Antitromboottinen lääkehoito

Transkriptio

1 Antitromboottinen lääkehoito L6S 2012 Mikko Holmberg Käypä hoito: Eteisvärinä, Varfariini (Marevan) K-vitamiiniantagonisti, estää hyytymistekijöiden VII, IX ja X synteesiä Metaboloituu CYP2C9, (CYP1A2, CYP3A4) Vaikutus vakiintuu hitaasti (ad viikko), yksilöllinen laboratorioseurantaan perustuva annostelu Pyrittävä mahdollisimman tasaiseen annosteluun 2/3 INR-mittauksista useimmissa aineistoissa pysyy hoitoalueella INR tulee olla vähintään 3 vkoa hoitoalueella ennen yli 48 t kestäneen eteisvärinän kardioversiota Pienenkin riskin potilailla varfariinihoitoa jatketaan väh. 4 vkoa kardioversion jälkeen, suuren riskin potilailla pysyvästi Päivä INR Annos* * Avohoidossa pienikokoisilla potilailla, vanhuksilla, liuotushoidon jälkeen ja potilailla, joiden INR on spontaanisti > 1.2, käytetään aloitusannoksena 3 mg varfariinia ja tutkitaan INR jo 3. päivänä (suluissa annostelusuositukset 3 mg:n aloitusannosta käytettäessä). Pyritään aina mahdollisimman tasaiseen vuorokausiannokseen. Annosmuutokset tehdään pienin portain, ja niissä otetaan huomioon varfariinin hidas farmakokinetiikka. Pieni annostarve viittaa hidastuneeseen metaboliaan. Jos potilaalla on verenvuotoriski, mutta painava varfariinin indikaatio, suositellaan farmakogeneettistä annosmääritystä. 1 Vuoto-ongelmat tyypillisimpiä haittoja, vuotoriski tulee olla hallittavissa ja tukosriskiä pienempi 2 3 < 2.0 Varfariinihoidon vasta-aiheita: (2.) > 4.0 < > (1.) 2. (välipäivä tai 1.) 1. (välipäivä) Välipäivä 10 () 7. (3) (2.) 4. (1.) 3 (1.) Välipäivä, sitten 1. mg (välipäivä, sitten 1. mg) 2 välipäivää, sitten 1. mg (2 välipäivää, sitten 1. mg) Suurenna viikkoannosta 20 % Tuore aivoverenvuoto tai massiivinen aivohalvaus Hallitsematon hypertonia Maksakirroosi, ruokatorven laskimolaajentumat Tuore ulkus, koliitti, GI-maligniteetti Raskaus (ainakin 6-12 vk ja loppuraskaus) Hoitamaton anemia, merkittävä trombosytopenia ym vuototaipumus Huono ko-operaatio Toistuvat kaatumistapaturmat Suurenna viikkoannosta 10 % Sama viikkoannos Pienennä viikkoannosta 10 % > 4. Tauko, kunnes INR < 4., jatka 20 % pienennetyllä annoksella Lääkärin käsikirja

2 Korkean vuotoriskin potilailla farmakogeneettinen määritys mahdollinen CYP2C9*3-kantajat Käypä hoito: Eteisvärinä, Higashi et al JAMA 2002 Dabigatraani (Pradaxa) Suora trombiiniestäjä (F-IIa), p.o. annostelu Tyypillinen hoitoannos 10 mg x 2 Eliminoituu pääosin munuaisten kautta Teho eteisvärinän embolisaatioden estossa vähintään varfariinin luokkaa, käytetään myös tromboosiprofylaksiana ortopediassa Etuna vakioannostelu, ei laboratorioseurantaa (poislukien munuaisfunktion seuranta), varfariinia laajempi terapeuttinen leveys Duodecim 2012:128: Dabigatraani tulee olla käytetty säännöllisesti 4 vkoa hoitoannoksella ennen yli 48 t kestäneen eteisvärinän kardioversiota (Käypä hoito: Eteisvärinä, ) Vähemmän kokemusta, ei vakiintunutta farmakodynaamista mittaria kuten INR Ei vakiintunutta tapaa kumota vaikutus ongelmatilanteissa Rajoitetusti peruskorvattava, varfariini tulee olla kokeiltu Dabigartaanihoidon vasta-aiheita: vaikea läppävika (tekoläppä, mitraalistenoosi) vuotoriski on suurempi kuin tukosvaara egrf < 30 ml/min ALAT > 2 x normaalin yläraja voimakkaiden P-glykoproteiinin inhibiittoreiden (systeemisesti käytetty ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli ja takrolimuusi) ja dronedaronin yhtäaikainen käyttö. Rivaroksabaani (Xarelto) Hyytymistekijän Xa estäjä, p.o. annostelu Tyypillinen hoitoannos 20 mg x 1 Eliminoituu metaboloitumalla ja munuaisten kautta Teho eteisvärinän embolisaatioden estossa varfariinin luokkaa, käytetään myös tromboosiprofylaksiana ortopediassa sekä syvän laskimotukoksen hoidossa Etuna vakioannostelu, ei laboratorioseurantaa (poislukien munuaisfunktion seuranta), varfariinia laajempi terapeuttinen leveys Ei vakiintunutta käytäntöä kardioversioiden suhteen 2

3 Vähemmän kokemusta, ei vakiintunutta farmakodynaamista mittaria kuten INR, kalibroitua anti-fxa mittaria kehitellään Ei vakiintunutta tapaa kumota vaikutus ongelmatilanteissa, protrombiinikompleksikonsentraatista jonkin verran näyttöä (Eerenberg et al 2011) Eteisvärinän suhteen rajoitetusti peruskorvattava, varfariini tulee olla kokeiltu Rivaroksabaanihoidon vasta-aiheita: vaikea läppävika (tekoläppä, mitraalistenoosi) vuotoriski on suurempi kuin tukosvaara egrf < 1 ml/min vaikea maksasairaus voimakkaiden CYP3A4 ja P-glykoproteiinin estäjien yhteiskäyttö. Käypä hoito: Eteisvärinä, Lääkevaihdot varfariinin kanssa Varfariini > Dabigatraani: Varfariini lopetetaan ja dabigatraani aloitetaan heti kun INR laskenut alle 2.0 Dabigartaani > Varfariini: Varfariini aloitetaan 3 (GFR >0) tai 2 (GFR 30-0) päivää ennen dabigartaanin lopetusta (Pradaxa; valmisteyhteenveto 7/2012) Varfariini > Rivaroksabaani: Varfariini lopetetaan ja rivaroksabaani alotetaan heti kun INR laskenut alle 2. (SLT) tai 3.0 (FA) Rivaroksabaani > Varfariini: Varfariinia annetaan 2 päivää tavanomaisella aloitusannoksella, sitten INRn mukaisella annostuksella. Rivaroksabaani lopetetaan kun INR on yli 2.0 (Xarelto; valmisteyhteenveto /2012) INR ei voi tulkita ennen kuin 1/2 päivää on kulunut rivaroksabaanin/dabigatraanin viimeisestä annoksesta Apiksabaani (Eliquis) Hyytymistekijän Xa estäjä, p.o. annostelu Tyypillinen hoitoannos 2. mg x 2 Eliminoituu metaboloitumalla ja munuaisten kautta Käyttöaiheena Suomessa toistaiseksi tromboosiprofylaksia ortopedisissa leikkauksissa, jatkossa todennäköisesti myös aivohalvausten esto eteisvärinässä Vähemmän kokemusta, ei vakiintunutta farmakodynaamista mittaria kuten INR Ei vakiintunutta tapaa kumota vaikutus ongelmatilanteissa Apiksabaanihoidon vasta-aiheita: vuotoriski on suurempi kuin tukosvaara egrf < 1 ml/min maksasairaus johon liittyy hyytymishäiriö voimakkaiden CYP3A4 ja P-glykoproteiinin estäjien yhteiskäyttö Antitromboottinen lääkitys keuhkoembolisaatiossa ja syvässä laskimotukoksessa Varfariinihoito aloitetaan yhdessä pienimolekylaarisen hepariinin (LMWH) kanssa. LMHW voidaan lopettaa kun INR ollut yli 2 pv hoitotasolla (2-3), hoidetaan kuitenkin ainakin pv kombinaatiolla Mikäli potilaan vointi on erityisen labiili tai vuotoriski suuri aloitetaan hoito pelkällä LMWH:lla 3

4 LMWH Hyytymistekijä Xa estäjiä Annostellaan tyypillisesti sc, myös iv mahdollinen Vaikutus saavutetaan varfariinia nopeammin Huippupitoisuus muutamassa tunnissa sc annoksesta, puoliintumisajat luokkaa 4-7 t Enoksapariini (Klexane) hoitoannostus: 1 mg / kg x 2 sc Daltepariini (Fragmin) hoitoannostus: 100 IU / kg x 2 sc Tromboosiprofylaksiassa esim. 40 mg / 000 IU x 1 sc Tintsapariini (Innohep): 17 IU / kg x 1 sc Sopii paremmin munuaisten vajaatoimintapotilaille, vakioannostus kun GFR > 20 ml/min Vaikutusta voidaan mitata: anti-fxa, tavoite 10 t sc annoksesta U/ml hoitotasolla (enoksapariini ja daltepariini) Useimmilla munuaisfunktio vaikuttaa merkittävästi kinetiikkaan Hepariinin indusoima trombosytopenia (HIT) Hepariini-verihiutaletekijäkompleksia kohtaan syntyneet vasta-aineet aktivoivat trombosyyttejä Tromboosialttius kasvaa, trombosyyttien kulutus Riski LMWH-hoidossa 0.1-1% luokkaa, hepariinihoidossa > 1 % Seulontaan ELISAn perustuva menetelmä, varmistukseen funktionaalinen testi Hepariini / LMWH on korvattava vaihtoehtoisella antikoagulantilla Trombolyysihoito syvässä laskimotukoksessa ja keuhkoemboliassa Syvä laskimotukos, paikallisliuotus Vaikeat oireet, kesto alle 2 viikkoa Alaraajassa korkea trombi, yläraajan SLT Ennustenäyttöä ei juuri ole Keuhkoembolisaatio, systeeminen liuotushoito Massiivi / submassiivi embolisaatio, oikean puolen kuormitus, labiili hemodynamiikka Saattaa parantaa ennustetta massiivisissa tukoksissa Danaparoidi (Orgaran), anti-fxa, erityislupavalmiste Fondaparinuuksi (Arixtra), anti-fxa Alteplaasi Rekombinantti plasminogeeniaktivaattori Keuhkoembolisaatio on yksi virallisista käyttöaiheista 10 mg bolus i.v. > 90 mg jatkuvana infuusiona 2 t LMWH aloitetaan yhdessä liuotushoidon kanssa Antikoagulaatiohoito normaalien periaatteiden mukaan akuuttivaiheen jälkeen Käypä hoito: Laskimotukos ja keuhkoembolia,

5 Käypä hoito: Laskimotukos ja keuhkoembolia, Duodecim 2000;116(2):17-16 Varfariinihoidon ongelmakohtia INR vaihtelu ja vaikeus pysyä hoitoalueella: Epätasainen annostelu Ruokavalion muutokset (K-vitamiini) Akuutit sairaudet Hoitokomplianssi Lääkeaineinteraktiot Varfariinin pitoisuutta nostavia lääkkeitä mm. metronidatsoli, triatsoliryhmän sienilääkkeet esim. flukonatsoli Varfariinin pitoisuutta laskevia lääkkeitä mm. rifampisiini, kolestyramiini, karbamatsepiini, fenytoiini (pitkäaikaiskäytössä) Varfariinin kanssa käytettynä vuotoriskiä lisää myös mm. ASA, tulehduskipulääkkeet (myös COX-2 selektiiviset), trombosyyttiestäjät esim. klopidorgeeli, SSRI-lääkkeet, omega-3- rasvahappovalmisteet, muut antikoagulantit Varfariinihoidon tauotus vuotoalttiiden toimenpiteiden yhteydessä vrk aiemmin jos INR > 4,0 3 vrk aiemmin jos INR = 3,0-4,0 2 vrk aiemmin jos INR = 2,0-3,0 (Marevan; valmisteyhteenveto) Korkean riskin potilailla siltahoito LMWH Useimmat toimenpiteet mahdollisia kun INR alle Duodecim kuvatietokanta

6 Varfariinin vaikutuksen kumoaminen, ei verenvuodon merkkejä K-vitamiinin anto, 2. (10) mg po / iv (Konakion), vaikutus tulee vasta usean tunnin kuluttua Huomattava että syntyy resistenssiä varfariinihoidolle jopa ad 2 viikkoa K-vitamiinin annon jälkeen Jos INR vain maltillisesti koholla eikä suurta vuotoriskiä muuten, riittää usein varfariinilääkityksen tauottaminen INRn yllättävän nousun / heittelyn syy tulee pyrkiä selvittämään Duodecim kuvatietokanta Varfariinin vaikutuksen kumoaminen, akuutti vuotokomplikaatio Hyytymistekijäsubstituutio yhdessä K-vitamiinin kanssa Protrombiinikompleksi (Cofact / Octaplex), INRn ja painon mukaisella annostuksella Jos tarvetta myös volyymikorvaukselle niin lääkeplasman (Octaplas) anto on käytännöllistä, huomioi ABO-yhteensopivuus Jatkossa LMWH-lääkitys ennen varfariinin uudestaan aloitusta Tukos varfariinihoidon aikana Onko INR pysynyt hoitotasolla? Onko ajankohtaisia selvästi tukokselle altistavia tekijöitä Hyytymishäiriö (fosfolipidisyndrooma, maligniteetti ym) Ongelmatapauksissa hematologin konsultaatio Jatkossa LMWH-hoito (esim. syöpä, fosfolipidisdr.)? Antitromboottinen lääkitys akuutissa sepelvaltimotautikohtauksessa ST-nousuinfarkti, trombolyysihoito Rintakivun kesto alle 3-6 t, ei vasta-aiheita, ei mahdollisuutta välittömään pallolaajennukseen Trombosyyttiestäjät: ASA 20 mg + klopidogreeli redusoitu latausannos 300 mg LMWH Enoksapariini 30 mg i.v. + 1 mg/kg s.c. liuotuksen jälkeen Trombolyysi Reteplaasi ( yks, 30 min välein), Tenekteplaasi (painonmukainen kertabolus) tai Alteplaasi (100 mg infuusio 90 min aikana yli 6 kg:lle, alkubolus) Hoitovaste tulee kontrolloida (esim. ST-nousun puolittuminen 90 min kuluessa, 1/3:lla hoito epäonnistuu) 6

7 ST-nousuinfarkti, päivystyksellinen pallolaajennushoito Tulisi tehdä 2 t kuluessa ensikontaktista. Trombosyyttiestäjät ASA 20 mg + ensisijaisesti prasugreeli 60 mg latausannos Prasugreelia saaneita ei hoideta trombolyysillä Prasugreelin etuna klopidogreeliin nähden nopeampi vaikutuksen alku ja parempi teho Vuotoriski on suurempi LMWH Enoksapariini 30 mg i.v. Epävakaa angina pectoris ja ei-st-nousuinfarkti Trombosyyttiestäjät ASA 20 mg + HUS-alueella ensisijaisesti tikagrelori 180 mg latausannos (HUS-Kardiologia ACS-ohje ) Klopidogreeliä käytetään jos tikagreloria ei ole saatavilla, 600 mg latausannos Tikagrelorin etuna klopidogreeliin nähden parempi teho LMWH Enoksapariini 1 mg/kg s.c., ei aloiteta jos potilaalla on käytössä varfariini ja se on hoitoalueella Tuolloin varfariinia jatketaan tiheiden INR-kontrollien kanssa Vaihtoehtoisesti epävakaissa tilanteissa LMWH-kaksipistoshoito aloitetaan kun INR alle hoitotason Muu AK-hoito tauotetaan ja korvataan LMWH:lla Sepelvaltimotautikohtauksen antitromboottinen jatkolääkitys Trombosyyttiestäjät ASA 100 mg x 1 pysyvästi, ASA-allergisille klopidogreeli 7 mg x 1 ADP-estäjistä prasugreeli (10 mg x 1), tikagrelori (90 mg x 2) tai klopidogreeli (7 mg x 1) ASAn rinnalla ad vuosi kohtauksen jälkeen STEMI-potilailla joilla vuotoriski on kohonnut, vaihdetaan prasugreelista klopidogreeliin jatkohoidossa (tarvitsee vaihdossa latausannoksen) Antikoagulaatiohoidossa olevat potilaat 1-6 kk ASA + ADP-estäjä + varfariini, 6 kk ADP-estäjä + varfariini, sitten pelkkä varfariini Lääkityssuunnitelma riippuu alkuvaiheen toimenpiteestä (stentin laatu) ja vuotoriskistä Duodecim 2012:128: