Vanhusten lihasongelmat

Transkriptio

1 TIETEESSÄ MARI KORPELA LT, neurologian erikoislääkäri HYKS, neurologian klinikka TOM PETTERSSON sisätautiopin dosentti HYKS, yleissisätautien ja geriatrian klinikka TIMO STRANDBERG professori Oulun yliopisto, terveystieteiden laitos, geriatria OYS, yleislääketieteen yksikkö MERVI LÖFBERG LT, neurologian erikoislääkäri HYKS, neurologian klinikka Vanhusten lihasongelmat Ikääntymiseen liittyy lihaskudoksen muutoksia, jotka voivat virheellisesti muistuttaa lihassairautta. Vanhuksen hauraus-raihnausoireyhtymää (HRO) esiintyy jopa noin 10 %:lla yli 70-vuotiaista, ja sille altistavat vajaaravitsemuksen ja lihasten käyttämättömyyden lisäksi monet krooniset sairaudet. Lihassairauksille on tyypillistä lihasten heikkouden ja atrofian lisäksi suurentunut kreatiinikinaasipitoisuus (CK) ja poikkeava elektroneuromyografia (ENMG) -tutkimus. Erotusdiagnostisesti pitää poissulkea kilpirauhasen toimintahäiriöt, D-vitamiinin puutos sekä potilaan lääkityksestä johtuvat oireet. Lihassairauden oireita pystytään usein helpottamaan lääkityksellä ja oikeanlaisella kuntoutuksella. SARI KIURU-ENARI neurologian dosentti HYKS, neurologian klinikka VERTAISARVIOITU VV Suomen väestöä pidetään yhtenä Euroopan nopeimmin vanhenevista. Vanhenemisen myötä elimistön eri kudoksissa tapahtuu monia muutoksia, jotka ovat merkittävänä taustatekijänä geriatrisissa ongelmissa. Tukirankaa liikuttavien lihasten toiminnan heikentyminen ja erilaiset sairaudet rajoittavat liikuntakykyä ja heikentävät omatoimista selviytymistä sekä altistavat kaatumisille. Neljänkymmenen ikävuoden jälkeen lihasmassalla on taipumusta luontaisesti vähentyä (sarkopenia). Vajaaravitsemus ja immobilisaatio nopeuttavat tätä luonnollista kehitystä, johon vaikuttavat myös neuromuskulaarista transmissiota, lihaksen hienorakennetta sekä erilaisia tulehdus- ja hormonikaskadeja säätelevät monimutkaiset tekijät. Yksittäisen potilaan kohdalla onkin haastavaa erottaa normaali vanheneminen myopatiasta eli lihassairaudesta, joka johtaa lihaskudoksen poikkeavaan toimintaan. Mekanismina voi olla lihaksen ulkoisen tekijän (muu sairaus, lääkeaine) aiheuttama muutos, lihaksen sisäsyntyinen tulehdus (myosiitti) tai perinnöllinen, lihaksen proteiinin toimintavika. Tämän katsauksen tarkoituksena on esitellä ikääntyneiden yleisimmät lihaksiin liittyvät ongelmat ja spesifiset lihassairaudet sekä niiden diagnostiikan kulmakivet. Lihasongelman tunnistamisella ja sen oikeanlaisella hoidolla voidaan edesauttaa vanhenevan ihmisen fyysisen aktiivisuuden säilymistä ja ehkäistä kunnon heikentymistä, vähentää kaatumis- ja kompastumisriskiä sekä mahdollisesti muiden sairauksien puhkeamista. Ikään liittyvä sarkopenia, dynapenia ja hauraus-raihnausoireyhtymä (HRO) Sarkopenialla tarkoitetaan normaaliin vanhenemiseen liittyvää lihasmassan vähentymistä, joka johtaa myös lihasvoiman heikkenemiseen. Rajaa luonnollisen vanhenemisilmiön ja kliinisesti merkittävän, huomiota vaativan sairaustilan välillä on etsitty (1,2,3). Vertailtaessa terveitä 20-vuotiaita 80-vuotiaisiin havaittiin, että iän myötä luurankolihasten volyymistä ja voimasta menetetään noin % (4). Lihasvoiman hävikki nousee puoleen, kun vertailua jatketaan 90-vuotiaisiin (5,6). Sarkopeniassa havaitaan lihaskudoksen rakenteellisia muutoksia, mm. tyypin 2 syiden atrofiaa, motoristen yksiköiden vähentymistä, denervaatiota, myosiinin raskasketjujen alayksiköiden samanaikaista esiintymistä sekä mitokondrioiden ja anabolisten hormonien määrän pienentymistä (4). Proteiinien synteesin ja hajoamisen nopeus ei merkittävästi muutu (7). Onkin ajateltu, että vanhenemiseen liittyvät hormonaaliset ja immunologiset muutokset huonontavat lihaskudoksen kykyä vastata ympäristön anabolisiin stimuluksiin. Sarkopenian ennaltaehkäisyssä on tärkeää vaikuttaa näihin ympäristötekijöihin mm. immobilisaatiota ja vajaaravitsemusta ehkäisemällä. Uusina termeinä käytetään myös dynapeniaa, jolla tarkoitetaan lihasvoiman vähentymistä lihasmassasta riippumattomana ilmiönä (8), ja sarkopeenistä obesiteettia, johon liittyy myös lihaskudoksen rasvoittumista (9). Edellä mainitut ovat tärkeitä vanhusten ns. hauraus-raihnausoireyhtymälle (HRO, frailty ) altistavia tekijöitä aliravitsemuksen, ateroskle- 2409

2 KIRJALLISUUTTA 1 Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM ym. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European working group on sarcopenia in older people. Age Ageing 2010;39: Muscaritoli M, Anker SD, Argiles J ym. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and precachexia: Joint document elaborated by Special interest groups (SIG) cachexia-anorexia in chronic wasting diseases and nutrition in geriatrics. Clin Nutr 2010;29: Evans WJ. Skeletal muscle loss: cachexia, sarcopenia, and inactivity. Am J Clin Nutr 2010;91:1123S 7S. 4 Doherty T. J. Physiology of aging. Invited review: aging and sarcopenia. J Appl Physiol 2003;95: Baumgartner RN, Waters DL, Gallagher D, Morley JE, Garry PJ. Predictors of skeletal muscle mass in elderly men and women. Mech Ageing Dev 1999;107: Goodpaster BH, Park SW, Harris TB ym. The loss of skeletal muscle strength, mass and quality in older aduls: the health, aging and body composition study. J Gerontol A Biol Scl Med Sci 2006;61: Volpi E, Sheffield-Moore M, Rasmussen BB, Wolfe RR. Basal muscle amino acid kinetics and protein synthesis in healthy young and older men. JAMA 2001;286: Clark BC, Manini TM. Functional consequences of sarcopenia and dynapenia in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13: Stenholm S, Harris TB, Rantanen T, Visser M, Kritchevsky SB, Ferrucci L. Sarcopenic obesity: definition, cause and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11: Strandberg T, Viitanen M, Rantanen T, Pitkälä K. Vanhuksen hauraus-raihnausoireyhtymä. Duodecim 2006;122: Abellan van Kan G, Rolland Y, Bergman H, Morley JE, Kritchevsky SB, Vellas B. The I.A.N.A task force on frailty assessment of older people in clinical practice. J Nutr Health Aging 2008;12: Karunananthan S Wolfson C, Bergman H, Béland F, Hogan DB. A multidisciplinary systematic literature review on frailty: overview of the methodology used by the Canadian initiative on frailty and aging. BMC Med Res Methodol 2009;12: Santos-Eggimann B, Cuenoud P, Spagnoli J, Junod J. Prevalence of frailty in middle-aged and older community-dwelling Europeans living in 10 countries. J Geront A Biol Sci Med Sci 2009;64: roosin ja kognitiivisen heikentymisen ohella. HRO on monitekijäinen geriatrinen oireyhtymä, jota luonnehtivat hitaus, lihasheikkous, tarmonpuute, inaktiivisuus ja tahaton painonlasku (10,11,12). HRO, joka voi olla primaarista tai sekundaarista, diagnosoituun sairauteen liittyvää, todetaan noin 10 %:lla iäkkäistä kotona asuvista keski- ja pohjoiseurooppalaisista henkilöistä (13). Edetessään HRO voi johtaa kakeksiaan, joka on yleensä johonkin sairauteen liittyvä monitasoinen, sytokiinivälitteinen katabolinen tila. Kakeksiassa elimistön rasvakudos on vähentynyt ja lihaskudoksen proteiineja käytetään energialähteenä (14,2,3). Syöpätautien ohella kakeksialle altistavat mm. nivelreuma sekä sydämen ja munuaisten vajaatoiminta. Lihaskudos on tärkeä glukoosin aineenvaihdunnassa, ja merkittävä proteiinien ja aminohappojen varasto, jota käytetään mm. vasta-aineiden ja valkosolujen tuottamiseen sairastumisen yhteydessä. Lihaskudoksen ja proteiinivarastojen vähentyminen noin 40 %:lla lähtötilanteesta voi johtaa kroonisesti sairaan potilaan menehtymiseen (15). KUVA 1a. Normaalilihas, jääleike, hematoksyliini-eosiini (HE) värjäys, 200 x suurennus. Milloin tulee epäillä lihassairautta? Lihassairauden diagnostiikka iäkkäillä on haastavaa, sillä alkuvaiheen oireet, lihasmassan väheneminen, lihasheikkous, lihaskrampit, kävelyn vaikeutuminen ja lihasten kipu rasituksen yhteydessä, voivat liittyä normaaliin ikääntymiseen tai vaikkapa lumbaaliseen spinaalistenoosiin (16,17,18). Myopatian diagnostiikkaa ikääntyneillä on tutkittu suhteellisen vähän. Potilaan ikä ei kuitenkaan saisi rajoittaa tutkimuksia (19). Laajaalainen, proksimaalisesti tai distaalisesti painottuva lihaskudoksen surkastuminen viittaa todennäköisemmin lihassairauteen. Harvinaisena ensimmäisenä oireena saattaa esiintyä restriktiivistyyppinen hengityksen vajaus hengitystyöhön osallistuvien lihasten heikkouden pohjalta. HRO:n ja lihastaudin erottaminen toisistaan pelkän kliinisen kuvan perusteella voi olla vaikeaa. Apua on seerumin kreatiinikinaasin (CK) mittauksesta ja elektroneuromyografia (ENMG) -tutkimuksesta, jotka ovat tavallisesti lihastaudeissa poikkeavia. Sairauksien diagnostiikan tarkoituksena on tunnistaa hoidettavat lihassairaudet ja tutkia, onko potilaan eteneville oireille altistamassa lihaksen sisäsyntyinen sairaus. Perinnöllisissä lihastaudeissa oikealla diagnoosilla on usein vaikutusta yksittäisen potilaan lisäksi laajemmin hänen sukulaisilleen. Lagunon ym. tutkimuksessa (20) selvitettiin yli 65-vuotiaiden potilaiden yleisimpiä lihassairauksia lihasbiopsiamateriaalissa. Näiden potilaiden tavallisimmat diagnoosit olivat idiopaattinen myosiitti ja vaskuliittiin liittyvä lihastulehdus. Noin 25 %:lla spesifisen diagnoosin saaneista potilaista lihassairautta ei ollut osattu epäillä potilaan oireiden perusteella. Lihasbiopsian perusteella 60:lle 239 potilaasta pystyttiin aloittamaan lääkitys (polymyosiitissa yleensä steroidi), joka pyrkii vaikuttamaan sairauden kulkua lieventävästi. Ikääntymiseen liittyvät myopatiat Iäkkäiden tulehdukselliset lihassairaudet Idiopaattisista tulehduksellisista lihassairauksista kolme keskeistä ovat dermatomyosiitti, polymyosiitti ja inkluusiokappalemyosiitti (21,22), (kuvat 1a, 1c, 1d, 1e). Näiden ilmaantuvuus on noin 1: asukasta. Kaksi ensin mainittua vaurioittaa kaikenikäisiä, inkluusiokappalemyosiitti taas on tyypillisesti yli 50-vuotiaiden tauti (taulukko 1). Sarkopenian jälkeen inkluusiokappalemyosiitti lieneekin tavallisin iäkkäiden ihmisten lihasongelma, jonka esiintyvyys on noin 0,5: hollantilaisessa (23) ja noin 1: länsi-australialaisessa väestössä (24). Dermato- ja polymyosiittipotilaat ovat useammin naisia, ja inkluusiokappalemyosiiti on tavallisempi miehillä. Dermato- ja polymyosiitissa viiden vuoden eloonjäämisen todennäköisyys on prosenttia, mikäli tautiin ei liity syöpää. Inkluusiokappalemyosiitti etenee hitaasti 2410

3 TIETEESSÄ TAULUKKO 1. Idiopaattisten tulehduksellisten lihassairauksien kliiniset ja diagnostiset erityispiirteet. Dermatomyosiitti Polymyosiitti Inkluusiokappalemyosiitti Naiset : miehet 2:1 2:1 1:3 Ikä taudin alkaessa 5 15 ja vuotta > 18 vuotta > 50 vuotta Ihomuutoksia Kyllä Ei Ei Lihasvaurio Enemmän proksimaalinen kuin Enemmän proksimaalinen kuin Yhtä paljon proksimaalinen kuin distaalinen distaalinen tai symmetrinen distaalinen tai symmetrinen tai symmetrinen. Erityiskohde: sormien koukistajat Lihasatrofia (+) + ++ CK Suurentunut jopa 50-kertaiseksi Suurentunut jopa 50-kertaiseksi Normaali tai suurentunut alle 10-kertaiseksi ENMG Myopaattinen Myopaattinen Myopaattinen ja neurogeeninen Lihasbiopsia Perifaskikulaarinen atrofia, peri- Peri- ja endomysiaaliset tulehdus- Vaihtelevat endomysiaaliset tulehdussolumysiaaliset ja perivaskulaariset soluinfiltraatit: CD8 > CD4, makrofagit. infiltraatit: CD8 > CD4, makrofagit. Atrofiset tulehdussoluinfiltraatit: CD4-positiivisia MHC-luokan I antigeenipositiiviset lihassyyt, reunusvakuolit, eosinofiiliset T-soluja, makrofageja, B-soluja. lihassyyt. Nakerrusnekroosi. inkluusiot, amyloidikertymät. MHC-luokan I antigeenipositiiviset lihassyyt. Liitännäisongelmia Myokardiitti, interstitiaalinen Myokardiitti, interstitiaalinen Neuropatia, harvoin systeeminen keuhkosairaus, systeeminen keuhkosairaus, systeeminen sidekudossairaus sidekudossairaus, syöpä sidekudossairaus, syöpä Vaste hoidolle Kyllä Kyllä Ei tai minimaalinen 14 Morley JE, Anker SD, Evans WJ. Cachexia and aging: an update based on the fourth international cachexia meeting. J Nutr Health Aging 2009;13: Kotler DP, Tierney AR, Wang J, Pierson RN Jr. Magnitude of body-cell-mass depletion and he timing of death from wasting in AIDS. Am J Cli Nutr 1989;50: Suri P, Rainville J, Kalichmann L, Katz JN. Does this older adult with lower extremity pain have the clinical syndrome of lumbar spinal stenosis. JAMA 2010;304: Luostarinen L, Palmio J, Udd B. Kiusalliset lihasten krampit ja nykinät. Suom Lääkäril 2007;62: Korpela M, Löfberg M, Pihko H ym. Neuromuskulaaritautien diagnostiikka ja hoitoketjut. Suom Lääkäril 2008;63: Lacomis D, Chad DA, Smith TW. Myopathy in the elderly. Neurology 1993;43: Laguno M, Miró O, Perea M, Picón M, Urbano-Márquez Á, Grau JM. Muscle diseases in elders: A 10- year retrospective study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57: Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases: a critical review on pathogenesis and therapies. Curr Opin Pharmacol eikä vaikuta merkittävästi eliniän pituuteen. Dermato- ja polymyosiitti alkavat viikkojen tai kuukausien sisällä ylä- ja alaraajojen tyvilihasten pahenevalla symmetrisellä heikkoudella (25). Dermatomyosiittiin liittyy tyypillisiä iho-oireita, joihin luetaan yläluomien turvotus ja ns. heliotrooppinen ihottuma, kasvojen ja ylävartalon alueen punoitus sekä Gottronin papuloina tunnetut käsien rystysten, ranteiden, kyynärpäiden ja polvien koholla olevat, violetit ja hilseilevät ihomuutokset. Polymyosiitissa ei ole vain sille ominaisia kliinisiä piirteitä. Inkluusiokappalemyosiitille tyypillistä on hiipien alkava, hitaasti etenevä proksimaalisten ja distaalisten lihasten heikkous (26). Varhaisia tyyppipiirteitä ovat reiden ojentajien ja sormien koukistajien sekä nilkan dorsifleksoreiden heikkous ja atrofia. Erotuksena dermato- ja polymyosiittiin voi lihasaffisio inkluusiokappalemyosiitissa olla epäsymmetrinen ja korostua distaalisissa lihaksissa. Kaikissa näissä taudeissa saattaa ruokatorven ja nielun lihasten heikkous johtaa nielemisvaikeuksiin ja niska- ja selkälihasaffisio pään roikkumiseen. Noin 15 prosenttia inkluusiokappalemyosiittipotilaista sairastaa autoimmuunitautia, kuten systeemistä lupus erytematosusta, Sjögrenin oireyhtymää tai sklerodermaa. Toisin kuin dermatomyosiitissa ja polymyosiitissa, inkluusiokappalemyosiittiin ei liity myokardiittia, interstitiaalista keuhkosairautta eikä suurentunutta syövän vaaraa. Endokrinologisiin häiriöihin liittyvät lihassairaudet Endokrinologisissa sairauksissa lihasongelmat ovat tavallisia, ja ne ilmenevät usein taudin ensioireina (27). Kilpirauhassairauksia esiintyy kaikenikäisillä ja enemmän naisilla kuin miehillä. Hypotyreoosin esiintyvyys on suurin ikääntyneessä väestössä, jossa sekä hypo- että hypertyreoosi usein ilmenevät epätyypillisin oirein. Proksimaalista lihasheikkoutta on raportoitu 10 %:lla hypotyreoosia sairastavista potilaista, mutta vielä tavallisempia ovat rasituksen jälkeiset lihaskivut ja -jäykkyys sekä pohkeiden krampit. Lihakset saattavat joskus näyttää hypertrofisilta. Vaikeampaan hypotyreoosiin voi liittyä polymyosiitin kaltainen oireyhtymä ja jopa kymmenkertaisesti suurentunut CK-arvo. Selittämättömästä syystä suurentuneen CK-ar- 2411

4 TAULUKKO 2. KUVA 1b. Perinnölliset lihassairaudet. Sairaus DM1 DM2 TMD FSHD LGMD Aksiaalinen myopatia Welanderin tauti Okulofaryngeaalinen ihasdystrofia Tyypilliset lihakset, joissa sairaus ilmenee Distaaliset raajalihakset, kasvolihakset (m. temporalis, m. masseter, m. orbicularis oculi), niskan fleksorit ja m. sternocleidomastoideus Proksimaaliset raajalihakset m. tibialis anterior Kasvo- ja hartialihakset (m. latissimus dorsi, m. trapezius, m. rhomboideus, m. serratus anterior), m. biceps brachii, alaraajoissa peroneuslihakset Hartia- ja lantiorenkaan lihakset Niskan ekstensorit ja paraspinaalilihakset Sormien ja ranteen pitkät ekstensorit Kasvolihakset (erityisesti m. orbicularis oculi), nielemiseen liittyvät lihakset (erityisesti kielilihakset), lievä alaraajojen proksimaalinen lihasheikkous Kuvassa nähdään, että tummaksi värjäytyvät tyypin 2 lihassyyt ovat kutistuneet ja muuttuneet kulmikkaiksi (nuoli). Tällainen tyypin 2 atrofia liittyy tiettyihin lihassairauksiin, ja voi esiintyä lievänä myös lihaksen inaktiviteetin pohjalta. Jääleike, ATP-värjäys PH 10,4, 200 x suurennus. DM1 = dystrophia myotonica tyyppi 1, DM2 = tyypin 2 dystrophia myotonica, TMD = tibiaalinen lihasdystrofia, FSHD = fasioskapulohumeraalinen lihasdystrofia; LGMD = hartia-lantiodystrofia (limb-girdle muscular dystrophy). 2010;10: Amato AA, Barohn RJ. Evaluation and treatment of inflammatory myopathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Badrising UA, Maat-Schieman M, van Duinen SG ym. Epidemiology of inclusion body myositis in the Netherlands: A nationwide study. Neurology 2000;55: Philips BA, Zilko PJ, Mastaglia FL. Prevalence of sporadic inclusion body myositis in Western Australia. Muscle Nerve 2000;23: Mammen AL. Dermatomyositis and polymyositis. Clinical presentation, autoantibodies, and pathogenesis. Ann NY Acad Sci 2010;1184: Amato AA, Barohn RJ. Inclusion body myositis: old and new concepts. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Markenson JA. Rheumatic manifestations of endocrine diseases. Curr Opin Rheumatol 2010;22: Raheem O, Suominen T, Hackman P ym. Hartialantiodystrofioiden molekyyligenetiikka Suomessa. Duodecim 2006;122: Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med 2009;150: Mohaupt MG, Karas RH, Babiychuk EB ym. Association between statin-associated von tulisikin herkästi johtaa hypotyreoosin poissulkuun. Hypotyreoosin hoito korjaa tyypillisesti oireet ja biokemialliset muutokset. Iäkkäiden hypertyreoosi voi ilmetä yhden elimen oirein, ja siksi se on vaikea tunnistaa (27). Hyperkinesia ja hikoilu ovat vähäisempiä kuin nuorilla. Kliinistä kuvaa hallitsevat sydänoireet ja yleinen huonokuntoisuus. Iäkkäiden hypertyreoosi voi ilmetä huomattavana myopatiana, ja usein esiintyy lihasten katoa, väsymistä, heikentynyttä rasituksensietoa ja joskus lihaskipujakin. Harvinaisuutena voidaan havaita voimakas lihassurkastuma kroonisen tyreotoksisen myo - patian ilmentymänä. Myös hypertyreoosin lihasoireet korjautuvat taudin hoidon myötä. Primaarista hyperparatyreoosia esiintyy eniten yli 50-vuotiailla naisilla. Hyperparatyre - oosiin voi liittyä lihasheikkous, joka on selvimmin todettavissa proksimaalisissa lihaksissa. Lihasentsyymit eivät kohoa, ja ENMG-tutkimus näyttää denervaatiotyyppisen kuvan. Cushingin oireyhtymään liittyvä myopatia ilmenee lihasheikkoutena ja lihassärkynä, erityisesti lantion seudun lihaksissa. Tyypillisimmin lihasentsyymit ovat normaalin rajoissa, ENMG on myopaattinen ja lihasbiopsiassa nähdään tyypin 2 syiden atrofia. Cushingin oireyhtymän lihasoireet paranevat hitaasti perustaudin menestyksellisen hoidon jälkeen. Perinnölliset lihassairaudet Perinnölliset lihastaudit ovat ryhmä eteneviä lihaksen surkastumatauteja, joiden oireet voivat tulla merkittävinä esiin vasta eläkeiässä. Sairaan lihaksen histopatologisessa tutkimuksessa nähdään huomattavia myopatiaksi ja dystrofiaksi kuvattuja poikkeavuuksia, mm. syytyypin vaihtelua ja normaalin lihaskudoksen korvautumista rasva- ja sidekudoksella (kuvat 1a, 1b). Dystrofioiden kliininen ilmiasu on laaja jopa saman perheen sisällä, mutta useimmiten kullekin taudille tyypilliset lihasryhmät sairastuvat ensimmäisinä (taulukko 2). Myotoniset lihasdystrofiat, tibiaalinen lihasdystrofia, Welanderin distaalinen myopatia, hartia-lantiodystrofia (limb-girdle dystrophy), aksiaalinen myopatia, fasioskapulohumeraalinen lihasdystrofia ja okulofaryngeaalinen lihasdystrofia voivat antaa oireita vasta myöhemmällä iällä. Lagunon ym. sarjassa diagnosoitiin yli 65-vuotiaiden ryhmässä yhteensä neljä okulofaryngeaalista lihastautipotilasta 63 tutkitusta ja kaksi myotonista lihasdystrofiatapausta 86 tutkitusta. Lihasdystrofiapotilaiden tarkassa diagnostiikassa ovat laboratoriotutkimusten, ENMG:n, lihas-mri:n ja lihasbiopsian lisäksi käytössä spesifiset molekyyligeneettiset testit (28,18). Metaboliset lihassairaudet ja mitokondriotaudit aiheuttavat pääsääntöisesti oireita jo lapsuu- 2412

5 TIETEESSÄ KUVA 1c. KUVA 1d. KUVA 1e. Inkluusiokappalemyosiittissa nähdään mm. syykoon vaihtelua ja lisääntynyt sidekudoksen määrä. Keskellä olevassa solussa nähdään runsaasti reunusrakkuloita (nuoli). Jääleike, HE-värjäys, 200 x suurennus. Inkluusiokappalemyosiitille on tyypillistä COX- SDH-värjäyksessä esiin tulevat värjäysnegatiiviset, siniset lihassyyt (nuoli). Jääleike, COX- SDH-värjäys, 200 x suurennus. Polymyosiitissa nähdään peri- ja endomysiaalisesti tulehdussoluja (nuoli), ja syykoon vaihtelua. Jääleike, HE-värjäys, 400 x suurennus. myopathy and skeletal mucle damage. CMAJ 2009;181: Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: LaCroix AZ, Gray SL, Aragaki A ym. Statin use and incident frailty in women aged 65 years or older: prospective findings from the Women s health initiative observational study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008;63: Glynn RJ, Koenig W, Norgestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010;152: Lee JS, Auyeung TW, Kwok T, Lau EM, Leung PC, Woo J. Associated factors and health impact of sarcopenia in older Chinese men and women: a cross-sectional dessa tai nuoruudessa, yleensä kuitenkin viimeistään keski-iässä, ja niiden osuus ikääntyneen potilaan lihasoireiden taustalla on nykykäsityksen perusteella vähäinen. Lääkehoitoihin liittyvät myopatiat Statiinien käyttäjät muodostavat merkittävän potilasryhmän, jolle voi kehittyä lääkkeen haittavaikutuksena lihaskipuja, myopatiaoireita ja suurentunut CK-arvo (29), joskaan normaali CK ei sulje pois lihasvauriota (30). Väestöpohjaisessa PRIMO-tutkimuksessa lihasoireita esiintyi 10,5 %:lla vuotiaista suuriannoksista statiinihoitoa vähintään 3 kuukauden ajan saaneista hyperkolesterolemiapotilaista (31), vähiten fluvastatiinilla (5,1 %) ja eniten simvastatiinilla (18,2 %:lla). Aktiiviliikkujilla lihaskivut olivat todennäköisempiä, samoin niillä, joilla oli hypotyreoosi, aiempia lihasoireita tai lihasoireita suvussa. Yli 70 vuoden ikä ei lisännyt lihasoireiden esiintymistä. PRIMO-tutkimuksen tulokset viittaavat geneettisen alttiuden olemassaoloon, ja joillakin statiinihoito voi tuoda piilevän lihassairauden esiin. Epidemiologisten tutkimusten tuloksia voi harhauttaa ns. nosebovaikutus, esimerkiksi lihasoireita ilmoitetaan herkemmin, koska ne ovat statiinihoidon tunnettu haittavaikutus. Lumekontrolloiduissa statiinitutkimuksissa merkittäviä lihasoireita onkin esiintynyt vain noin 1 %:lla, rabdomyolyysin riski on ollut noin 0,01 %, eikä lihaskipujen esiintymisessä ole ollut välttämättä eroa lumehoitoa saaneisiin. Heart Protection Study -tutkimuksessa lihasoireita ilmoitti noin kolmannes tutkimuspotilaista, eikä eroa ollut lumetta tai simvastatiinia (40 mg) saaneiden välillä (32). Tämä heijastaa lihasoireiden yleisyyttä niissä ikäryhmissä, joissa statiineja tavallisimmin käytetään. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutuksille alttiit on kuitenkin saatettu sulkea tutkimuksesta pois, ja niinpä totuus statiinien lihashaittavaikutusten yleisyydestä lienee epidemiologisten ja kontrolloitujen tutkimusten välissä. Statiinien lihashaittavaikutukset ovat vanhuksille erityisen haitallisia, jos ne johtavat liikunnan vähentymiseen ja HRO:n kehittymiseen. Epidemiologisissa tutkimuksissa ei tästä ole näyttöä (33), eikä haittavaikutuksia lumekontrolloidussa tutkimuksessa ole ollut vanhoilla enempää kuin nuorillakaan (34). Kokonaisuutena on myös muistettava, että statiinihoidosta on valtimotautien ehkäisyssä hyötyä hyvinkin korkeaan ikään, ja myös ateroskleroottinen valtimotauti saattaa edistää sarkopenian kehittymistä (35). Kun vanhuksia hoidetaan statiineilla, on syytä joka tapauksessa valppaasti seurata mahdollisia lihashaittavaikutuk- 2413

6 study. Gerontology 2007;53: Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L ym. Autoantibodies against 3- Hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme a reductase (HMGCR) in patients with statinassociated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2010 Nov 19 [Epub ahead of print]. 37 Pasanen MK, Backman JT, Neuvonen PJ, Niemi M. Frequencies of single nucleotide polymorphisms and haplotypes of organic anion transporting polypeptide 1B1 SLCO1B1 gene in a Finnish population. Eur J Clinic Pharmacol 2006;62: SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S ym. SLCOB1 variants and statin-inuced myopathy-a genomewide study. N Engl J Med 2008;359: Partanen J, Falck B, Hasan J, Jäntti V, Salmi T, Tolonen U, toim. Kliininen neurofysiologia. Helsinki: Duodecim Hackman P, Vihola A, Haravuori H ym. Tibial muscular dystrophy is a titinopathy caused by in TTN, the gene encoding the giant skeletal-muscle protein titin. Am J Hum Genet 2002:71; Pitkälä K, Mäkelä M. Vanhusten proteiinialiravitsemus ja lihaskato. Suom Lääkäril 2000;55: Finravinto-tutkimusryhmä. The 1997 Dietary Survey of Finnish Adults. Publications of the National Public Health Institute B8. Helsinki Sarin J. Hyötyykö vanhus voimaharjoittelusta? Suom Lääkäril 2005;60: Sundell J. Lihasvoimaharjoittelu on liian vähän käytetty täsmälääke lihavuudessa ja vanhuudessa. Duodecim 2011;127: Zeviani M. Train, train train! Not pain, just gain. Brain 2008:131; Sveen ML, Jeppesen TD, Hauerslev S, Kober L, Krag TO, Vissing J. Endurance training improves fitness and strength in patients with Becker muscular dystrophy. Brain 2008;131: van der Kooi ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD SIDONNAISUUDET Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Mari Korpela Ei sidonnaisuuksia. Tom Pettersson Kirjoittaja on saanut luentopalkkioita lääkeyrityksiltä (MSD, Pfizer, Actelion, Swedish Orphan Biovitrum, Celgene, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline ja Abbott). Hän on saanut matka- majoitus- tai kokouskuluja lääkeyrityksiltä (Actelion, Abbott, Novartis ja Pfizer). Timo Strandberg sia, etenkin jos potilaalla on monia sairauksia ja lääkityksiä. Statiinimyopatian tarkka patogeneesi on edelleen epäselvä, mutta se liittynee statiinien moninaisiin vaikutusmekanismeihin (ns. pleiotrooppiset vaikutukset: eri isoprenoidiyhdisteiden synteesi-inhibitio, vaikutus kalsiumin solunsisäiseen signalointiin). Äskettäin on havaittu uusi, harvinainen haittavaikutus: nekrotisoivan myopatian kehittyminen tilanteessa, jossa muodostuu autovasta-aineita statiinihoidon takia kumuloituvaa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A (HMG-CoA) -reduktaasientsyymiä vastaan (36). Perintötekijöiden merkityksestä lihasoireiden kehittymiseen on saatu uutta tietoa sekä Suomesta (37) että ulkomailta (38). Suuriannoksisen simvastatiinihoidon aikana (80 mg/vrk) 18 % potilaista, joilla oli CC-genotyyppi SLCO1B1-proteiinia koodittavassa geenissä, kehitti myopatian, kun taas heterotsygoottisten TC-genotyypin potilaista vain 3 % ja TT-genotyypin potilaista ainoastaan 0,6 % saivat lihasoireita. Simvastatiinihoito tavanomaisella 40 mg/vrk annoksella lisäsi myopatian riskiä 2,6-kertaiseksi kutakin C-alleelia kohden. Mekanismina on huonontunut simvastatiinin sisäänotto maksasoluun ja siten suurempien pitoisuuksien välittyminen verenkierron kautta muihin elimiin. Arvioiden mukaan noin 4 % suomalaisesta väestöstä kantaa CC-genotyyppiä, TC-genotyyppiä puolestaan noin 32 % (37). Geenitestillä (B- SLCO1B1 = B-Statiinien aiheuttama myopatia, SLCO1B1-geenin c.521t>c nukleotidivariaation DNA-tutkimus) voidaan arvioida riskiprofiilia erityisesti lihasoireita statiinihoidon aikana saaneen potilaan tilannetta selvitettäessä ( assay=20716&terms=b-slco). Sillä voidaan myös ennakoida lihashaittavaikutusten riskiä, eritoten, jos aiotaan aloittaa suuriannoksinen statiinihoito. Nykysuositus on välttää erityisesti suuriannoksista (80 mg) simvastatiinia riskialttiilla potilasryhmällä. Glukokortikoidihoitoon liittyvä myopatia ilmenee lihasheikkoutena ja lihassärkynä, erityisesti lantion seudun lihaksissa. Tyypillisimmin lihasentsyymit ovat normaalin rajoissa, ENMG on myopaattinen ja lihasbiopsiassa nähdään tyypin 2 syiden atrofia. Glukokortikoidihoitoihin liittyvä myopatia korjaantuu hitaasti, kun lääkeannosta pienennetään tai hoito lopetetaan. Diagnostiikka Lihastaudin diagnostiikan kulmakivet ovat lihasentsyymiarvot, ENMG ja lihasbiopsia. Laboratoriotutkimuksessa jatkuvasti suurentunut CK-arvo vaatii tavallisesti lisätutkimuksia, mutta normaali CK-arvo ei poissulje lihassairautta (30). ENMG-tutkimuksella saadaan tietoa myopatian tyypistä, vaikeusasteesta ja sen lokalisaatiosta (39). Lihasbiopsian histopatologinen arvio johtaa yleensä lisätutkimuksiin, joita ovat esimerkiksi mitokondriotutkimukset, lihaskudoksen biokemialliset analyysit tai spesifisen geenin testaus (18). Lukuun ottamatta ehkä tibiaalista lihasdystrofiaa ja sen yhteydessä lähes poikkeuksetta esiintyvää musculus tibialis anteriorin selektiivistä atrofiaa (40) sekä tiettyjä myotonisia lihassairauksia ja fasioskapulohumeraalista lihasdystrofiaa on potilaan kliinisen kuvan perusteella haasteellista tarkasti rajata diagnostisia vaihtoehtoja. Diagnostiikassa voidaan edellä mainittujen apukeinojen lisäksi tarvita myös kuvantamistutkimuksia (mm. lihasten magneettikuvaus) tai muita erityistutkimuksia (mm. spiroergometria laktaatti-, ammoniakkija verikaasunäyttein). Perusteellisesta fysioterapeutin tekemästä arviosta voi myös olla apua. Lihasnäytteen tutkiminen saattaa olla tarpeen myös iäkkäällä potilaalla. Kliininen myopatiaepäily osoittautui oikeaksi noin 68 %:lla potilaista lihasbiopsian avulla sekä ikääntyneiden että nuorempien kontrollipotilaiden ryhmissä. Ikääntyneiden henkilöiden lihasnäytteissä tosin havaittiin nuorempaan kontrolliryhmään verrattuna enemmän lihaskudoksen neurogeenisia muutoksia ja tyypin 2 syiden atrofiaa (19,20). Erotusdiagnostiikka Lihassairauksien erotusdiagnostiikassa tulevat kyseeseen mm. fibromyalgia, tuki- ja liikuntaelinsairaudet, vanhenemiseen liittyvä sarkopenia sekä lääkehoitojen sivuvaikutukset (taulukko 3). Polymyalgia reumatica on iäkkäiden sairaus, jonka pääoireena ei kuitenkaan ole lihasheikkous, vaan raajojen tyvilihasten melko äkillisesti alkava kipu, jäykkyys ja liikearkuus yhdistettynä kuumeeseen, ruokahaluttomuuteen ja anemiaan. Myös osteoporoosi ja degeneratiiviset luuston sairaudet tulee ottaa huomioon kuten psyykkistenkin tekijöiden vaikutukset potilaan kokonaistilanteeseen (taulukko 3). Hitaasti etenevissä sairauksissa, kuten inkluusiokappalemyosiitissa, diagnoosiin päästään tavallisesti 2414

7 TIETEESSÄ TAULUKKO 3. Lihassairauksien erotusdiagnostiikka. Sairaus Tyypilliset piirteet ja yleisyys Diagnostiikka Lihastaudista erottavat piirteet HRO Hitaus, lihasheikkous, tarmonpuute, inaktiivisuus ja Poissulkudiagnoosi CK normaali tahaton painonlasku Esiintyy 10 %:lla iäkkäistä kotona asuvista Fibromyalgia Pitkäkestoinen (> 3 kk) laaja-alainen kipuoireisto Poissulkudiagnoosi CK normaali 11/18 fibromyalgiapotilaille tyypillisten pisteiden aristus Kipu korostuneesti Osalla heikentynyt suorituskyky, masennus 2 3 %:lla väestöstä, v. naiset yliedustettuina Polymyalgia Akuutti alku (muutama päivä-viikko) PR: Hyvä vaste CK normaali rheumatica (PR) Hartia-olkavarsiseudun ja lantio-reisiseudun kipu ja jäykkyys glukokortikoideille Laaja-alaiset tuki- ja liikuntaelimistön kivut, ja temporaali- Yleisoireet: ruokahaluttomuus, kuume, väsyneisyys TA: Lab: La ja CRP lepoa antamaton yöuni ja selittämätön, heti arteriitti (TA) PR: 0,75 %:lla yli 50-vuotiaista, 2 x yleisempi naisilla koholla ja ohimovaltimon heräämisestä alkava uupumus. Myös muiden n %:lla PR-potilaista on TA biopsian jättisoluarteriitti elinryhmien oireita ja vaikeasti luokiteltavia TA: päänsärky, leukaklaudikaatio, näköhäiriöt oireita ilman objektiivisia löydöksiä. Pienten suonten Yleisoireet, ks. ed. Lab: La ja CRP koholla, CK yleensä normaali vaskuliitti Nivelkivut, ihottuma, keuhko- ja munuaisoireet osassa ANCA-vasta-aineita Esiintyvyys 1 3/ glukokortikoideille yleensä hyvä ensivaste Sjögrenin Suun ja silmien limakalvojen kuivuminen Autovasta-aineet: CK yleensä normaali oireyhtymä Väsymys, nivelkivut, valkosormisuus SSAAb, SSBAb, Esiintyvyys 3 4 % tumavasta-aineet, RF Nivelreuma Symmetrinen sorminivelten arkuus ja turvotus, Lab: La, RF, CCPAb CK yleensä normaali päkiöissä tuntuva kävelyarkuus Yleisoireet, ks. ed. Esiintyvyys 0,5 1 %, 2 3 x yleisempi naisilla Välilevytyrä Selkäkipu ja säteilykipu raajaan LS-rangan MK Tasodiagnostiikka Iskiasoireyhtymän esiintyvyys työikäisillä 5 % ENMG Lumbaalinen Kävellessä tuntuva alaraajojen kipu ja puutuminen LS-rangan MK Anamneesi spinaalistenoosi Välilevytyrää laaja-alaisempi oire Vanhenevan väestön tavallisin selkäsairaus Sydämen Rasituksessa esiin tuleva lihasväsyvyys Keuhkokuva Alaraajaturvotukset jne. vajaatoiminta Esiintyvyys v: 2 % EKG Esiintyvyys v: 10 % Pro-BNP HRO = hauraus-raihnausoireyhtymä, CK = kreatiinikinaasi, La = lasko, ANCA = neutrofiilien sytoplasmavasta-aineet, SSAAb = Sjögrenin oireyhtymä A-vasta-aineet, SSBAb = Sjögrenin oireyhtymä, B-vasta-aineet, RF = reumatekijä, CCPAb = sitrulliinipeptidivasta-aineet, MK = magneettikuvaus, BNP = B-tyypin natriureettinen peptidi. Kirjoittaja on saanut lisenssituloja ja tekijänpalkkioita WSOY:ltä ja Duodecimilta. Hän on saanut palkkioita konsultoinnista, asiantuntijalausunnoista, luennoista ja koulutusaineiston tuottamisesta useilta yrityksiltä sekä matka-, majoitus- tai kokouskuluja monilta yrityksiltä. Kirjoittajalla on Orionin osakkeita/optioita. Sari Kiuru-Enari Kirjoittajalla on Orionin osakkeita/optioita. vasta 5 8 vuotta oireiden alkamisesta. Diagnostinen polku ei aina ole mutkaton, ja kudosnäytteen ottaminenkaan ei takaa täysin vedenpitävää sairauden histologista varmistusta. Tämä johtuu mm. biopsian ottopaikasta ja histologisten löydösten luonteesta. Esimerkiksi inkluusiokappalemyosiittia sairastava potilas voi taudin alkuvaiheessa erheellisesti saada polymyosiittidiagnoosin, koska sairaudelle spesifiset histologiset muutokset ovat vähäisiä tai ne puuttuvat kokonaan. Lihassivuvaikutuksien diagnoosista ja hoidosta statiinihoidon yhteydessä on kehitetty algoritmeja (ks. Hoito ja kuntoutus Ikääntyneitä altistavat lihaskadolle ja lihasvoiman sekä toimintakyvyn heikkenemiselle im- 2415

8 Vanhuksen hauraus-raihnausoireyhtymää (HRO) esiintyy jopa noin 10 %:lla yli 70- vuotiaista, ja sille altistavat vajaaravitsemuksen ja lihasten käyttämättömyyden lisäksi monet krooniset sairaudet. mobilisaation ja syömättömyyden lisäksi monet pitkäaikaissairaudet kuten etenevät muistisairaudet, sydämen vajaatoiminta sekä psykiatriset sairaudet (41). Vanhusten vajaa- tai aliravitsemus on verrattain yleistä, mutta haasteellista tunnistaa, ja siinä usein auttaa Mini Nutritional Assessment (MNA) -testi (42, Ikääntyneiden ravitsemussuositukset 2010). Pitkälle edenneessä tilanteessa esiintyy seerumin albumiinin, hemoglobiinin ja lymfosyyttimäärän vähenemistä. Hypotyreoosi tai D-vitamiinin puutos lihasheikkouden taustalla on myös hyvä pitää mielessä. Valkuaisainepitoinen ravintolisä parantaa ravitsemusta ja pienentää kuolleisuutta. Erittäin tärkeää on lihasvoiman kohentaminen voimaharjoittelulla ja kuntoutuksella. Lihasharjoittelu vaikuttaa suotuisasti ikäihmisen elimistöön mm. muuttamalla kehon koostumusta lisäämällä suorituskykyä ja parantamalla insuliinivastetta (43,44). Tulehduksellisissa lihassairauksissa pyritään vaikuttamaan sairauden kulkuun tulehdusreaktiota vaimentavalla lääkityksellä (21,22). Dermato- ja polymyosiitti vastaavat hyvin yleensä ainakin alkuun glukokortikoideille. Tarvittaessa hoitoon voidaan liittää mukaan muu immunosuppressiivinen lääke. Näistä poiketen inkluusiokappalemyosiitissa glukokortikoideista ei yleensä ole hyötyä. Fysioterapia ja sopiva lihasharjoitteluohjelma ovat keskeinen hoito tällekin potilasryhmällä ylläpitämään liikkuvuutta ja estämään jäykistymisten syntyä. Tunnistetun myopatian yhteydessä säännöllisellä kuntoutuksella ja fysioterapeutin avulla tehdyllä kuntoutussuunnitelmalla on merkittävä rooli potilaan lihaskunnon ja toimintakyvyn ylläpitämisessä (18). Kuitenkin fyysisen harjoittelun vaikutuksesta potilaan lihassairauden luontaiseen kulkuun on tällä hetkellä varsin vähän tietoa. Yleensä on pyritty välttämään liiallista rasitusta, jotta estettäisiin sairaan lihaskudoksen itse aiheutettu vaurioituminen, mm. akuutti kipu, rabdomyolyysi ja myoglobinuria (45). Viime aikoina on tullut uutta tutkimustietoa fyysisen harjoittelun merkityksestä molekyyligeneettisesti varmistetuissa lihassairauksissa, mm. Beckerin lihastaudissa (46) ja fasioskapulohumeraalisessa ja myotonisessa lihasdystrofiassa (47). Molekyyligeneettisen vian löytäminen on ensiaskel myös geenihoitoihin, jotka ovat tällä hetkellä kokeiluasteella kliinisissä potilastutkimuksissa. Fyysisen aktiivisuuden turvaaminen ja edistäminen läpi koko elämänkaaren on keskeinen kansanterveyden haaste. Suomalaisen väestön ikääntyessä nopeasti on tärkeää tunnistaa ikääntymiseen liittyvät lihasongelmat ja erottaa ne lihassairauksiin ja mahdollisesti muihin sairauksiin ja niiden lääkehoitoihin liittyvistä oireista. Vaikka myös tavanomaiseen ikääntymiseen liittyviä lihasoireita tulee lievittää, erityisen tärkeää on se, että oikean diagnoosin myötä voidaan lihassairaille ja lihasoireisille tarjota parempia hoito- ja kuntoutusmahdollisuuksia. Koska päämääränä on koko väestömme terveyden ja hyvinvoinnin edistäminen, on tärkeää muistaa, että voimme lääkäreinä usein yksinkertaisillakin neuvoilla tukea ja motivoida ikääntyneitä osallistumaan tähän yhteiseen hankkeeseen. Kiitokset Kiitämme oyl, neuropatologian dosentti Anders Paetauta kuvamateriaalista. English summary > in english Muscle problems in the aged 2416

9 TIETEESSÄ MARI KORPELA Neurologist, D.Med.Sc. HUCH, Department of Neurology ENGLISH SUMMARY Muscle problems in the aged The Finnish population is one of the most quickly aging populations in Europe. During aging various changes occur in human tissues which are significant for the development of geriatric problems. Both age-related dysfunction and diseases of the skeletal musculature can result in impaired ambulation with concomitant loss of independent living and increased risk of falling. Skeletal muscle problems associated with aging, e.g. sarcopenia and frailty, are not always easily differentiable from muscular disease. Frailty occurs in every tenth individual aged over 70 years, predisposed by undernourishment, lack of muscular exercise and chronic illnesses. In aged individuals idiopathic inflammatory muscle diseases are common, but inherited myopathies can also be found. Muscular diseases are often characterized by increased creatinine kinase values and abnormal electromyographies. In the differential diagnosis of muscle diseases it is important to exclude thyroid dysfunction, vitamin D loss, and adverse drug effects. This review presents common skeletal muscle problems associated with aging and with specific myopathies in aged patients, together with their diagnostic characteristics. It is crucial to recognize and treat muscular problems of aged individuals in order to maintain their physical activity, resulting in enhanced general condition and prevention of deleterious falls and maybe even of development of other disorders. 2416a