Laskimotukos raskauden aikana. Risto Kaaja

Transkriptio

1 Tromboosi Laskimotukos raskauden aikana Risto Kaaja Raskaus lisää laskimotukoksen vaaran kuusinkertaiseksi. Vaara on suurimmillaan heti synnytystä seuraavina päivinä ja on ohi vasta kuusi viikkoa synnytyksen jälkeen. Keuhkoveritulppa on tärkeimpiä raskaana olevan naisen kuolinsyitä, minkä vuoksi syvän laskimotukoksen ja keuhkoveritulpan ehkäisy ja varhainen diagnosointi ovat ensiarvoisen tärkeitä. Ehkäisyssä pienimolekyyliset hepariinit ovat osoittautuneet turvallisiksi ja tehokkaiksi. Ne eivät läpäise istukkaa eivätkä näytä aiheuttavan osteoporoosia pitkäkestoisessa käytössä. Ne soveltuvat myös tuoreen tulpan hoitoon, mutta hankalissa proksimaalisissa syvissä laskimotukoksissa ja keuhkoembolioissa teho on vielä epävarma. Näissä tilanteissa jatkuva hepariini-infuusio (fraktioimaton) puolustaa vielä paikkaansa. Laskimotukos voi paljastaa tromboositaipumuksen, jolla on vaikutusta sekä hedelmällisessä iässä että menopaussin jälkeen. Syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia komplisoivat keskimäärin 1 2 raskautta tuhannesta (McColl ym. 1997). Keuhkoembolia on yksi tärkeimmistä yksittäisistä äitiyskuolemien syistä; yksi raskaana oleva nainen :sta kuolee siihen. Kuolemia esiintyy yhtä paljon raskauden aikana kuin kuutena sen jälkeisinä vaaran viikkoina. Niinpä viikkoa kohden laskettu kuolleisuusriski on suurimmillaan synnytyksen jälkeisenä aikana (de Swiet 1999). Tromboembolisten komplikaatioiden riski lisääntyy noin kuusinkertaiseksi raskauden aikana. Tärkeimmät syyt tähän ovat estrogeenin indusoima hyytymistekijöiden (F II, F V, F VII, F VIII, F X ja fibrinogeeni) lisääntyminen, luonnollisten antikoagulanttien (proteiini C ja proteiini S) aktiivisuuden väheneminen ja hypofibrinolyysi (McColl ym. 1999). Raskauden lopulla myös kasvava kohtu heikentää alaraajojen laskimopaluuta, mikä lisää tukosriskiä (taulukko 1). Riskiä lisäävät huomattavasti aiemmin esiintynyt tromboembolinen komplikaatio sekä perinnöllinen ja hankinnainen tukostaipumus. Toisaalta uusiutumisriski raskauden aikana näyttää olevan minimaalinen, jos tukostaipumusta ei ole todettu ja laskimotukos on liittynyt tilapäiseen vaaratekijään (Brill-Edwards ym. 2000). Noin 50 %:lla naisista, joilla laskimotukos on liittynyt raskauteen, on todettu perinnöllinen tukostaipumus (Gerhardt ym. 2000). Raskauden aikana oireettomassa väestössä vähäpätöisenä pidetty tukostaipumus (esim. F V -mutaatio), merkitys kasvaa, jos raskauden lisäksi esiintyy muitakin vaaratekijöitä (taulukko 1). Erityisesti on syytä korostaa ns. kombinoituneen tukostaipumuksen merkitystä: laskimotukosvaaran on laskettu olevan F V- ja F II -heterotsygooteilla 0,2 0,5 % raskauden aikana, mutta jos kyseiset mutaatiot osuvat samaan henkilöön, tukosvaara kasvaa jopa 4,5 %:iin (Gerhardt ym. 2000). Ei ole syytä unohtaa muitakaan riskite- Duodecim 2001;117:

2 Taulukko 1. Raskaudenaikaista tukosvaaraa lisäävät tekijät. Tekijä Aikaisempi laskimotukos Perinnöllinen tai hankinnainen tukostaipumus Ikä (yli 35 v) Lapsivuodeaika (vs raskaudenaikainen) Pariteetti (yli kolme raskautta) Lihavuus (yli 80 kg) Keisarileikkaus kijöitä, mm. ikää, sillä yli 35 vuoden ikä kaksinkertaistaa tukosvaaran ja yli 40 vuoden ikä satakertaistaa riskin kuolla keuhkoemboliaan verrattuna vuotiaaseen naiseen (Macklon ja Greer 1996, de Swiet 1999) (taulukko 1). Alaraajatukos on yleisempi vasemmassa alaraajassa (80 %) kuin oikeassa, mikä johtunee hitaammasta virtausnopeudesta vasemman alaraajan laskimoissa raskauden lopulla. Tukosriski on suurimmillaan heti synnytyksen (erityisesti keisarileikkauksen) jälkeen, ja se pienenee kuudessa viikossa ennen raskautta vallinneelle tasolle. Lantion septisen tromboflebiitin mahdollisuus on syytä pitää mielessä erityisesti synnytyksenjälkeisen sitkeän infektion yhteydessä (noin 1 %:lla keisarileikkauksella synnyttäneistä). Oireet Vaaran lisääntyminen 40 x 2 10 x 3 x 2 8 x Sekä alaraajatromboosin että keuhkoembolian oireet voivat olla hankalasti tunnistettavia, sillä alaraajaturvotus ja hyperventilaatio ovat varsin yleisiä oireita raskauden loppupuolella. Alaraajatromboosiin voivat viitata toispuolinen alaraajan turvotus, kuumotus, kipu (pohje ja nivustaive), laskimokuvioituksen korostuminen ja joskus lämmön nousu. Keuhkoembolialle tyypillisiä oireita ovat hengityksen tihentyminen, rintakipu, yskä, syanoosi, takykardia, kaulalaskimoiden täytön korostuminen ja joskus verenpaineen lasku ja verenkierron kollapsi. Septinen tromboflebiitti lantionpohjan alueella ilmenee useimmiten synnytyksen (keisarileikkaus) jälkeisenä kuumeiluna, joka ei parane normaalisti antibioottihoidolla. Diagnostiikka ja erotusdianostiikka Diagnoosin tulisi aina perustua radiologiseen varmistukseen, koska kliininen arvio on epävarma ja hoito on mutkikas ja sisältää omat riskinsä. Laskimotromboosia epäiltäessä suoritetaan ensiksi alaraajan kaiku- tai dopplertutkimus ja joskus harvoin epäselvissä tilanteissa varjoainevenografia. Keuhkoembolia osoitetaan keuhkojen perfuusiokartoituksella tai spiraalitietokonetomografialla, harvoin keuhkoangiografialla. Septisen tromboflebiitin diagnostiikassa voi tietokonetomografiasta tai magneettikuvauksesta olla hyötyä synnytyksen jälkeen. Tutkimukset Edellä mainittujen tutkimusten lisäksi rekisteröidään EKG ja määritetään aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APPT), tromboplastiiniaika (TT), veriryhmä, hemoglobiinipitoisuus ja trombosyyttimäärä ja keuhkoemboliaa epäiltäessä otetaan thoraxkuva ja määritetään CRParvo ja valtimoveren happiosapaine. Viimeksi mainittu voi laskea jopa 2 kpa potilaan siirtyessä kylkiasennosta selälleen makaamaan, minkä vuoksi valtimoverinäyte pitää ottaa kylkiasennossa. D-dimeeripitoisuus voi olla suurentunut normaaliraskaudessa, minkä vuoksi sen määrittämisestä ei ole merkittävää hyötyä laskimotukoksen diagnostiikassa (Eichinger ym. 1999). On syytä myös tarkistaa sikiön tila (kardiotokografia, kaikukuvaus) ja istukan paikka (kaikukuvaus). Viimeksi mainittu tutkimus auttaa mahdollisten vuotoriskien arvioinnissa, sillä lähelle kohdun suuta ulottuva istukka lisää selvästi vuotoriskejä. Tromboositaipumustutkimukset voidaan tehdä raskauden jälkeen, kun tromboosiprofylaksia on lopetettu. Hoito raskauden aikana Laskimotukosta on hoidettava raskauden aikana yhtä aktiivisesti kuin muulloinkin. Hepariinit (fraktioimattomat ja pienimolekyyliset) soveltuvat hyvin raskaudenaikaiseen käyttöön, sil R. Kaaja

3 lä ne eivät läpäise istukkaa. Trombolyyttiset aineet (plasminogeenin kudosaktivaattori ja streptokinaasi) eivät merkittävästi läpäise istukkaa, ja niitä voidaan käyttää raskauden aikana tietyin varauksin (de Swiet 1999). Raskaudenaikaiseen tuoreen tukoksen hoitoon pienimolekyyliset hepariinit soveltuvat hyvin, mutta niiden tehoa ei ole vielä osoitettu hankalissa proksimaalisissa syvissä laskimotukoksissa ja keuhkoembolioissa. Niitä pidetään kuitenkin tuoreissa yhdysvaltalaisissa suosituksissa hyvänä vaihtoehtona raskaamman fraktioimattoman hepariinin käytölle myös näissä tilanteissa (taulukko 2) (Letsky 1997, de Swiet 1999, Ginsberg ym. 2001). Suositellut hoitoannokset (taulukko 2) vastaavat ei-raskaana olevien annoksia, mutta pyrittäessä pitämään tavoiteltu anti-fxa-taso (0,5 1,2 U/ml) (Ginsberg ym. 2001), joudutaan usein antamaan suurempia annoksia kuin pelkkä painoon perustuva suositus edellyttää. Oman tuoreen tutkimuksemme mukaan pienimolekyylinen hepariini on myös proksimaalisissa laskimotukoksissa yhtä tehokas kuin fraktioimaton hepariini (Ulander, henkilökohtainen tiedonanto). Jatkuva hepariini-infuusio (fraktioimaton) puolustaa vielä kuitenkin paikkaansa komplisoitumattomissa keuhkoembolioissa ja pienimolekyyliseen hepariiniin huonosti reagoivissa proksimaalisissa laskimotukoksissa. Ei pidä unohtaa liuotushoitoa tuoreissa hankalissa, hepariiniin reagoimattomissa proksimaalisissa laskimotukoksissa (paikallinen trombolyysi) eikä hemodynaamisesti merkittävissä keuhkoembolioissa. Tähän hoitomuotoon liittyy kuitenkin noin 8 %:n suuruinen merkittävien vuotojen vaara, minkä vuoksi on varauduttava erityisesti istukkaperäisiin vuotokomplikaatioihin (Turrentine ym. 1995). Hoitojakson pituus on kaikkiaan neljä viikkoa ja pääsääntöisesti hoito tapahtuu pienimokyylisella hepariinilla. Sen jälkeen annosta kevennetään 20 % ns. korotettuun profylaksia-annokseen, jota jatketaan raskauden loppuun (taulukko 2). Tällöin anti-fxa 3 tuntia pistoksen jälkeen tulisi olla tasolla 0,6 0,8 U/ml. Pienimolekyylinen hepariini on osoittautunut tehokkaaksi laskimotukoksen uusiutumisen ehkäisyssä ja on turvallinen kuukausia kestävässä hoidossa (Pettilä ym. 1999). Fraktioimattoman hepariinin kuukausia kestävään käyttöön raskauden aikana liittyy merkittävä osteoporoosivaara (Dahlman ym. 1990); pienimolekyylistä hepariinia käytettäessä se on huomattavasti vähäisempi (Montreal ym. 1994). Alaonttolaskimoon asennettavan suodattimen käytöstä raskauden aikana on vähän ja ristiriitaisia kokemuksia. Suositus on, että suodatinta käytettäisiin vain, jos asianmukaisesta hoidosta huolimatta potilaalla on esiintynyt uusiutuvia keuhkoembolioita tai jos hän ei voi esimerkiksi Taulukko 2. Akuutin laskimotukoksen, keuhkoembolian ja septisen tromboflebiitin hoito. Tukostyyppi Distaalinen (popliteatason alapuolella) Proksimaalinen (popliteatason yläpuolella) Keuhkoembolia komplisoitumaton komplisoitunut Septinen tromboflebiitti Laskimotukos raskauden aikana Hoito Pienimolekyylinen hepariini ihon alle daltepariini 100 IU/kg 12 tunnin välein tai enoksapariini 1 mg/kg 12 tunnin välein Hoidon pituus 28 vrk. Sen jälkeen korotettu profylaksia-annos: daltepariini 80 IU/kg tai enoksapariini 0,8 mg/kg 12 tunnin välein raskauden loppuun. Sama hoito kuin yllä tai jos komplisoitu, alkuvaiheessa suonensisäinen hepariini (fraktioimaton) viikon ajan, minkä jälkeen jatketaan 3 viikkoa pienimolekyylisellä hepariinilla hoitoannoksin. Tämän jälkeen korotetuin profylaksia-annoksin (ks. edellä) raskauden loppuun. Ääritapauksissa paikallinen trombolyysi (uhkaava phlegmasia alba dolens) Varauduttava vuotokomplikaatioihin Ks. proksimaalinen tukos Trombolyysi kuten ei-raskaana oleville Pienimolekyylinen hepariini hoitoannoksin antibioottihoidon (esim. metronidatsoli+kefuroksiimi) kanssa 2623

4 Taulukko 3. Raskauteen liittyvä laskimotukos: vaaran aste ja profylaksiasuositukset seuraavassa raskaudessa mukailtu McCollin ja Creerin (1999) esityksestä. Vaaran aste Potilaat Suositus Erittäin suuri Tuore laskimotukos, antikoagulanttihoito raskauden alussa Pienimolekyylistä hepariinia (suurennetut Laskimotukos meneillään olevan raskauden aikana profylaksia-annokset) heti, kun raskaustesti + Antitrombiininpuutos Synnytyksen jälkeen varfariinia 6 kk Suuri Aikaisempi laskimotukos Pienimolekyylistä hepariinia raskausviikolta 8 12 F V- tai F II -mutaatio (homotsygootti) Synnytyksen jälkeen pienmolekyylistä Kombinoitunut tukostaipumus (esim. F V -mutaatio+, hepariinia kuusi viikkoa lupusantikoagulaatti+) Keskisuuri F V -mutaatio tai F II -mutaatio (heterotsygootti), proteiini S:n Pienimolekyylistä hepariinia raskausviikolta 24, puutos ja lähisuvussa laskimotukoksia jatketaan kuusi viikkoa synnytyksen jälkeen Vähäinen F V- tai F II -mutaatio, ei itsellä eikä lähisuvussa laskimon Pienimolekyylistä hepariinia raskausviikolta 36, tukoksia jatketaan kuusi viikkoa synnytyksen jälkeen vuotoriskien vuoksi saada riittävää antikongulanttihoitoa. Laskimotukoksen jälkeen lääkinnällisen hoitosukan käyttö on paikallaan. Septisessä tromboflebiitissä asianomaiseen antibioottihoitoon liitetään pienimolekyylinen hepariini hoitoannoksin (jonkin verran pienemmin annoksin keisarileikkauksen jälkeen vuotokomplikaatioiden vähentämiseksi). Hoito synnytyksen yhteydessä ja sen jälkeen Hepariinihoito ei vaikuta synnytystapaan. Synnytyksen yhteydessä hepariinihoitoa pyritään tilapäisesti keventämään puolittamalla synnytyspäivänä annettava annos. Tämä kevennetty (esim yksikköä pienempi kerta-annos daltepariini) hoito ei (yleensä) vuotoriskien vuoksi mahdollista epiduraalipuudutuksen käyttöä kivun hoidossa. Sama annos annetaan 6 8 tuntia synnytyksen (istukan irtoamisen) jälkeen. Synnytyksen jälkeen aloitetaan varfariinihoito, mutta pienmolekyylisen hepariinin antoa jatketaan, kunnes varfariinilääkityksessä on saavutettu hoitotaso niin, että INR on ollut kaksi vuorokautta hoitoalueella. Hoidon pituus on yleensä kuusi kuukautta, ja sinä aikana potilas saa imettää. Laskimotukoksen jälkeen Tukostaipumustutkimukset kannattaa suorittaa kaikille edellä kuvattuun ryhmään kuuluville potilaille, kun antikoagulanttihoidon loppumisesta on kulunut vähintään kymmenen vuorokautta. Seuraavan raskauden aikana on annettava hepariiniprofylaksia, sillä sairastettu laskimotukos merkitsee yksinäänkin merkittävää tukostaipumuksen lisääntymistä (taulukko 3). Profylaksiaan soveltuvat parhaiten pienimolekyyliset hepariinit, joista daltepariinin ja enoksapariinin osalta on saatu kokemusta myös raskaudenaikaisesta käytöstä. Profylaksian aloitusajankohta määräytyy sen mukaan, missä vaiheessa edellistä raskautta tukos ilmaantui ja kuinka vakava se oli (distaalinen tai proksimaalinen tai keuhkoembolia). Myös tukostaipumustutkimuksen tulos vaikuttaa hoidon aloittamiseen, erityisesti jos potilaalla on todettu ns. kombinoitunut tukostaipumus (taulukko 3). Taulukko 4. Laskimotukoksen ja sen hoidon komplikaatiot. Raskauden aikana Keuhkoembolia Restriktiivinen keuhkosairaus Kuolema Keskenmeno Kasvunhidastuma Varhainen pre-eklampsia Vuoto Raskauden jälkeen Varfariinihoidon vuotokomplikaatiot Seuraavissa raskauksissa tukosvaara suurentunut, pitkäkestoinen hepariiniprofylaksia Hepariinihoitoon liittyvä osteoporoosi (vähäinen pienimolekyylissä hepariineja käytettäessä) Postromboottinen syndrooma Estrogeenipohjaiset yhdistelmäehkäisypillerit vasta-aiheisia Hormonikorvaushoito vasta-aiheinen 2624 R. Kaaja

5 Sairastettu laskimotukos ja siihen annettu hoito voivat vaikuttaa naisen myöhempään elämään mm. siten, että raskauden ehkäisyyn ja hormonikorvaushoitoon liittyy rajoituksia (tau- lukko 4). Se voi paljastaa tukostaipumuksen, joka lisää istukan tukosten syntyä ja heikentää myös raskauden onnistumista (Kupferminc ym. 1999). Kirjallisuutta Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, ym. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343: Dahlman T, Lindvall N, Hellgren M. Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: a radiological study postpartum. Br J Obstet Gynaecol 1990;97: De Swiet M. Management of pulmonary embolus in pregnancy. Eur Heart J 1999;20: Eichinger S, Weltermann A, Philipp K, ym. Prospective evaluation of hemostatic system and thrombin potential in healthy pregnant women with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1999;82: Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW, ym. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the purperium. N Engl J Med 2000;342: Ginsberg JS, Greer I, Hirsch J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001; 2001:119:122S 131S. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, ym. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:9 13. Letsky EA. Peripartum prophylaxis of thromboembolism. Bailliere Clin Obstet Gynaecol 1997;11: Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience. Scott Med J 1996;41:83 6. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, ym. Risk factors for pregnancy associated venous thrombosis. Thromb Haemost 1997;78: McColl MD, Greer IA. The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1999;106: Montreal M, Lafoz E, Olive A, ym. Comparison of subcutaneous unfractionated heparin with a low molecular weight heparin (Fragmin) in patients with venous thromboembolism and contraindications to coumarin. Thromb Haemost 1994;71:7 11. Pettilä V, Kaaja R, Leinonen P, Ekblad U, Kataja M, Ikkala E. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Dalteparin) in pregnancy. Thromb Res 1999;96: Turrentine MA Braems G, Raminez MM. Use of thrombolytics for the treatment of thromboermbolic disease during pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1995;50: RISTO KAAJA, dosentti, erikoislääkäri risto.kaaja@huch.fi HUS:n naistenklinikka, Helsinki 2625