen on tärkeää, sillä statiinihoidon keskeyttäminen on tavallista [ ] ja lääkkeen vähäinen käyttö huonontaa ennustetta merkittävästi [354, 355]. * Pelkkä potilaan aloitteen varaan jätetty reseptien mekaaninen uusiminen ei ole hyväksyttävä menettely. Valtimosairauksien ehkäisytyö perusterveydenhuollossa on moniammatillista. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

31 Terveydenhoitajat, työterveyshoitajat ja sairaanhoitajat ovat keskeisessä asemassa valtimosairauksien ehkäisyn menestyksellisessä toteuttamisessa [ ], johon kuuluvat ravitsemus- ja liikuntaneuvonta. Työntekijät tarvitsevat dyslipidemioiden hoitoon erittäin perusteellisen koulutuksen. Ravitsemusohjauksesta vastaa ensisijaisesti dyslipidemioiden hoitoon perehtynyt sairaanhoitaja. Jos potilaalla on useita ravitsemushoitoa vaativia sairauksia tai hänen ohjaamisensa on keskimääräistä haastavampaa, ohjauksesta vastaa ravitsemusterapeutti [149]. Ravitsemusterapeutin osuudesta ks. kohtaa Ruokavaliohoito. Tarvittaessa fysioterapeutit antavat liikunnallista ryhmä- tai yksilöohjausta. Muut liikunnan alan ammattilaiset terveydenhuollon ulkopuolella vastaavat erityisesti pienen riskin henkilöiden liikunnanohjauksesta ryhmissä. Perusterveydenhuollossa toteutettu sepelvaltimosairauspotilaiden aktiivinen sekundaaripreventio-ohjelma pienentää kuolleisuutta siihen soveltuvilla potilailla [360]. Suositellaan [2], että valtimosairauksien riskin arvio lipidimäärityksineen (ks. interaktiivinen kaavio) tehdään miehille viimeistään 40-vuotiaana naisille viimeistään 50-vuotiaana tai menopaussin jälkeen nuorille aikuisille silloin, kun suvussa on valtimosairauksia nuorella iällä tai epäillään perinnöllistä dyslipidemiaa. * FH-suvuissa suositellaan seulontaa jo lapsille (ks. kohtaa Erityisryhmät, Lapset ja nuoret). Valtimosairauksien riskin arvio on tehtävä erityisesti, kun [2] potilaan tilaan liittyy jokin jo tunnistettavissa oleva riskitekijä, kuten tupakointi, vähäinen liikunta, epäterveelliset ruokatavat, kohonnut verenpaine tai muita MBO:n osatekijöitä se on potilaan sukutaustan perusteella tarpeen potilaalla esiintyy valtimosairauksien epäilyn herättäviä oireita henkilö pyytää sitä. Raskausdiabetes ja muut raskauden aikaiset glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt tai raskauden aikainen kohonnut verenpaine auttavat löytämään nuoret tai nuorehkot naiset, joilla on pitkällä aikavälillä suuri valtimosairauksien riski ja jotka tarvitsevat tehokasta elämäntapahoitoa ja seurantaa. Jos muualla (apteekit, kolmannen sektorin järjestöt ym.) tehdyissä tarkastuksissa on todettu suosituksista poikkeava lipidiarvo tai muu suuren riskin piirre, tehdään kokonaisriskin arvio (ks. interaktiivinen kaavio) ja päätetään riskiä pienentävistä toimista sen mukaan. Elämäntapaneuvonnan tulosta seurataan toistetulla riskinarviolla ja tilanteen mukaan vahvistetaan elämäntapahoitoa tai aloitetaan lääkehoito. Suuren riskin potilaiden hoitoarvio tehdään vuosittain. Pienen riskin henkilöiden riskinarvio toistetaan viiden vuoden välein. Sekundaarisen dyslipidemian mahdollisuus on myös muistettava. Esimerkiksi hypotyreoosi jopa subkliininen voi suurentaa seerumin kokonaiskolesterolipitoisuutta, ja suurentuneen triglyseridipitoisuuden taustalla saattaa olla runsas alkoholinkäyttö. Lipidipitoisuudet tarkistetaan 1 3 kuukauden kuluttua elämäntapahoidon aloituksen jälkeen. Ellei tavoitearvoja ole saavutettu, pyritään selvittämään epäonnistumisen syyt ja mahdollisuudet motivaation kohentamiseen ja ohjataan potilas ravitsemusterapeutin konsultaatioon. Jos kyseessä on valtimosairaus- tai diabetespotilas, viimeistään tässä vaiheessa on aloitettava myös lääkehoito. Erikoissairaanhoito Hoidon yleisperiaatteet ovat samat kuin perusterveydenhuollossa. Kaikille dyslipidemiapotilaille annetaan ruokavalio-ohjeet (dyslipidemioiden hoi- 31

32 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS toon perehtynyt hoitaja tai ravitsemusterapeutti) ja niiden toteutumista seurataan. Jos lääkehoitoa ei aloiteta ja potilaan seuranta siirtyy perusterveydenhuoltoon, hoitotiivistelmään on liitettävä ohjeet mahdollisesta myöhemmästä aloituksesta ja lääkehoidon tavoitteista ja selvitys siitä, miksei lääkitystä ole aloitettu jo sairaalassa. Lääkityksen aloittaminen sairaalassa varmistaa paremmin sen, ettei lääkehoito jää vahingossa myöhemmin kokonaan aloittamatta. Yleensä lipidilääkitys tulee aloittaa ruokavaliohoidon ohella kaikille valtimosairauspotilaille jo sairaalassa. Tästä poikkeaminen vaatii erityisiä perusteluja (esim. seerumin hyvin pientä LDL-kolesterolipitoisuutta). Potilailla, jotka ovat joutuneet hoitoon sepelvaltimosairauskohtauksen tai muun akuutin valtimosairaustapahtuman takia ja joiden dyslipidemian hoitoa ei ole aiemmin aloitettu lipidien määritys on tehtävä heti sairaalaan tullessa (mieluiten alle 24 tuntia oireiden alusta) otetusta seeruminäytteestä, koska akuutissa tilanteessa pitoisuudet ovat tavanomaista pienempiä jopa kolmen kuukauden ajan sepelvaltimokohtauksen aikana aloitetusta lipidilääkehoidosta on hyötyä myös lyhyellä aikavälillä ja suuriannoksisesta statiinihoidosta on saatu lisähyötyä tavanomaiseen statiinihoitoon verrattuna (ks. kohtaa Statiinit). Erikoissairaanhoidon konsultaatio Lähetettä erikoislääkärille tai puhelinkonsultaatiota on syytä harkita seuraavissa aikuispotilaiden tapauksissa ja erityisesti silloin, kun dyslipidemian tavanomaiseen lääkehoitoon ei ilmaannu vastetta: erikoiset kliiniset löydökset dyslipidemian yhteydessä * eruptiiviset ksantoomat (massiivinen hypertriglyseridemia) * jänneksantooma * palmaarialueen striat (tyypin III dyslipidemia) * lipaemia retinalis (massiivinen hypertriglyseridemia) * suklaanruskea veri tai maitomainen plasma (massiivinen hypertriglyseridemia) * varhainen sepelvaltimosairaus, anemia ja jänneksantomatoosi (fytosterolemia, aiempi termi sitosterolemia) FH-diagnoosin varmistus epävarmoissa tapauksissa, esimerkiksi FH-kokogeenikartoitus. Ks. lisätietoja Itä-Suomen yliopiston geenidiagnostiikan internetsivuilta: familiaalisen hyperkolesterolemian geneettinen tutkimus hoitoresistentit dyslipidemiat vaikea diabeettinen dyslipidemia munuaistautiin liittyvä dyslipidemia erikoiset lääkeyhdistelmät * statiini ja fibraatti (mieluiten fenofibraatti) lipidilääkkeiden hankalat haittavaikutukset * epäily myopatiasta: tehdään SL- CO1B1-geenivarianttitutkimus spontaanisti erittäin pieni seerumin HDL-kolesterolipitoisuus (alle 0,5 mmol/l), kun anabolisten steroidien käyttö on suljettu pois epäily rasvaa pilkkovan lipoproteiinilipaasin geneettisestä häiriöstä. Ks. lisätietoja Itä-Suomen yliopiston geenidiagnostiikan internetsivuilta: lipoproteiinilipaasigeenin mutaatioihin liittyvät lipidipoikkeavuudet (LPL) epäily fytosterolemiasta (seerumin kasvisterolipitoisuus suuri, mutta seerumin kolesterolipitoisuus voi olla pieni). Seerumin kasvisterolien määritys kaasunestekromatografialla. Ks. lisätietoja www. hus.fi, s-sterolit, tutkimusnumero ABCG5/8-geenien tutkimus varmentaa diagnoosin. Ks. lisätietoja Itä-Suomen yliopiston geenidiagnostiikan internetsivuilta: sitosterolemian geneettinen tutkimus 32 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

33 SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA SUOMEN SISÄTAUTILÄÄKÄRIEN YHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja MATTI J. TIKKANEN, professori, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri Helsingin yliopiston kliininen laitos ja HYKS:n sisätautien klinikka Kokoava kirjoittaja MIKKO SYVÄNNE, dosentti, ylilääkäri, kardiologian ja sisätautien erikoislääkäri Suomen Sydänliitto ry Työryhmän jäsenet ANTERO KESÄNIEMI, professori, ylilääkäri, tulosalueen johtaja, sisätautien erikoislääkäri Oulun yliopiston kliinisen lääketieteen laitos, sisätaudit ja OYS:n Medisiininen tulosalue EEVA KETOLA, LT, yleislääketieteen erikoislääkäri PETRI KOVANEN, professori, sisätautien erikoislääkäri Wihurin tutkimuslaitos, Helsinki KATRIINA KUKKONEN-HARJULA, dosentti, vanhempi tutkija, liikuntalääketieteen erikoislääkäri UKK-instituutti, Tampere, Käypä hoito -toimittaja TIINA LAATIKAINEN, LT, professori Lääketieteen laitos, Kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos MATTI K. SALO, dosentti, ylilääkäri, lastentautien ja lastenendokrinologian erikoislääkäri TAYS:n lasten ja naisten toimialue URSULA SCHWAB, FT, kliinisen ravitsemustieteen dosentti, laillistettu ravitsemusterapeutti Lääketieteen laitos, Kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto ja Medisiininen keskus, Kliinisen ravitsemuksen yksikkö, KYS TIMO STRANDBERG, professori, sisätautien ja geriatrian erikoislääkäri Helsingin yliopisto ja HYKS:n medisiininen tulosyksikkö ja Oulun yliopiston terveystieteiden laitos, geriatria HANNU VANHANEN, dosentti, asiantuntijalääkäri, sisätautien erikoislääkäri Kansaneläkelaitos Asiantuntijat ANTTI ARO, professori, sisätautien erikoislääkäri Terveyden ja hyvinvoinnin laitos HELENA GYLLING, professori, sisätautien erikoislääkäri Helsingin yliopisto, HYKS, Biomedicum OLLI HÄPPÖLÄ, dosentti, neurologian erikoislääkäri HYKS:n neurologian klinikka KIMMO KONTULA, professori, ylilääkäri, sisätautien erikoislääkäri Helsingin yliopisto ja HYKS:n sisätautien klinikka MARKKU LAAKSO, professori, sisätautien erikoislääkäri KYS:n sisätautien klinikka TERHO LEHTIMÄKI, professori, kliinisen kemian erikoislääkäri Tampereen yliopisto ja TAYS, kliinisen kemian toimiala MAURI LEPÄNTALO, professori, ylilääkäri, kirurgian ja verisuonikirurgian erikoislääkäri Helsingin yliopiston kliininen laitos ja HYKS:n verisuonikirurgian klinikka MIKKO NIEMI, professori, ylilääkäri, kliinisen farmakologian ja lääkehoidon erikoislääkäri Helsingin yliopiston kliinisteoreettinen laitos ja HUSLAB, kliininen farmakologia PERTTI NEUVONEN, professori, ylilääkäri, kliinisen farmakologian erikoislääkäri Helsingin yliopiston kliininen laitos ja HUSLAB, kliininen farmakologia JORMA SALMI, dosentti, osastonylilääkäri, sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri TAYS:n sisätautien klinikka ASLAK SAVOLAINEN, LT, johtava lääkäri, sisätautien ja työterveyshuollon erikoislääkäri Yleisradio Oy, Helsinki MATTI UUSITUPA, professori, sisätautien erikoislääkäri Itä-Suomen yliopiston kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö 33

34 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 34 Kirjallisuutta 1. Catapano AL ym. Atherosclerosis 2011;217: Perk J ym. Eur Heart J 2012;33: Vartiainen E ym. Suom Lääkäril 2007;62: Vartiainen E ym. Suom Lääkäril 2010;65; Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym asettama työryhmä. Diabetes. Käypä hoito -suositus (online Salomaa V ym. Suom Lääkäril 2011;66: Alemao E ym. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6: Strandberg T. Suom Lääkäril 2008;63: Rantanen K ym. Suom Lääkäril 2005;60: Varis J ym. Suom Lääkäril 2008;40: Kotseva K ym. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16: Svilaas A ym. Scand Cardiovasc J 2008;42: Steinberg BA ym. Am Heart J 2008;156: Schmittdiel JA ym. J Gen Intern Med 2008;23: Hlatky MA. N Engl J Med 2008;359: Ward S ym. Health Technol Assess 2007;11:1-160, iii-iv 17. Laatikainen T ym. Suom Lääkäril 2012;35: KELA. Lääkekorvausten saajat ja reseptitiedot. Kelasto-raportit. WFServlet Pietinen P ym. Suom Lääkäril 2008;33: Vartiainen E ym. Kolesterolitaso ja tyydyttyneen rasvan saanti ovat nousseet. Tutkimuksesta tiiviisti 1, marraskuu Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki 21. Männistö S ym. Suomalaisten lihavuus ennen ja nyt. Tutkimuksesta tiiviisti 4, marraskuu Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Helsinki 22. Viikari J ym. Acta Paediatr Scand Suppl 1985;318: Räsänen L ym. Acta Paediatr Scand Suppl 1985;318: Niinikoski H ym. Circulation 2007;116: Rask-Nissilä L ym. Circulation 2000;102: Hoppu U ym. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012;Epub ahead of print 27. Eloranta AM ym. Eur J Clin Nutr 2011;65: Vuorela N ym. Acta Paediatr 2009;98: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Lihavuus (lapset). Käypä hoito -suositus (online Steinberg D. J Lipid Res 2004;45: Steinberg D. J Lipid Res 2005;46: Steinberg D. J Lipid Res 2005;46: Steinberg D. J Lipid Res 2006;47: Steinberg D. J Lipid Res 2006;47: Steinberg D. J Lipid Res 2009;50 Suppl:S Strandberg TE ym. Suom Lääkäril 2005;60: Prospective Studies Collaboration ym. Lancet 2007;370: Schatz IJ ym. Lancet 2001;358: Schupf N ym. J Am Geriatr Soc 2005;53: Solomon A ym. Neurology 2007;68: Tilvis RS ym. Ann Med 2011;43: Vanhala MJ ym. J Cardiovasc Risk 1997;4: Rantala AO ym. J Intern Med 1999;245: Onat A ym. Atherosclerosis 2002;165: Lakka HM ym. JAMA 2002;288: Friedewald WT ym. Clin Chem 1972;18: Kovanen P ym.. Kirjassa: Endokrinologia. Toim. Välimäki M ym. 2. painos. Jyväskylä: Gummerus Kirjapaino & Kustannus Oy Duodecim 2009; Heiskanen T ym. Suom Lääkäril 2010;65: Newcomer JW. CNS Drugs 2005;19 Suppl 1: Giannarelli C ym. Atherosclerosis 2011;219: Hull MW ym. Ann Med 2011;43: Bershad S ym. N Engl J Med 1985;313: Mantel-Teeuwisse AK ym. Drug Saf 2001;24: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Päihdelääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Alkoholiongelmaisen hoito. Käypä hoito -suositus (online) Efstathiadou Z ym. Eur J Endocrinol 2001;145: Walldius G ym. Clin Chem Lab Med 2004;42: Robinson JG ym. J Am Coll Cardiol 2009;53: McGill HC Jr ym. JAMA 2003;290: Salo M ym. Duodecim 1994;110: Chow CK ym. BMJ 2007;335: Benn M ym. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Heliö T ym. Duodecim 2010;126: Tang JL ym. BMJ 1998;316: Brunner E ym. Am J Public Health 1997;87: Studer M ym. Arch Intern Med 2005;165: Tuomilehto J ym. N Engl J Med 2001;344: Knowler WC ym. N Engl J Med 2002;346: Mustajoki P. Duodecim 1998;114: Mustajoki P. Suom Lääkäril 2003;58: Absetz P ym. Duodecim 2011;127: Burke LE ym. Patient Educ Couns 2005;57: FAO. Fats and fatty acids in nutrition. Report of an expert consultation. FAO Aronis KN ym. Am J Clin Nutr 2012;96: Hunninghake DB ym. Am J Med 1994;97: Brown L ym. Am J Clin Nutr 1999;69: Sarkkinen E ym. Am J Clin Nutr 1998;68: Eslick GD ym. Int J Cardiol 2009;136: Bays H. Am J Cardiol 2006;98:71i-76i 79. Aro A. Kustannus Oy Duodecim 2012: Yu-Poth S ym. Am J Clin Nutr 1999;69: Stefanick ML ym. N Engl J Med 1998;339: Metz JA ym. Arch Intern Med 2000;160: Van de Wiel A. Int J Vasc Med 2012;2012: Maeda K ym. Prev Med 2003;37: Kodama S ym. Arch Intern Med 2007;167: Leon AS ym. Med Sci Sports Exerc 2001;33:S502-15; discussion S Tambalis K ym. Angiology 2009;60: Kelley GA ym. Prev Med 2009;48: Kelley GA ym. Prev Med 2009;49: de Lorgeril M ym. Circulation 1999;99: Knoops KT ym. JAMA 2004;292: Sofi F ym. BMJ 2008;337:a Mente A ym. Arch Intern Med 2009;169: Fung TT ym. Arch Intern Med 2008;168: Chen ST ym. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3: Dayton S ym. Am J Med 1969;46: Miettinen M ym. Lancet 1972;2: Hjermann I ym. Lancet 1981;2: Howard BV ym. JAMA 2006;295: Uusitupa M ym. Duodecim 2011;127: Jakobsen MU ym. Am J Clin Nutr 2009;89: Mozaffarian D ym. PLoS Med 2010;7:e Hooper L ym. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD Hu FB ym. JAMA 2002;288: Oh K ym. Am J Epidemiol 2005;161: Hooper L ym. BMJ 2001;322: Hu FB ym. J Am Coll Nutr 2001;20: Schaefer EJ ym. JAMA 1995;274: Jula A ym. JAMA 2002;287: Swain JF ym. J Am Diet Assoc 2008;108: Jakobsen MU ym. Am J Clin Nutr 2010;91: Mozaffarian D ym. JAMA 2006;296: Lichtenstein AH ym. Arterioscler Thromb 1993;13: Poudyal H ym. Prog Lipid Res 2011;50: Wang C ym. Am J Clin Nutr 2006;84: Deckelbaum RJ ym. Am J Clin Nutr 2008;87:2010S-2S 117. Kromhout D ym. N Engl J Med 2010;363: Mozaffarian D ym. J Am Coll Cardiol 2011;58: Vedtofte MS ym. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2012;15: Pan A ym. Am J Clin Nutr 2012;96: Skeaff CM ym. Ann Nutr Metab 2009;55: Siri-Tarino PW ym. Am J Clin Nutr 2010;91: Stamler J. Am J Clin Nutr 2010;91: Vessby B ym. Diabetologia 2001;44: Mensink RP ym. Am J Clin Nutr 2003;77: Mensink RP ym. Arterioscler Thromb 1992;12: Clarke R ym. BMJ 1997;314: Chapter 3. Foods and food components to reduce. Dietary guidelines for Americans, Guidelines/2010/PolicyDoc/Chapter3.pdf (luettu verkossa ) 129. Egert S ym. Eur J Nutr 2011;50: Berglund L ym. Am J Clin Nutr 2007;86: Burr ML ym. Lancet 1989;2: Sánchez-Muniz FJ. Nutr Hosp 2012;27: Liu S ym. J Am Coll Cardiol 2002;39: Singh RB ym. BMJ 1992;304: Law MR ym. Eur J Clin Nutr 1998;52: Suomen Sydänliitto ry. Ravinto sydänterveyden edistämisessä. Suomen Sydänliitto Weggemans RM ym. Am J Clin Nutr 2001;73: Djoussé L ym. Am J Clin Nutr 2008;87: Childs MT ym. Am J Clin Nutr 1990;51: Baraona E ym. Recent Dev Alcohol 1998;14: Brien SE ym. BMJ 2011;342:d Schwab U. Kustannus Oy Duodecim 20012: Erkkilä AT ym. Eur J Nutr 2008;47: Ouellet V ym. Diabetes Care 2007;30: Aucott L ym. Obes Rev 2011;12:e Kelley GA ym. J Obes 2012;2012: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lihavuustutkijat ry:n asettama työryhmä. Lihavuus (aikuiset). Käypä hoito -suositus (online) Avenell A ym. Health Technol Assess 2004;8:iii-iv, Valtion ravitsemusneuvottelukunta. Ravitsemushoito. Suositus sairaaloihin, terveyskeskuksiin, palvelu- ja hoitokoteihin sekä kuntoutuskeskuksiin. Valtion ravitsemusneuvottelukunta, Helsinki León H ym. BMJ 2008;337:a Delgado-Lista J ym. Br J Nutr 2012;107 Suppl Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä

35 2:S Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354: Yokoyama M ym. Lancet 2007;369: Kwak SM ym. Arch Intern Med 2012;172: ORIGIN Trial Investigators ym. N Engl J Med 2012;367: Rizos EC ym. JAMA 2012;308: Hu FB ym. Arch Intern Med 2012;172: Hartweg J ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD Rivellese AA ym. Atherosclerosis 2003;167: Lu Z ym. Am J Cardiol 2008;101: Enkovaara A-L. Duodecim 2010;126: Physical Activity Guidelines Advisory Committee. Physical Activity Guidelines Advisory Committee Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services European Heart Network. Diet, Physical Activity and Cardiovascular Disease Prevention in Europe. November maladies-traitements/accident-vasculaire-cerebral/diet-physical-activity-cardiovascular-disease-prevention-europe/diet-physical-activitycardiovascular-disease-prevention-europe.pdf 164. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Käypä hoito -johtoryhmän asettama työryhmä. Liikunta. Käypä hoito -suositus (online) Kraus WE ym. N Engl J Med 2002;347: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Yleislääketieteen yhdistys ry:n asettama työryhmä. Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus. Käypä hoito -suositus (online) Critchley JA ym. JAMA 2003;290: Godtfredsen NS ym. J Epidemiol Community Health 2003;57: Dagenais GR ym. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005;12: Imamura H ym. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23: Anthonisen NR ym. Ann Intern Med 2005;142: Ebrahim S ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD Esposito K ym. JAMA 2004;292: Ketola E ym. Ann Med 2000;32: Ebrahim S ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;1:CD Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration ym. Lancet 2010;376: Kassai B ym. J Clin Epidemiol 2003;56: Kovanen PT ym. Suomen Lääkäril 2005;60: Robinson JG ym. J Am Coll Cardiol 2005;46: Kinlay S. J Am Coll Cardiol 2007;49: Pearson TA ym. Am J Cardiol 2009;103: Heart Protection Study Collaborative Group ym. Lancet 2011;377: Donnelly R ym. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23: Chong PH ym. Am J Med 2001;111: Law MR ym. BMJ 2003;326: Jones PH ym. Am J Cardiol 2003;92: Taylor F ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;:CD Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators ym. Lancet 2012;380: Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360: Sacks FM ym. N Engl J Med 1996;335: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: Gami AS ym. BMJ 2003;326: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339: Downs JR ym. JAMA 1998;279: Sever PS ym. Lancet 2003;361: Mizuno K ym. Circulation 2008;117: Wenger NK ym. Heart 2008;94: Mora S ym. Circulation 2010;121: Kostis WJ ym. J Am Coll Cardiol 2012;59: Mosca L. J Am Coll Cardiol 2012;59: Kostis WJ. J Am Coll Cardiol 2012;60: Chopra V ym. Arch Surg 2012;147: Liakopoulos OJ ym. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD Stenestrand U ym. JAMA 2001;285: Aronow HD ym. Lancet 2001;357: Newby LK ym. JAMA 2002;287: Schwartz GG ym. JAMA 2001;285: Arntz HR ym. Am J Cardiol 2000;86: Kayikçioglu M ym. Acta Cardiol 2002;57: Liem AH ym. Eur Heart J 2002;23: Josan K ym. CMAJ 2008;178: Amarenco P ym. N Engl J Med 2006;355: Strandberg TE. Curr Opin Cardiol 2010;25: Kjekshus J ym. N Engl J Med 2007;357: Gissi-HF Investigators ym. Lancet 2008;372: Jenkins M ym. Curr Opin Cardiol 2012;27: Palmer SC ym. Ann Intern Med 2012;157: Cannon CP ym. J Am Coll Cardiol 2006;48: Tikkanen MJ ym. J Am Coll Cardiol 2009;54: LaRosa JC ym. Am J Cardiol 2010;105: Pedersen TR ym. Am J Cardiol 2000;86: Strandberg TE ym. Lancet 2004;364: LIPID Study Group (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). Lancet 2002;359: Heart Protection Study Collaborative Group ym. Lancet 2011;378: Pasternak RC ym. Circulation 2002;106: Arca M. Drugs 2007;67 Suppl 1: Brown WV. Curr Opin Lipidol 2008;19: Armitage J. Lancet 2007;370: Golomb BA ym. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration ym. PLoS One 2012;7:e Hackam DG ym. Circulation 2011;124: Thompson PD ym. Am J Cardiol 2006;97:69C-76C 233. Jacobson TA. Mayo Clin Proc 2008;83: Bruckert E ym. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19: Shepherd J ym. Lancet 2002;360: Sathasivam S ym. BMJ 2008;337:a SEARCH Collaborative Group ym. N Engl J Med 2008;359: Law M ym. Am J Cardiol 2006;97:52C- 60C 239. Marcoff L ym. J Am Coll Cardiol 2007;49: Lee JH ym. J Am Coll Cardiol 2008;52: Ahmed W ym. Transl Res 2009;153: Tikkanen MJ. Suom Lääkäril 2012;67: Athyros VG ym. Lancet 2010;376: Bader T. Lancet 2010;376: Cohen DE ym. Am J Cardiol 2006;97:77C-81C 246. Chalasani N. Hepatology 2005;41: Tikkanen MJ. Duodecim 2011; Ridker PM ym. N Engl J Med 2008;359: Freeman DJ ym. Circulation 2001;103: Sattar N ym. Lancet 2010;375: Preiss D ym. JAMA 2011;305: Waters DD ym. J Am Coll Cardiol 2011;57: Culver AL ym. Arch Intern Med 2012;172: Rautio N ym. BMJ Open 2012;2: 255. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators ym. Lancet 2008;371: Baigent C ym. Lancet 2005;366: Haffner SM ym. Arch Intern Med 1999;159: Kazmin A ym. J Obstet Gynaecol Can 2007;29: Kusters DM ym. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012;10: Brass LM ym. Am J Cardiol 2006;97:86C- 88C 261. Preiss D ym. JAMA 2012;308: Omar MA ym. Ann Pharmacother 2001;35: Neuvonen PJ. Curr Opin Investig Drugs 2010;11: Neuvonen PJ ym. Clin Pharmacol Ther 2006;80: Huupponen R ym. Suom Lääkäril 2001;56: Pharmaca Fennica 2011, osat I-III. Lääketietokeskus 267. Helin-Salmivaara A ym. Clin Ther 2008;30 Pt 2: McGowan MP ym. Circulation 2004;110: Spencer FA ym. Arch Intern Med 2004;164: Colivicchi F ym. Stroke 2007;38: Bruckert E ym. Circulation 2003;107: Rossebø AB ym. N Engl J Med 2008;359: Baigent C ym. Lancet 2011;377: Frick MH ym. N Engl J Med 1987;317: Rubins HB ym. N Engl J Med 1999;341: Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000;102: Ericsson CG ym. Lancet 1996;347: Frick MH ym. Circulation 1997;96: Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study ym. Lancet 2001;357: Keech A ym. Lancet 2005;366: Jun M ym. Lancet 2010;375: Jun M ym. J Am Coll Cardiol 2012;60: ACCORD Study Group ym. N Engl J Med 2010;362: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. JAMA 1984;251: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. JAMA 1984;251: Levy P. Metab Syndr Relat Disord 2010;8 Suppl 1:S Fonseca VA ym. Diabetes Obes Metab 2010;12: Morgan JM ym. Am J Cardiol 1998;82:29U-34U; discussion 39U-41U 289. Nordestgaard BG ym. Eur Heart J 2010;31: Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231: Canner PL ym. J Am Coll 35

36 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Cardiol 1986;8: AIM-HIGH Investigators ym. N Engl J Med 2011;365: Cheng K ym. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103: Mosca L ym. Circulation 2001;104: Kuller LH ym. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: Taskinen MR. J Intern Med 1995;238: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995;273: Tikkanen MJ. Maturitas 1996;23 Suppl:S Mikkola T ym. Duodecim 2003;119: Hulley S ym. JAMA 1998;280: Grady D ym. JAMA 2002;288: Viscoli CM ym. N Engl J Med 2001;345: Rossouw JE ym. JAMA 2002;288: Beral V ym. Lancet 2002;360: Rossouw JE ym. JAMA 2007;297: Taylor HS ym. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Schierbeck LL ym. BMJ 2012;345:e Goldberg AC ym. J Clin Lipidol 2011;5:S Kavey RE ym. Circulation 2006;114: Daniels SR ym. J Clin Lipidol 2011;5:S DeMott K ym. Clinical guidelines and evidence review for familial hypercholesterolaemia: the identification and managementof adults and children with familial hypercholesterolaemia (Clinical guideline 71.) Daniels SR ym. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents. National Heart Lung and Blood Institute 2011; index.htm 313. Watts GF ym. Atheroscler Suppl 2011;12: Identification and management of familial hypercholesterolaemia. NICE clinical guideline 71. National Institute for Health and Clinical Excellence, August Obarzanek E ym. Pediatrics 2001;107: Räsänen M ym. Appetite 2003;41: Gylling H ym. J Lipid Res 1995;36: Becker M ym. Pediatrics 1992;89: Ketomäki AM ym. J Pediatr 2003;142: Vuorio A ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD de Jongh S ym. Circulation 2002;106: Wiegman A ym. JAMA 2004;292: Rodenburg J ym. Circulation 2007;116: Valtion ravitsemusneuvottelukunta. Ravitsemussuositukset ikääntyneille Roberts CG ym. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62: Afilalo J ym. J Am Coll Cardiol 2008;51: Aronow WS ym. Am J Cardiol 2002;89: Williams MA ym. Circulation 2002;105: Strandberg T. Duodecim 2008;124(16): Strandberg TE ym. Eur Geriatr Med 2011;2: Kivelä SL ym. Iäkkäiden lääkehoito LaCroix AZ ym. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008;63: Korpela M ym. Suomen Lääkäril 2011; 34: Rydén L ym. Eur Heart J 2007;28: Emerging Risk Factors Collaboration ym. Lancet 2010;375: Mottillo S ym. J Am Coll Cardiol 2010;56: Collins R ym. Lancet 2003;361: Colhoun HM ym. Lancet 2004;364: AHA ym. J Am Coll Cardiol 2006;47: Koskinen P ym. Diabetes Care 1992;15: Rubins HB ym. Arch Intern Med 2002;162: Syvänne M ym. Lancet 1997;350 Suppl 1:SI de Lemos JA ym. JAMA 2004;292: Cannon CP ym. N Engl J Med 2004;350: Pedersen TR ym. JAMA 2005;294: LaRosa JC ym. N Engl J Med 2005;352: Wiviott SD ym. J Am Coll Cardiol 2005;46: O Keefe JH Jr ym. J Am Coll Cardiol 2004;43: Palomäki A ja Kovanen P. Duodecim 2006;122; Shepherd J ym. Diabetes Care 2006;29: Ellis JJ ym. J Gen Intern Med 2004;19: Osterberg L ym. N Engl J Med 2005;353: Lemstra M ym. Can J Cardiol 2012;28: Ho PM ym. Circulation 2009;119: Rasmussen JN ym. JAMA 2007;297: Berra K ym. J Cardiovasc Nurs 2011;26:S Campbell NC ym. Heart 1998;80: Voogdt-Pruis HR ym. Br J Gen Pract 2010;60: Wood DA ym. Lancet 2008;371: Clark AM ym. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14: Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä