Toistuvat keskenmenot - selvi0ely ja hoito. Eini Nikander, LT, HYKS NKL

Transkriptio

1 Toistuvat keskenmenot - selvi0ely ja hoito Eini Nikander, LT, HYKS NKL

2 Ei sidonnaisuuksia

3 Sisältö Määritelmä Miten yleinen? Milloin ja miten tutkin? Mikä on seuraavan raskauden ennuste? Miten hoidan? Yhteenveto

4 Raskauden luonnollinen kulku expected menstrual period 70% raskauksista menee kesken ennen synnytystä, 60% kaikista raskauksista keskeytyy jo prekliinisessä vaiheessa. Macklon 2002

5 Toistuvan keskenmenon määritelmä ESHRE (2006) & RCOG (2011): vähintään 3 peräkkäistä alkuraskauden kliinistä keskenmenoa ASRM (2013): vähintään 2 alkuraskauden kliinistä keskenmenoa (raskaus todenne0u joko ultraäänellä tai histopatologisella tutkimuksella) primaari/sekundaari

6 Toistuvien keskenmenojen yleisyys =0,02 5 % =0,003 1 % Saravelos and Regan 2014

7 Toistuvien keskenmenojen e[ologia 1. Genee\set syyt 2. Anatomiset syyt 3. Endokrinologiset syyt; hypotyreoosi, hyperprolak[nemia, PCOS, diabetes 4. Tromboositaipumus 5. Infek[ot 6. Immunologiset syyt 7. Seli0ämätön (50 %)

8 Toistuvan keskenmenon tutkimusmalli Brezina ja Ku0eh 2014

9

10 Naisen iän vaikutus aneuploidisten alkioiden määrään Prevalence of aneuploidy rela[ve to age in (A) biopsied human preimplanta[on (B) the percentage of cycles with no euploid embryos on biopsy. Sauer alle 35- vuo[ailla keskenmenoriski noin 10-15%, yli 40- vuo[ailla 50% yksi0äisistä keskenmenoista enemmän aneuploidisia

11 Vanhempien kromosomit 2-5 % pareista balansoitu resiprokaalinen tai Robertsonian translokaa[o, kantajat oiree0omia Miehellä kromosomihäiriöt aiheu0avat yleensä siemennestemuutoksia Kromosomihäiriön esiintyvyys miehellä alle 1 %, jos miehellä on normospermia, Robertsonian translokaa[o näistä yleisin.

12 Kromosomihäiriöt infer[litee\po[laalla Saxena 2012: 1045 infer[iliä paria, kromosomihäiriö 62 parilla (5,9 %), 25 naisella ja 37 miehellä.

13 Kohdun anatomia 7-12 % HAB- po[laista kongenitaalisia kohtuanomalioita, kontrolleilla 4 % Toistuville keskenmenoille al[stavat 1. uterus septum (44.3%), 2. bicornis (36.0%) 3. arcuatus(36.0%) eli U2 septate ja U3 bicorporeal.

14 Kohdun anatomian poikkeamat keskenmenopo[lailla

15 Kohdun anatomian tutkiminen Vaginaalinen UÄ (2D, 3D) Hysterosonografia Hysteroskopia MRI Laparoskopia Jos kohtuanomalia todetaan, myös virtsaelinten anatomia pitää tutkia

16 Endokrinologiset syyt ja niiden tutkiminen 1. Hypotyreoosi: TSH, T4V, TPOAb, (TgAb) 2. Hyperprolak[nemia: prolak[ini 3. PCOS:Alkukierron FSH, LH, androgeenit, kor[soli 4. DM: Paastoverensokeri, HbA1c, 2 tunnin sokerirasitus, paastoinsuliini (Pvk, keliakia- seulonta)

17 Trombofilia eli tromboositaipumus 1. Periytyvä tukostaipumus (2-3 x km- riski) An[trombiinin puute (0,02 %) Proteiini C:n puute (alle 0,5 %) Proteiini S:n puute (alle 0,5 %) OR Hyytymistekijä V:n geenivirhe, FV Leiden (2-3 %) OR 2.01 Protrombiinin geenivirhe (1 %) OR 2.32 ASRM&RCOG eivät suosi0ele näiden testausta 2. Hankinnaiset fosfolipidivasta- aineet (1-5 %) Lupusan[koagulan\ Kardiolipiinivasta- aineet Beeta 2 - glykoproteiini I- vasta- aineet ASRM&RCOG suosi0elevat fosfolipidivasta- aineiden testausta

18 Fosfolipidivasta- ainesyndrooma=aps Diagnoosiin vaaditaan joko verisuonitukos tai raskauskomplikaa[o sekä ainakin yksi fosfolipidivasta- aineista (lupusan[koagulan\, kardiolipiini tai Beeta 2 - glykoproteiini I) toistetus[ 12 viikon välein Kolmoisposi[ivisuus kliinises[ merkityksellisin, yksi0äisistä vasta- aineista lupus merki0ävin 1-5 %:lla fosfolipidivasta- aineita (apl), 40-50/ APS HAB- po[lailla apl % Trofoblas[toiminnan ja differentaa[on estyminen ja lisääntynyt inflammatorinen vaste (Inhibi[on of trophoblas[c func[on and differenta[on and ac[va[on of complement pathways at the maternal- fetal interface resul[ng in inflammatory response).

19 Infek[onäy0eet Vakava bakteremia tai viremia voi aiheu0aa yksi0äisen keskenmenon Hoitamaton bakteerivaginoosi al[staa toisen trimesterin keskenmenoille ja ennenaikaisille synnytyksille, ei näy0öä vaikutuksesta alkuraskauden keskenmenoihin Ureaplasma urealy[cum, Mycoplasma hominus, klamydia, listeria, toksoplasma, CMV, rubella ASRM&RCOG eivät suosi0ele infek[onäy0eiden testausta HAB- po[lailta

20 Immunologiset syyt Äi[ ei normaali[lanteessa hylji semi- allogeenista sikiötä Keskenmenon taustalla epäilty häiriöitä molekyylitason immunosuppressiivisissa tekijöissä (sytokiinit ja kasvutekijät) Keskenmenoissa on tode0u kohonnut kohdun natural killer cells (NK)- taso, NK- solut vaiku0avat trofoblas[- invaasioon ja angiogeneesiin, ja paikalliseen äidin immuunivasteeseen Tutkimusmahdollisuuksina mm. Human leukocyte an[gen (HLA) typing, an[- paternal leukocyte an[bodies, HLA- G polymorphism ASRM ei suosi0ele

21 Krooninen endometrii\ Plasmasolujen osoitus endometriumissa: histologia, hematoxylin ja eosiini värjäys, immunohistokemia (CD 138) 60/107 tode\in plasmasoluja 2-3 viikon doksisykliini- kuurilla plasmasolut hävisivät LBR 67.6 % (hoitamaton kr. endometrii\) vs. 71 % (ab- hoide0u kr. endometrii\ vs % (ei plasmasoluja). McQueen 2015 Lisätutkimuksia tarvitaan

22

23 Raskauden onnistumistodennäköisyys jatkossa keskenmenojen määrän vaikutus Kaplan- Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth arer first consulta[on Lund. Recurrent Miscarriage and Prognosis for Live Birth. Obstet Gynecol Kaplan- Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth arer first consulta[on by number of miscarriages before first consulta[on.

24 Raskauden onnistumistodennäköisyys jatkossa- iän vaikutus Kaplan- Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth arer first consulta[on by age at first consulta[on. Lund. Recurrent Miscarriage and Prognosis for Live Birth. Obstet Gynecol 2012.

25 RR for live birth 0,90/non- visualized pregnancy loss; 0,87/each clinical miscarriage

26 Erityyppisten keskenmenojen jakautuminen ja keskenmenoviikot Kolte % raskauksista keskeytyy vielä sykkeen havaitsemisen jälkeen

27 Vaiku0aako pre- kliininen keskenmeno ennusteeseen? Biokemiallinen raskaus (hcg+, ei UÄ), PUL (hcg+ UÄ- ), alkuraskauden km (hcg+, UÄ+) Raskauden kesto 6.08 > 6.59 > 8.87 viikkoa RR for Live Birth 0.90 (pre- kliininen) vs 0.87 (kliininen) Jos keskenmenoja 2 tai enemmän 0.89 vs 0.82 Kolte 2014 Pre- kliinisen raskauden menetyksen merkitys jatkoennusteeseen samankaltainen kuin kliinisen raskauden menetyksen.

28 Syynmukainen hoito 1 1. Genee\set syyt: PGD (preimplanta[on gene[c diagnosis) tai PGS (preimplanta[on gene[c screening) ei osoite0ua näy0öä 2. Anatomian korjaus: - Septumin/polyypin/submukoo\sen myoman poisto ei osoite0ua näy0öä (RCOG) - Septumin poiston jälkeen LBR 83.2 % Shahine Ilman toimenpiteitä 59.5% tuli onnistunees[ raskaaksi, kumula[ivinen LBR 78% vs % naisilla, joilla ei ole anatomista poikkeavuu0a Sugiura- Ogasawara 2013

29 Syynmukainen hoito 2 3. Endokrinologiset syyt a. Hypotyreoosin hoito TSH viitealue 0,5-3,6 mu/l TPOAb < 25 IU/ml normaali, > 35 IU/ml koholla jos jo aiemmin Thyroxinilla hoide0u hypotyreoosi, pyritään TSH- tasoon < 2.5mU/l milloin hoidetaan ns. subkliinistä hypotyreoosia? TSH- taso +/- TPOAb b. Diabeteksen hoidon op[moin[ tavoite GHbA1c < 7-7,5% c. Hyperprolak[nemian hoito mu/l (kabergoliini) d. PCOS: laihdutus, mewormiini?

30 Syynmukainen hoito 3 4. Fosfolipidivasta- ainesyndrooma (3+, lupus) ASA 100 mg +/- LMWH enoksapariini 40 mg tai daltepariini 5000IU (hepariini), kor[kosteroidista ei apua 5. Lievä tukostaipumus (FV, protrombiini heterotsygo[a, proteiini C tai S vajaus, an[kardiolipiini) mu0a ei sairaste0ua tromboosia LMWH H5-6 alkaen? (ei osoite0ua näy0öä hyödystä RCOG, ASRM) ASA+/- LMWH ei osoite0ua näy0öä de Jong Cochrane Infek[ot: aiheu0ajan mukainen an[bioo\ 7. Krooninen endometrii\: doksisykliini 100 mg x vrk

31 Seli0ämätön HAB: Hoidosta 1. Elintavat: tupakoinnin lope0aminen, laihdutus, minimaalinen alkoholin käy0ö, kohtuullinen kahvin juon[ (< 6 dl/päivä), D- vitamiini 10 (- 20) ug/vrk, foolihappo 0,4-1 mg/vrk 2. TLC= tender- loving care. UÄ- ja kliiniset kontrollit viiko0ain, psyykkinen tuki ja elämäntapaohjeet. Live birth rate parani merki0äväs[ 36% vs. 85%. Stray- Pedersen Ei osoite0ua näy0öä ASA:sta, LMWH:sta tai hepariinista Mumford 2016, de Jong Cochrane 2014

32 4. Progesteroni Onko näy0öä tehosta? Cochrane- katsauksen tutkimukset pieniä ja niissä metodologisia ongelmia. Haas ja Ramsey Cochrane 2013 Vaginaalinen progesteroni 400 mg x 2 vs. plasebo hcg + H12. Live birth rate 65.8% vs. 63.3%. Ei eroa kongenitaalisten anomalioiden määrässä. Keskenmenohetken mediaani H7+2. Coomarasamy 2015 Po. Dydrogesteroni 20 mg x 1 vs.plasebo hcg + H20. Km- riski 6.9% vs. 16.8%. Kumar 2014

33 5. Immunoterapia - Ei osoite0ua näy0öä iv immunoglobuliinit, paternal white blood cell immuniza[on) Wong Cochrane 2014 Kor[soni ei näy0öä

34 Yhdistelmähoito - erityis[lanteissa Prednison 20 mg x1 ja progesteroni 20 mg x1(ad H12), ASA 100 mg x1 ad H38 ja foolihappo 5 mg j.t.p. koko raskauden ajan vs. foolihappo 0,4 mg (=ei hoitoa) LBR 77% (40/52) vs. 35% (18/52) p 0.04 Ei IUGR tai Cushingia Tempfer 2006

35 Yhteenveto n. 50 % tapauksista toistuvan keskenmenon syy jää epäselväksi Jos raskausmateriaali tutkitaan sytogenee\ses[, sikiöperäinen syy löytyy muuten seli0ämä0ömissä keskenmenoissa 40-50%:lla Selvi0elyissä yhtä paljon löydöksiä kahden/kolmen km:n jälkeen Tutkimusten harkinta jo kahden kliinisen keskenmenon jälkeen, varsinkin jos parilla on tode0u infer[litee\ Räätälöidyt tutkimukset, varsinkin iäkkäämmillä naisilla kohdennetummin (heillä suurin osa keskenmenoista johtuu sikiön aneuploidiasta) Jos po[laalla tai tämän sukulaisilla ei ole tromboosia, kanna0aako periytyviä trombofilioita seuloa? Vain vaiku0avia hoitoja, psykologinen tuki tärkeää - ilman hoitoa synny0ää %

36 MILLOIN JOS 2. TR TAI INFERT ASRM RCOG HYKS TAY S 3 TYKS OYS KYS KROMOSOMIT + +/ ANATOMIA UÄ H- SONOG H- SKOPIA HSG MRI L- SKOPIA + + +/3D + + +/3D (+) TROMBOFILIA (+) APS VIRUSVA- PKT LISTERIA,TOXO, CMV UREAPL, SYFILIS, CHL, GC + + (+) CHL - TARV GYN TUL DFI/SPERMA - - DFI (+) +

37 RCOG guideline 2011 Tutkimusindikaa[o: 3 tai enemmän alkuraskauden keskenmenoja tai vähintään 1 keskiraskauden km 1. Fosfolipidivasta- aineet 2. Raskausmateriaalin sytogenee\nen tutkiminen 3. Vanhempien karyotyyppi, jos raskausmateriaalissa todetaan ei- balansoitu kromosomivika 4. Anatomian tutkiminen pelvic UÄ, h- skopia, l- skopia 3D 5. Jos second trimester abor[on, trombofilia: FV Leiden, FII=protrombiini geeni mutaa[o ja proteiini S 6. Ei infek[on aiheu0ajia, ei hormoneja, ei sytokiineja HOITO APS ASA+ hepariini

38 ASRM guideline 2012 Tutkimusindikaa[o: 2 tai enemmän kliinisiä alkuraskauden keskenmenoja 1. Fosfolipidivasta- aineet 2. Vanhempien kromosomit 3. Raskausmateriaalin sytogenee\nen tutkiminen 4. Trombofiliat kohdennetus[ (jos verisuonitukos väistyneen al[stavan tekijän yhteydessä (kirurgia/kipsi yms) tai ensimmäisen asteen sukulaisella [edossa oleva trombofilia 5. Kohdun anatomia (hysterosonografia, HSG, hysteroskopia) 6. TSH, prolak[ini, HbA1c 7. Infek[onäy0eitä ei seulota 8. DFI ei seulota 9. Empiirinen progesteroni voi olla hyödyllinen (jos 3 km) 10. Ei immunologisia hoitoja (IV- immunoglobuliinit, paternal white blood cell immuniza[on) 11. Jos apl (kohtalaiset tai korkeat [i0erit toistetus[) hepariini+asa 12. Psykologinen tuki