Hormonaalinen ehkäisy ja tromboosi mitä uutta?

Transkriptio

1 Raskauden ehkäisy Risto Kaaja ja Oskari Heikinheimo Hormonaalinen ehkäisy ja tromboosi mitä uutta? Nuorten synnyttämättömien naisten ensisijainen raskaudenehkäisymenetelmä on estrogeenia ja progestiinia sisältävä yhdistelmävalmiste. Monista terveyseduista huolimatta yhdistelmäehkäisyn käyttöön liittyy myös riskejä, joista vakavin on laskimoveritulpan lisääntynyt riski. Laskimotukoksen vuosittainen ilmaantuvuus on aiemmin terveillä hormonaalista ehkäisyä käyttämättömillä naisilla aiemmin luultua suurempi, noin 4/ Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö lisää ilmaantuvuuden noin 2 2,5-kertaiseksi. Keltarauhashormonin laadulla ei vaikuta olevan merkitystä laskimotukosriskin kannalta. Ehkäisyvalmiste on vain harvoin ainoa tukosvaaraa lisäävä tekijä. Yksi tärkeimmistä lisätekijöistä on suurentunut tukostaipumus. Ikä lisää tukosriskiä, samoin ylipaino. Yhdistelmäehkäisyvalmisteen aloittamista yli 40-vuotiaalle tuleekin harkita perusteellisesti. Tupakointi lisää erityisesti valtimopuolen tukosriskiä erityisesti yli 35-vuotiaalla naisella, jolloin muutkin kardiovaskulaarivaarat alkavat lisääntyä. Y hdistelmäehkäisyyn liittyvä lisääntynyt laskimotukosriski on tunnettu pitkään (Vandenbroucke ym. 2001). Viime vuosikymmenien tapaus-verrokki- ja kohorttitutkimukset ovat osoittaneet selvän yhteyden ehkäisytablettien käytön ja idiopaattisen tromboembolian välillä: suhteellinen tromboemboliariski on 3 8- kertainen verrattuna ehkäisytabletteja käyttämättömiin (Rosenberg ym. 1997). Laskimotukos sijaitsee yleensä alaraajassa, mutta se voi esiintyä myös lantionpohjassa, verkkokalvossa, yläraajan laskimoissa tai porttilaskimossa. Erityistä huomiota tablettiehkäisyyn liittyvä laskimotukoksen riski sai vuonna 1995, kun tuolloin hiljattain markkinoille tulleisiin»kolmannen polven» ehkäisytabletteihin liitettiin suurempi laskimotukoksen riski kuin vanhempiin valmisteisiin (Bloemenkamp ym. 1995, Jick ym. 1995, World Health Organization Collaborative Study 1995). Löydökset herättivät suurta Duodecim 2008;124:451 8 huomiota, ja johtivat joissain maissa lääkäreiden ohjeistukseen, ehkäisyn lopettamiseen ja lisääntyneisiin raskaudenkeskeytyksiin (Drife 2001). Ensikohun laannuttua hormonaalisen ehkäisyn ja laskimotukosriskin välisiä suhteita on tutkittu paljon. Näiden tutkimusten perusteella kolmannen polven keltarauhashormoneihin liittyvä tukosriski arvioitiin noin 1,5 2-kertaiseksi vanhempien progestiineja sisältäviin valmisteihin verrattuna. Tärkeäksi tulokseksi jäi myös se, että tukosriskin arvioinnin merkitys ehkäisymenetelmää valittaessa korostui. Vuonna 1995 julkaistut tutkimukset (Bloemenkamp ym., Jick ym., World Health Organization Collaborative Study) olivat tapaus-verrokkitutkimuksia. Tukosriskin arvioiminen on kuitenkin vaikeaa, ja siihen liittyy useita mahdollisia virhelähteitä. Yhdistelmäehkäisyn juuri aloittaneet naiset ovat riskiryhmä, samoin valmisteen vaihtajat. Uudet valmisteet mielletään 451

2 myös aiempia turvallisemmiksi, joten niitä saatetaan määrätä myös naisille, joilla laskimotukosriski on suurentunut. Laskimotukoksen ilmaantuvuudesta vallitsee erilaisia käsityksiä Rekisteritutkimusten mukaan nuorten terveiden naisten vuosittainen riski sairastua laskimotukokseen vaihtelee välillä 0,7 3,8/10 000, kun taas kohorttitutkimusten perusteella riski on selvästi suurempi, noin 3,8 12,2/ (Heinemann ja Dinger 2007). Totunnaisen käsityksen mukaan yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana laskimotukoksen ilmaantuvuus on noin 2 4/ ja raskauden aikana se on suurimmillaan, noin 6/ (Kaaja ym. 1999). Vuonna 2007 valmistui kaksi suurta yhdistelmäehkäisyyn liittyvän tromboosin ilmaantuvuutta ja riskitekijöitä selvittänyttä etenevää tutkimusta. Eurooppalaisessa EURAS-tutkimuksessa seurattiin puolivuosittain lähetettävän kyselylomakkeen avulla yli :ta tablettiehkäisyn aloittanutta tai valmistetta vaihtanutta naista noin kolmen vuoden ajan (Dinger ym. 2007). Yhdysvaltalaisessa Ingenix-tutkimuksessa seurattiin laskimotukoksen ilmaantuvuutta yli naisen joukossa suuren vakuutusyhtiön rekisterien avulla (Seeger ym. 2007). Tuoreiden prospektiivisten tutkimusten mukaan laskimotukosten ilmaantuvuus on yhdenmukainen aiempien kohorttitutkimusten kanssa (Heinemann ja Dinger 2007) aiemmin luultua suurempi (kuva 1) (Dinger ym. 2007, Seeger ym. 2007). Tukosten ilmaantuvuus tablettiehkäisyä käyttämättömillä naisilla oli Dingerin ym. aineistossa aikaisempaa käsitystä korkeampi, noin 4/ naisvuotta. Yhdistelmäehkäisytablettien uusilla käyttäjillä tai valmistetta vaihtavilla laskimotukoksia esiintyi vuosittain noin 8 10:llä kymmenestätuhannesta. Kaikista laskimotukoksista viidesosa oli keuhkoembolioita ja 3 % sinustrombooseja. Laskimotukosten ilmaantuvuus kuitenkin väheni selvästi tablettiehkäisyn keston mukaan (kuva 2). Aiemmasta käsityksestä poiketen keltarauhashormonin laatu ei tuoreiden tutkimusten mukaan vaikuta merkitsevästi laskimotukoksen riskiin. Laskimotukoksia / naisvuotta Ei ehkäisypillereitä E-pillerit Vuoden 2007 tulokset Aiempi käsitys Raskaus Kuva 1. Laskimotukosten vuosittainen ilmaantuvuus hedelmällisessä iässä eri tilanteissa olevilla naisilla. Alempi käyrä kuvaa aiempaa käsitystä tukosten ilmaantuvuudesta (Kaaja ym. 1999) ja ylempi tukosten ilmaantuvuutta tuoreimpien tutkimusten mukaan (Dinger ym. 2007, Seeger ym. 2007). Tuoreiden tutkimusten mukaan laskimotukosten ilmaantuvuus on 3,5 5-kertainen aiempaan käsitykseen verratuna. Laskimotukoksia / naista Ensimmäiset 3 kk 2. vuosi 3. vuosi 4. ja 5. vuosi Kuva 2. Laskimotuksen vuosittainen ilmaantuvuus yhdistelmäehkäisytabletin käyttöajan mukaan (Dinger ym. 2007). Sekä EURAS- että Ingenix-tutkimuksessa tablettiehkäisyyn liittyi selvästi vähemmän laskimotukoksia kuin raskauteen (kuva 1) (Dinger ym. 2007). Esiintyvyyttä arvioitaessa on huomioitava muutkin vaaratekijät, mm. perin- 452 R. Kaaja ja O. Heikinheimo

3 nöllinen tukostaipumus, mahdollinen ylipaino ja oheistaudit (mm. syöpä). Estrogeenimäärän ja antoreitin merkitys Ehkäisytabletin sisältämän etinyyliestradiolimäärän pienentäminen 50 µg:sta 35 µg:aan on vähentänyt laskimotulpan ilmaantuvuutta 100:sta 15 30:een sataatuhatta naisvuotta kohden. Annoksen pienentämisestä edelleen 20 µg:aan on ristiriitaista tietoa. Joissain tutkimuksissa on todettu laskimotukosriskin suurentuneen 20 µg:n tabletteja käyttäneillä (Vandenbroucke ym. 2001), kun taas tanskalaisessa rekisteritutkimuksen 20 µg:n tabletteihin liittyi pienempi laskimotukoksen ilmaantuvuus (Lidegaard ym. 2002). Vaihdevuosioireiden transdermaaliseen hormonihoitoon on liitetty pienentynyt tukostaipumus verrattuna suun kautta otettaviin hormoneihin. Päteekö sama parenteraaliseen yhdistelmäehkäisyyn? Tuore yhdysvaltalainen seurantatutkimus osoitti yhdistelmäehkäisylaastarin käyttäjien laskimotukosvaaran kaksinkertaiseksi oraalisiin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin verrattuna (Cole ym. 2007). Syyksi epäiltiin plasman suurempia etinyyliestradiolipitoisuuksia (van den Heuvel ym. 2005). Etinyyliestradiolipitoisuudet olivat puolestaan pienimmät ehkäisyrenkaan käyttäjillä (van den Heuvel ym. 2005). Kuitenkin myös ehkäisyrengasta arvioineissa tutkimuksissa on tullut esiin yksittäisiä laskimotukoksia, joten lisääntynyt laskimotukoksen riski on vasta-aihe niin parenteraaliselle kuin suun kautta käytetylle yhdistelmäehkäisylle (Heikinheimo 2006). Muut vaaratekijät Jos nainen on sairastanut aiemmin laskimotukoksen, estrogeenia sisältävä ehkäisyvalmiste on vasta-aiheinen (Morin-Papunen ym, tässä numerossa). Samoin jos naisella tiedetään olevan perinnöllinen (esim. Leiden-mutaatio) tai hankinnainen (esim. fosfolipidivasta-aineet) tukostaipumus, hänelle ei tule aloittaa yhdistelmäehkäisyä, vaikka hän ei olisi tukosta sairastanutkaan. Aivolaskimotukoksen riskin on todettu olevan Hormonaalinen ehkäisy ja tromboosi mitä uutta? 150-kertainen ehkäisypillereitä käyttävillä protrombiinigeenin virheen kantajilla verrattuna terveisiin ehkäisypillereitä käyttämättömiin naisiin (Martinelli ym. 1998). Immobilisaatio lisää tukostaipumusta, mutta yhdistelmäehkäisyn tauottamisen sijaan kannattaa mieluummin harkita tromboosiprofylaksiaa esimerkiksi leikkauksen yhteydessä. Näin vältytään pilleriehkäisyyn uudelleen aloittamiseen liittyvältä suurentuneelta tukosriskiltä ja luotettava ehkäisy on turvattu. Ehkäisymenetelmää valittaessa tulee sukuanamneesi laskimotromboosin suhteen kartoittaa. Jos epäilys perinnöllisestä tromboosialttiudesta herää, tehdään trombofiliatutkimukset ennen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aloitusta. Perinnöllinen tukostaipumus ei kuitenkaan aina paljastu laboratoriotesteissä. Jos potilaalla ilmenee vahvoja viitteitä perinnöllisestä tukostaipumuksesta (esim. vanhemmilla tai sisaruksilla idiopaattinen syvä laskimotukos tai keuhkoembolia), on estrogeenia sisältävä ehkäisyvalmiste vasta-aiheinen. Ehkäisytabletit ja valtimotukosvaara Vaikka varhaisimmat epidemiologiset tutkimukset osoittivat ehkäisytablettien käytön lisäävän sydän- ja aivoinfarktin vaaraa, tuoreet tutkimukset eivät tätä enää tue (Margolis ym. 2007). Kolmannen sukupolven progestiinien vähäiseen androgeenisuuteen kohdistetut toiveet näyttävät toteutuvan pienempänä sairastuvuutena sydäninfarktiin. Vanhempaa progestiiinia, levonorgestreelia sisältävien yhdistemätablettien käyttäjillä sydäninfarktiriski on kertainen verrattuna ei-käyttäjiin. Kolmannen sukupolven progestiinin käyttäjillä ei ole todettu suurentunutta riskiä (Spitzer ym. 2002). Tuoreessa EURAS-tutkimuksessa ei kuitenkaan tullut esiin merkitseviä eroja valtimotukosten ilmaantuvuudessa eri progestiineja käyttyvien naisten välillä (Dinger ym. 2007). Sydäninfarktivaara on kuitenkin todennäköisesti suurentunut progestiinityypistä huolimatta, jos ehkäisytabletin käyttäjällä on muita valtimotaudin vaaratekijöitä, kuten verenpainetauti, diabetes tai tupakointi. Nämä vaaratekijät vaikut- 453

4 y d i n a s i a t Laskimotukoksen ilmaantuvuus on aiemmin luultua suurempi. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikaista laskimotukoksen riskiä lisäävät yli 40 vuoden ikä, ylipaino ja samanaikainen perussairaus. Jos laskimotukoksen riski on suurentunut, estrogeenia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei tule käyttää. Pelkää progestiinia sisältäviin ehkäisyvalmisteisiin ei liity lisääntynyttä laskimotromboosin riskiä. Valtimopuolen tromboosin riskit tulee huomioida varsinkin yli 35-vuotiaan naisen ehkäisyä suunniteltaessa. tavat selvimmin sydäninfarktin esiintyvyyteen: tupakoivan yli 40-vuotiaan yhdistelmätablettien käyttäjän sydäninfarktivaara kasvaa lähes 400-kertaiseksi (World Health Organization Collaborative Study 1998). Alle 35-vuotiaan tupakoimattoman normaaliverenpaineisen ehkäisytabletteja käyttävän naisen vaara sairastua sydäninfarktiin ei eroa merkitsevästi ehkäisypillereitä käyttämättömän vaarasta. Sydän- tai aivoinfarktin vaarasta ehkäisypillereitä käyttävillä naisilla, joilla on perinnöllinen tukostaipumus, ei ole julkaistu vertailevia tutkimuksia luultavasti siksi, että tapahtumia esiintyy nuorilla suhteellisen vähän. Onko valtimotukos suurempi uhka ehkäisytablettien käyttäjille kuin laskimotukos? Kuolevuus laskimo- tai valtimotukoksiin on vähäistä ehkäisytabletteja käyttävien ikäryhmässä. Tanskalaisen tutkimuksen mukaan laskimotukoksia esiintyi vuotiailla naisilla kaksi kertaa enemmän kuin valtimotukoksia mutta vuotiailla tilanne oli päinvastainen: tässä ikäryhmässä valtimotukoksia oli 50 % enemmän kuin laskimotukoksia (Lidegaard 1998). Kuolleisuus valtimotukokseen oli suurempi kuin laskimotukoksen aiheuttama kuolleisuus: 3,5-kertainen alle 30-vuotiailla ja 8,5-kertainen vanhemmilla. Kun riskiä analysoitiin molempien tukostyyppien kannalta, vanhempaa, toisen sukupolven progestiinia sisältävän ehkäisytabletin todettiin aiheuttavan 30 % enemmän tukoksia, 2,6 kertaa enemmän tukoksista johtuvia kuolemia ja 2,2-kertaa enemmän invaliditeettia verrattuna kolmannen sukupolven progestiiniin (Lidegaard 1998). Tämäkin tutkimus on vain suuntaa antava, sillä se on luonteeltaan retrospektiivinen tapaus-verrokkitutkimus. Se kuitenkin korostaa valtimotulpan ja sen huomioimisen tärkeää merkitystä ehkäisytablettien käyttäjillä. Progestiinin merkitys tromboosin kannalta Yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyvästä laskimoveritulppariskistä on julkaistu laaja katsaus, jonka aineistona on lähes 50 alkuperäiskatsausta (Hannaford ja Owen-Smith 1998). Sen mukaan ehkäisytabletteja käyttävillä naisilla on 3 6-kertainen laskimotukoksen riski verrattuna tablettiehkäisyä käyttämättömiin naisiin. Desogestreelia tai gestodeenia sisältävien pillereiden riski on suurempi kuin toisen polven progestiinien: esimerkiksi levonorgestreeliin verrattuna vaara on noin kaksinkertainen (Vandenbroucke ym. 2001). Hyytymistekijätutkimuksissa on havaittu kolmannen polven progestiinien aiheuttavan proteiini C:n resistenssiä, joka on suuruudeltaan samanlainen kuin heterotsygoottisessa Leiden-mutaatiossa (Weiss 1999). Voidaan olettaa, että vähäandrogeenisten kolmannen sukupolven progestiinien yhteydessä etinyyliestradiolin tukosta edistävät ominaisuudet ovat vallitsevampia kuin esimerkiksi levonorgestreelia sisältäviä ehkäisytabletteja käytettäessä. Jakoa»hyviin ja pahoihin» ei voida kuitenkaan tehdä yksin progestiinin iän mukaan, sillä vanhemmista progestiineista syproteroniasetaattiin liittyy suurempi veritulppariski verrattuna levonorgestreeliin ja eräiden tutkimusten mukaan jopa verrattuna 454 R. Kaaja ja O. Heikinheimo

5 gestodeeniin ja desogestreeliin (Vasilakis-Scaramozza ja Jick 2001). Viimeksi markkinoille tullutta progestiinia drospirenonia sisältävät yhdistelmätabletit on otettu laajasti käyttöön. Antimineralokortikoidisen vaikutuksensa vuoksi dropirenoni on saavuttanut maailmanlaajuisesti suuren suosion sekä käyttäjien että lääkäreiden keskuudessa. Drospirenonitablettien tullessa markkinoille niihin mahdollisesti liittyvä lisääntynyt laskimotukosriski aiheutti suurta huolta. Joidenkin tutkimusten mukaan drospirenonitabletteihin liittyy kolmannen polven progestiineihin verrattavia vaikutuksia hyytymisjärjestelmään (van Vliet ym. 2004). Kuitenkin tuoreimpien prospektiivisten tutkimusten aineistoissa laskimotukosriski on ollut drospirenonitablettien käyttäjillä samankaltainen kuin vanhempia levonorgestreelitabletteja tai muita progestiineja sisältäviä tabletteja käyttävillä naisilla (Dinger ym. 2007, Seeger ym. 2007). Tutkimustieto pelkkää progestiinia sisältävien ehkäisyvalmisteiden yhteydestä syviin laskimotukoksiin on vähäisempää. Sen perusteella pelkkää progestiinia sisältävät ehkäisyvalmisteet eivät lisää laskimotukosriskiä (World Health Organization Collaborative Study 1998). Siten naiselle, jolla on lisääntynyt laskimotukisriski, pidetään pelkkää progestiinia sisältävää valmistetta yhdistelmäehkäisypillereitä suositeltavampana vaihtoehtona. Koska levonorgestreelia vapauttavan hormonikierukan käytön yhteydessä seerumin progestiinipitoisuus on pienempi kuin käytettäessä oraalisia valmisteita tai ihon alle asetettavia implantteja, on myös veritulppariski teoriassa pienempi. Vertailevia tutkimuksia tästä ei kuitenkaan ole tehty. Naisen sairastaessa tulee hormonaalista ehkäisyä harkita erityisen tarkasti ja luotettavaa ei-hormonaalista menetelmää pidetään ensisijaisena vaihtoehtona Myös trombofiilikon (ei-toivottuun) raskauteen liittyvä, huomattavasti edellä mainittuja suurempi veritulppariski (1/1 000 raskautta) on syytä muistaa (Kaaja ym. 1999). Lopuksi Ennen hormonaalisen ehkäisyn aloittamista pyritään selvittämään muut tukosvaaraa lisäävät tekijät. Näistä tärkein on perinnöllinen tai hankinnainen tukostaipumus, joka tulee usein ilmi sukutaustaa selvitettäessä. Tämä kannattaa varmistaa tukostaipumusselvittelyllä, jos aihetta epäilyyn ilmenee. Aikaisempi laskimotukos tai em. tukostaipumus ovat vasta-aiheita estrogeenia sisältävän hormonaalisen ehkäisyn aloittamiselle. On muistettava, että ehkäisystä tulee näilläkin naisilla huolehtia, sillä raskaus on tukoksen kehittymisen kannalta vielä suurempi riski. Kirjallisuutta Bloemenkamp K, Rosendaal F, Helmerhors F, Büller H, Vandenbroucke J. Enhancement by factor V mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995;346: Cole JA, Norman H, Doherty M, Walker AM. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users. Obstet Gynecol 2007;109: Dinger JC, Heineman LA, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenonecontaining oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on women years observation. Contraception 2007;75: Drife JO. The third generation pill controversy ( continued ). BMJ 2001; 323: Hannaford PC, Owen-Smith V.Using epidemiological data to guide clinical practice: review of studies on cardiovascular disease and use of combined oral contraceptives. BMJ 1998;316: Heikinheimo O. Uudet hormonaaliset ehkäisymenetelmät kohti käyttäjäystävällistä raskaudenehkäisyä. Duodecim 2006;122: Heinemann L, Dinger J. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women. Contraception 2007;75: Van den Heuvel MV, van Bragt A, Alnabawy A, Kaptein M. Comparison of ethinylestradiol pharmacokinetics in three hormonal contraceptive formulations: the vaginal ring, the transdermal patch and an oral contraceptive. Contraception 2005;72: Jick H, Jick S, Gurewich V, Wald Myers M, Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptive with differing progestagen components. Lancet 1995;346: Kaaja R, Heikinheimo O, Rasi V. Naisen hormonihoito ja tromboosi. Duodecim 1999;115: Lidegaard Ø. Thrombotic diseases in young women and the influence of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1998;179:S62 7. Lidegaard Ø, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002;65: Margolis KL, Adami HO, Luo J, Ye W, Weiderpass E. A prospective study of oral contraceptive use and risk of myocardial infarction among Swedish women. Fertil Steril 2007;88: Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998: 338: McNamee K. The vaginal ring and transdermal patch: new methods of contraception. Sex Health 2006;3: Rosenberg L, Palmer JR, Sands MI, ym. Modern oral contraceptives and cardiovascular disease. Am J Obstet Gynecol 1997;177: Seeger J, Loughlin J, Eng M, Clifford R, Cutone J, Walker A. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007;110: Hormonaalinen ehkäisy ja tromboosi mitä uutta? 455

6 Spitzer W, Faith J, MacRae K. Myocardial infarction and third generation oral contraceptives: aggregation of recent studies. Hum Reprod 2002;17: Vandenbroucke J, Rosing J, Bloemkamp K, ym. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Eng J Med 2001;344: Vasilakis C, Jick H, del Mar Melero-Montes M. Risk of venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999;354: Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone of levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001; 358: Van Vliet HA, Winkel TA, Noort I, Rosing J, Rosendal FR. Prothrombotic changes in users of combined oral contraceptives containing drospirenone and cyproterone acetate. J Thromb Haemost 2004;2: World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Cardiovascular disease and use of oral and injectable progestogen-only contraceptives and combined injectable contraceptives. Contraception 1998;57: WHO World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995;246: Weiss G. Risk of venous thromboembolism with third-generation oral contraceptives: a review. Am J Obstet Gynecol 1999;180: RISTO KAAJA, dosentti, erikoislääkäri OSKARI HEIKINHEIMO, dosentti, kliininen opettaja HYKS:n naistenklinikka PL 140, HUS Sidonnaisuudet: RISTO KAAJA: On toiminut kouluttajana Bayer-Schering Pharma Ag:n koulutustilaisuuksissa. OSKARI HEIKINHEIMO: On luennoinut Bayer-Schering Pharma Ag:n koulutustilaisuuksissa ja kuuluu yhtiön kotimaiseen ja kansainväliseen advisory boardiin ja saanut tutkimusapurahaa yrityksen tutkimussäätiöltä.