Mikrobien taudinaiheuttamiskyky ja erilaiset

Transkriptio

1 Katsaus MARJA-IISA OKKI HA ja infektiot HA-alueen geenit ja niiden tuotteet ovat osa järjestelmää, jolla elimistö puolustautuu mikrobeja ja niiden aiheuttamia vakavia infektioita vastaan. Alueella on lukuisia immuunipuolustuskykyä sääteleviä geenejä, joista tärkeimmät ovat HA-geenit. HAmolekyylit esittelevät antigeenisia peptidejä imusoluille ja säätelevät imusolujen kypsymistä, erilaistumista ja aktivoitumista. HA-alueella tapahtuu geenien uudelleen järjestymistä. Altistuminen mikrobeille säätelee geeniyhdistelmien kehitystä, joka takaa väestön parhaan keskimääräisen sopeutumisen ympäristöönsä. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat useiden HA-alueen geenien merkitykseen infektiotautien patogeneesissä. Mikrobien taudinaiheuttamiskyky ja erilaiset ympäristötekijät vaikuttavat infektioalttiuteen. Ne selittävät kuitenkin vain osan alttiudessa havaituista eroista. Tärkeä osa infektioalttiudessa ja infektiosta selviämisessä on yksilöllisellä immuunipuolustusjärjestelmällä ja sitä säätelevillä geeneillä. Ihmisen kudossopeutuvuutta määrääviä geenejä kutsutaan HA-geeneiksi. HA-alueen geenit ja niiden tuotteet ovat osa järjestelmää, jolla elimistö puolustautuu mikrobeja ja niiden aiheuttamia vakavia infektioita vastaan. HA-geenit muovaavat yksilöllistä vastustuskykyämme monella tasolla: kuinka nopeasti elimistö hajottaa antigeenipeptidejä, mitkä peptidit valikoituvat siirrettäväksi solulimakalvostoon ja millainen peptidi sitoutuu HA-molekyyliin (Klein ja Sato 2000). HA-molekyylit esittelevät antigeenisia peptidejä imusoluille ja säätelevät imusolujen kypsymistä, erilaistumista ja aktivoitumista. Immuunivastetta säätelevät HA-molekyylit ovat luokkien I ja II HA-geenien tuotteita. HA-geeni tuottaa luokan I molekyyliin vain alfaketjun ja toisen eli beeta 2 -mikroglobuliiniketjun geeni on kromosomissa 15. uokan II HAmolekyylin alfa- ja beeta-ketju ovat luokan II geenien tuotteita. HA-molekyylien päätehtävä on antigeenisen peptidin esittely immuunisoluille. Duodecim 2005;121: Sekä I että II luokan HA-molekyylit muodostavat polypeptidiketjuista uurteen, johon antigeeninen peptidi kiinnittyy. Se, millainen antigeeni mihinkin HA-molekyyliin kiinnittyy, on solussa tapahtuvien monimutkaisten reaktioiden tulos. HA-järjestelmän perinnöllisen monimuotoisuuden ajatellaan kehittyneen mikrobien aiheuttaman valintapaineen seurauksena. HA-alueella on lukuisia geenejä, jotka vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan, ja monilla alueen geeneillä näyttää olevan yhteyksiä infektiotauteihin. HA-, komplementti- ja sytokiinigeenien sekä niiden yhdistelmien ja poikkeavuuksien tutkiminen voi monella tavalla lisätä tietojamme infektiotautien patogeneesistä ja auttaa löytämään uusia keinoja näiden tautien diagnostiikkaan ja hoitoon. MHC-geenialue HA-geenit ovat kromosomissa 6 MHC-geenialueella (6p21.3, major histocompatibility complex). Tämän alueen geenejä tai niiden osia tunnetaan lähes 250 ( Nykyisen arvion mukaan alle puolet MHC-alueen geeneistä säätelee immuunivastetta ja tulehdusreaktiota. MHC-alue on jaettu kolmeen luokkaan (kuva 1). Klassiset transplantaatiogeenit kuuluvat joko luokkaan I (HA-A,B,C) tai luokkaan 369

2 Kromosomi 6 Telomeeri q p Sentromeeri HA-alue 6p Telomeeri uokka II uokka III uokka I Bf TB TA DP DM TAP DQ DR C4 C2 Hsp70 TNF B C E A G F HFE KUVA 1. Kaavio HA-alueen rakenteesta kromosomissa 6. Kuhunkin luokkaan on merkitty vain muutamia tärkeimpiä tai tekstissä mainittuja geenejä. HA-luokat on piirretty samankokoisiksi. II (HA-DR,DQ,DP) (taulukko 1). uokan III alueella on 60 geeniä noin emäksen pituisessa jaksossa (viidesosa koko MHC-alueesta). uokan III geenit eivät ole varsinaisia HAgeenejä. Monet näiden geenien tuotteista vaikuttavat kuitenkin immuunivasteeseen tai osallistuvat solujen väliseen viestintään. Tällaisia ovat mm. komplementtigeenit C2, Bf, C4A ja C4B, tuumorinekroositekijän (TNF) ja lymfotoksiini A:n ja B:n (TA ja TB) sytokiinigeenit, lämpösokkigeenit (HSP70-1 ja 2) ja soluväliaineen proteiinia tuottava geeni tenaskiini X (TNXB) (Rhodes ja Trowsdale 1999, Yu 2000). uokan I HA-molekyylien muodostuminen uokan I HA-molekyylien muodostuminen on riippuvainen antigeenipeptidistä. Yleensä luokan I molekyylit esittelevät peptidiantigeeneja, jotka ovat peräisin solun tuottamista proteiineista, olivatpa ne omia tai vieraita. Solun proteasomit ovat»murskaamoja», joissa omat vialliset proteiinit tai virusinfektion seurauksena syntyneet vieraat virusproteiinit hajoavat. Osa hajoaa aminohapoiksi, joita elimistö käyttää uudelleen. Osa liittyy peptidinä TAP- (transporters associated with antigen processing) ja tapasiinimolekyylien muodostamaan proteiinikompleksiin ja kulkeutuu lopulta peptidiä sitovaan HA-molekyyliin. Tapasiinimekanismi vaikuttaa HAmolekyylien ilmentymiseen solujen pinnalla. Sillä voi olla merkitystä HA-B27:ään liittyvien tautien kuten selkärankareuman patogeneesissä (Peh ym. 2000). Viime vuonna julkaistun tutkimuksen mukaan selkärankareumapotilaiden HA-B*2705 sitoo ja esittelee peptidiä, joka on peräisin HA-B*2705 molekyylistä itsestään ja jolla on sekvenssihomologiaa Pseudomonas aeruginosan, Escherichia colin ja Bacillus megateriumin tiettyjen bakteeriantigeenien kanssa, sekä myös tiettyjen muiden HA-A- ja HA-Bgeenien kanssa. Omista ja bakteeriproteiineista löytyvä yhteinen artritogeeninen peptidi stimuloi potilaissa sytotoksisten T-solukloonien tuoton (Frauendorf ym. 2003). TAUUKKO 1. Tammikuussa 2004 HA-tietokannasta löytyneet alleelia. Klassiset transplantaatiogeenit (HA-A, B, C, DRB, DQB ja DPB) ovat monimuotoisimmat ja niistä HA-B-geeni on ihmisen yksittäisistä geeneistä monimuotoisin. uokka I uokka II Muita HA-alueen geenejä Geeni Alleeli Geeni Alleeli Geeni Alleeli HA-A 303 HA-DRB 439 TAP1 6 HA-B 559 HA-DRA 3 TAP2 4 HA-C 150 HA-DQA1 25 MICA 56 HA-E 6 HA-DQB1 56 HA-F 2 HA-DPA1 20 HA-G 15 HA-DPB1 107 HA-DMA 4 HA-DMB 6 HA-DOA 8 HA-DOB M-. okki

3 uokan II HA-molekyylien muodostuminen HA-A*0201 V Y uokan I HA-molekyylien muodostuminen ja peptidien sitoutuminen on käynnissä koko ajan useimmissa somaattisissa soluissa. uokan II HA-molekyylejä rakentuu samanaikaisesti mutta eri reittiä erityisesti immuunijärjestelmän B-lymfosyyteissä, makrofageissa ja dendriittisoluissa sekä kateenkorvan epiteelisoluissa. Nämä solut pyydystävät tehokkaasti omia ja vieraita solun ulkopuolisia proteiineja, jotka joutuvat fagosytoosin kohteeksi tai siirtyvät solun sisälle pintareseptorien kautta. uokan II molekyylien kaksi ketjua rakentuvat erikseen, joutuvat kosketuksiin ja toistensa kanssa liittyvät yhteen apuproteiinien välityksellä. Monimutkaisen reaktiosarjan seurauksena HA-II-molekyyleihin liittyy peptidiantigeeni. Osa luokan II muiden geenien (HA-DM) tuotteista avustaa peptidiä esittelevän molekyylin muodostamisessa. HA-molekyylien muodostuminen ja peptidityypin sitoutuminen noudattavat yleensä edellä kuvattuja sääntöjä, eivät kuitenkaan aina. uokan I molekyylit voivat myös esitellä solunulkoisia kuten bakteeriperäisiä peptidejä ja luokan II molekyylit virusperäisiä peptidejä. Vielä ei tiedetä, millaisissa fysiologisissa olosuhteissa näin tapahtuu. Antigeenin esittelyä sääteleviä mekanismeja selvitetään parhaillaan soluviljelmissä in vitro (Roy 2003). Tulokset johtavat todennäköisesti uusien virus- ja bakteeri-infektioihin liittyvien riskitekijöiden löytämiseen. HA-molekyyli esittelee peptidin Solun pinnalla on satojatuhansia HA-molekyylejä, joihin on kiinnittynyt peptidi. Jotakin peptidityyppiä voi olla tuhansia, jotakin vain kymmenkunta. Ylenpalttista monimuotoisuutta lisää vielä se, että solun pilkkomien proteiinien palaset voivat liimautua uudelleen yhteen vaihtelevissa järjestyksissä (Hanada ym. 2004). Proteasomimurskaamoista tulee uusia ja uusia peptidejä HA-molekyyliin kiinnittymistä varten. Tämä on osoitettu syöpäproteiinien osalta, mutta koskee mahdollisesti myös infektoivia mikrobeja ja solun omia proteiineja (Rammensee 2004). Kyseiset havainnot ovat tuoneet esiin HA ja infektiot HAketju Solukalvo HA-A3 HA-A*6801 HA-B7 HA-B27 NH + 3 P1 T V P R P2 P3 P4 P6 P5 P7 uusia näkökulmia: immuunipuolustus tehostuu, kun sytotoksisten T-solujen tunnistuskohteena olevien proteiinien määrä kasvaa, mutta toisaalta mm. rokotteiden kehittäminen mutkistuu, kun tunnistettavien peptidien määrä kasvaa. HA-molekyylin uurteeseen liittyy yksi peptidi kerrallaan. HA-molekyyli ei ole liian valikoiva riittää, että peptidi on sopivan pitkä (esimerkiksi luokan I molekyyleille yhdeksän aminohapon pituinen) ja että peptidin sivuketjuista pari sopii uurteessa oleviin taskuihin (kuva 2). HA-molekyylin polymorfiset kohdat taskujen reunoilla lisäävät sitoutumisen spesifisyyttä. Yksi HA-molekyyli voi periaatteessa sitoa tuhansia erilaisia peptidejä, eli tarjonta immuunisolujen P8 K R R K COO P9 Beeta 2 -mikroglobuliini KUVA 2. Kaavio HA luokan I molekyylin rakenteesta ja peptidin sitoutumisesta HA-molekyyliin. Peptidin sitoutumisen kannalta kohdat P2 ja P9 ovat tärkeimmät. Kuvaan on merkitty ne aminohapot, jotka ovat oleellisia peptidin sitoutumisessa näiden viiden HA luokan I molekyylin P2- ja P9-taskuihin. Aminohapot ovat leusiini (), treoniini (T), valiini (V), proliini (P), arginiini (R), tyrosiini (Y) ja lysiini (K). Muokattu Kleinin ja Saton (2000) artikkelista. Esimerkiksi HA-A*0201-molekyylin P2-kohtaan peptidi sitoutuu leusiinilla ja P9-kohtaan valiinilla tai tyrosiinilla. 371

4 tunnistukseen on laaja. T-solun reseptori tunnistaa HA-molekyyli-peptidikompleksin antigeenia esittelevien solujen pinnalla kateenkorvassa. T-solu erilaistuu joko CD8+-tappajasoluksi tai CD4+-auttajasoluksi sen mukaan, onko tunnistus tapahtunut HA luokan I vai II molekyylien kautta. Tappaja-T-lymfosyytit etsivät ja tuhoavat antigeenia ilmentäviä infektoituneita soluja, ja auttaja-t-lymfosyytit tuottavat välittäjäaineita, jotka aktivoivat antigeenispesifistä vasta-ainetuotantoa ja mikrobipatogeeneja tuhoavaa tulehdusreaktiota. HA-geenit liittyvät infektiotauteihin HA-geenien suuri polymorfia takaa suojan ympäristön lukemattomia mikrobeja vastaan. Infektiotaudit ovat todennäköisesti aiheuttaneet suurimmat valintapaineet ihmispopulaatioiden historiassa ja näin auttaneet ihmisiä sopeutumaan ympäristöönsä edistämällä monimuotoisuutta. HA-alueelle onkin tyypillistä homotsygotian suhteellinen harvinaisuus. Yksilön HA-geenimuodot eli alleelit (esim. B*2705, B*3501, DRB1*1302) näyttelevät tärkeää osaa (kuva 3). Toiset ovat erityisen tehokkaita ja toiset tehottomia tietyn antigeenisen peptidin esittelyssä. Viimeaikaiset tutkimustulokset osoittavat myös, että samassa kromosomissa olevista geeneistä muodostuva yhdistelmä eli haplotyyppi (esimerkkinä HA-A*01-B*08-DRB1*03- C4A0-C4B1) vaikuttaa infektiotautialttiuteen. Tulevaisuudessa kannattaisikin tutkia enemmän HA-haplotyyppejä eli yhtä aikaa luokkien I, II, ja III geenejä mahdollisten altistavien tai suojaavien tekijöiden löytämiseksi. HA:n ja infektiotautien välisiä yhteyksiä tutkittaessa verrataan yleensä HA-alleelien yleisyyksiä potilas- ja verrokkiaineistoissa (taulukko 2). HA-alleelit voivat olla joko riskitekijöitä tai suojaavia tekijöitä. Esimerkiksi DRB1*1302:n on useissa tutkimuksissa todettu liittyvän HBV-infektion nopeampaan paranemiseen. B*27, DRB*1101, DRB1*1104 ja TNFB*1 ovat vuorostaan liittyneet parempaan vastustuskykyyn ja DRB1*1001 vaikeampaan Antigeenien tai alleelien määrä uokan I antigeenit uokan I alleelit uokan II antigeenit uokan II alleelit KUVA 3. Tunnettujen HA-antigeenien ja -alleelien määrä vuodesta 1968 kesäkuuhun HA-sekvenssien tietokanta kuuluu IMGT:hen (International immunogenetics database). Serologisesti osoitettavien antigeenien määrä on pysynyt samana 1980-luvun lopulta lähtien, kun taas sekvensoinnilla löytyy koko ajan uusia alleeleja. Monet melkein identtiset mutta jossakin kohdassa sekvensseiltään erilaiset alleelit voivat tuottaa HA-antigeenin, joka tunnistetaan serologisesti vasta-aineella samaksi Vuosi M-. okki

5 TAUUKKO 2. Osa tunnetuista HA-geenien yhteyksistä infektiotauteihin. Sarakkeessa on HA luokan I tietojen lisäksi myös joitakin haplotyyppi- ja komplementti-c4-yhteyksiä. Tieto väestöstä on pyritty antamaan mahdollisimman tarkasti:»eurooppalaisia» tarkoittaa, että yhteys on osoitettu useassa eurooppalaisessa väestössä. = sairauden alttiusalleeli, = suojaava alleeli. HA-I 1 HA-II Infektiotauti Populaatio Virusinfektio DRB1*1302 hepatiitti B, jatkuva eurooppalaisia DQB1*0301 hepatiitti C, jatkuva eurooppalaisia DRB1*0701 DRB1*0301, DQB1*0201 thaimaalainen B54 DQB1*0601 japanilainen DQB1*0301 papilloomavirus englantilainen DQB1*0602 norjalainen B8-DR3 Puumala-virus/myyräkuume suomalainen A*0207 denguevirus thaimaalainen B*51 B*52 B*4601 koronavirus/sars aasialainen B49 DRB1*01, *04, *07 parvovirus englantilainen B*3502, *3503, *3504 HIV/AIDS amerikkalainen B*35 australialainen eurooppalaisia A1-B8-DR3 eurooppalaisia B*5301 afrikkalais-amerikkalaisia C4AQ*0, C4BQ*0 luxemburgilainen B*57 amerikkalainen B*27 amerikkalainen Bakteeri-infektio DR2 mykobakteeri/lepra intialainen DR2 mykobakteeri/tuberkuloosi intialainen DQB1*0503 kambodžalainen DRB1*1501 streptokokki amerikkalainen B*27 enterobakteeri monia DRB*0401 borrelia/ymen tauti amerikkalainen Parasiitti-infektio B53 Plasmodium falciparum / malaria gambialainen DRB1*1302-DQB1*0501 kenialainen DRB1*0101 afrikkalainen DRB1*0601 Entamoeba histolytica bangladeshiläinen DQB1*0601/DRB1* Sarakkeessa on HA-luokan I tietojen lisäksi myös joitakin haplotyyppi- ja komplementti C4-yhteyksiä. tautiin hepatiitti C -infektioissa. Ranskalaisessa, italialaisessa ja irlantilaisessa väestössä suojaava vaikutus on havaittu 3 8-kertaiseksi (Airic ym. 1997, Asti ym. 1999, Cooke ja Hill 2001, McKiernan ym. 2004). HA ja infektiot A-ryhmän streptokokkien aiheuttamien infektioiden kirjo vaihtelee tavallisista nielurisatulehduksista vakaviin invasiivisiin infektioihin. Kanadalais-yhdysvaltalainen tutkijaryhmä raportoi vuonna 2002 vakavien grampositiivis- 373

6 ten infektioiden yhteydestä HA-järjestelmään. DRB1*1501-DQB1*0602-haplotyyppi suojasi selvästi vakavilta infektioilta, kun taas tietyt muut alleeliyhdistelmät lisäsivät vaaraa. Vaikutuksen syynä ovat erot bakteerin superantigeenin sitoutumisessa luokan II molekyyleihin ja sen seurauksena erot tulehduksenvälittäjäainereaktioissa. Myös luokan III geeneistä tietyt TNF-alleelit liittyivät suojaavaan vaikutukseen (Kotb ym. 2002). Geneettisten tekijöiden on todettu vaikuttavan parodontiitin alkamisikään ja vakavuuteen. Tämä saattaa selittyä sillä, että monien HAalleelien, esimerkiksi DQB1*06:n, on todettu olevan yhteydessä parodontiittiin. Porphyromonas gingivaliksen ulkokalvon proteiineissa on aminohappopätkiä, joiden rakenne sopii HA-DQB1*06:n peptidiä sitovaan uurteeseen, ja näin ne voivat laukaista T-soluvälitteisen immuunireaktion (Reichert ym. 2003). Yksittäisten HA-geenien merkitys vaihtelee infektoivan mikrobin mukaan. HA-B*35-alleelin on osoitettu liittyvän influenssa A -viruksen kykyyn välttää tappaja-t-lymfosyyttien aiheuttama immuniteetti (Boon ym. 2002). Erityisesti HA-B*35-alleelin homotsygotia ja tietty ryhmä HA-B*35-alleeleja on liitetty heikentyneeseen kykyyn sitoa immuunikatoviruksen peptidiä ja HIV-infektion nopeaan etenemiseen AIDSiksi (Carrington ja O Brien 2003). Toisaalta tietyt HA-B-alleelit suojaavat HIV-potilasta taudin etenemiseltä rajoittamalla viruksen replikaatiota (Migueles ym. 2000) sekä vahvistavat sytotoksisen vasteen syntymistä HIV-rekombinanttirokotetutkimuksessa (Kaslow ym. 2001) ja luonnollisten tappajasolujen välittämässä immuniteetissa (Martin ym. 2002). Muut MHC-alueen riskitekijät infektiotaudeissa HA-alueella on kaksi komplementti C4 -geeniä (C4A ja C4B), jotka ovat tärkeä osa luontaista immuniteettia. C4:n puutokset liittyvät immuunisairauksiin ja altistavat infektiotaudeille. Sairauksiin johtavia tekijöitä ovat ongelmat immunokompleksien, apoptoottisten solujen ja tumasta peräisin olevan jätteen tuhoamisessa, B-muistisolujen heikentynyt aktivoituminen tai bakteeri- ja virusinfektioissa heikentynyt komplementtivälitteinen puolustus (Wurzner ja Dierich 1997, Jarva ja Meri 2000). Täydellisessä C4:n puutoksessa 80 %:lla potilaista on punahukan (systemic lupus erythematosus, SE) taudinkuva ja vaikeita pyogeenisten bakteerien aiheuttamia infektioita. C4-proteiinin osittaisen puutoksen on yhdessä HA- A,B,C,DRB1-homotsygotian kanssa todettu altistavan aktiiviselle, krooniselle suunsisäiselle herpekselle (HSV) (Seppänen ym. 2001) ja yksinään altistavan toistuville ja komplisoituneille sinuiiteille (Seppänen ym., julkaisematon havainto). C4:n puutoksia todetaan vakavissa mikrobiinfek tioissa, verisuonitulehduksissa, nuoruusiän diabeteksessa, primaarissa Sjögrenin syndroomassa, IgA-nefropatiassa, membranoproliferatiivisessa glomerulonefriitissä ja vitiligossa (Bishof ym. 1990, Jaatinen ym ja 2003). Välittäjäaine TNF on tehokas akuuttia HSV- 1-infektiota hillitsevä sytokiini sekä primaarissa että uusiutuvassa infektiossa. Toisaalta monoklonaalista TNF-vasta-ainetta voidaan antaa potilaille hillitsemään kroonista tulehdustautia. Japanilaiset tutkijat halusivat selvittää, ovatko heidän havaitsemansa lisääntyneet infektio-ongelmat yhteydessä hoitoon, ja osoittivat TNF- Y D I N A S I A T HA-alueen geenit osallistuvat toimivan immuunipuolustuksen rakentamiseen. HA-molekyylien päätehtävä on esitellä antigeenisia peptidejä immuunijärjestelmälle. HA-geenit voivat suojata infektiotaudeilta tai altistaa niille. Tulevaisuudessa HA-infektiotautiassosiaatioita selvitettäessä kannattaa tutkia useita HA-alueen geenejä. 374 M-. okki

7 poistogeenisillä hiirikannoilla TNF-puutoksen lisäävän riskiä sairastua HSV-1-infektioihin (Minagawa ym. 2004). HA-alueelle on paikannettu myös immunoglobuliinipuutoksille altistava geeni (Kralovicova ym. 2003). Bakteerien ja ihmisen lämpösokkiproteiinien (HSP70) rakenteiden samankaltaisuus voi suunnata tulehdusreaktion ja vasta-ainetuotannon virheellisesti potilaan omia proteiineja kohtaan (Millar ym. 2003). opuksi HA-alueeseen liittyvien infektiotautien patogeneesia tunnetaan huonosti. HA-yhteys voi olla yhtä vahva eri populaatioissa. Usein yksittäinen alleeli ei kuitenkaan ole sairautta aiheuttava geeni (esiintyy myös terveillä ihmisillä) vaan toimii riskitekijänä yhdessä muiden geenien ja tekijöiden kanssa. Tästä syystä sairauden yhteydet voivat vaihdella eri rotujen ja väestöjen välillä. Yksittäisen sairaudelle altistavan geenin tai usean geenin yhteisvaikutuksen osoittaminen saattaa olla vaikeaa MHC-alueen rakenteen vuoksi. Geenit ovat kytkeytyneet, ja tiettyjä geeniyhdistelmiä esiintyy odotettua enemmän tai vähemmän. Tämän aihepiirin tutkimukset vaativat laajoja ja huolellisesti tutkittuja aineistoja, usein HA-geenien määrittämistä alleelitasolla ja uusia menetelmiä geenipuutosten ja geenivarianttien osoittamiseksi. Infektoivan mikrobin ja ihmisen vastustuskykyä säätelevien vuorovaikutusten tunteminen mahdollistaa geenitestien kehittämisen niiden potilaiden löytämiseksi, jotka ovat vaarassa sairastua toistuviin tai vakaviin infektioihin ja auttaa yksilöllisen ennusteen arvioinnissa. * * * Kiitokset erikoislääkäri Mikko Seppäselle kommenteista. MARJA-IISA OKKI, dosentti, HA-laboratorion johtaja maisa.lokki@helsinki.fi Helsingin yliopiston transplantaatiolaboratorio P 21, Helsingin yliopisto Kirjallisuutta Airic, Fort M, Izopet J, ym. Genes of the major histocompatibility complex class II influence the outcome of hepatitis C virus infection. Gastroenterology 1997;113: Asti M, Martinetti M, Zavaglia C, ym. Human leucocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis C virus-related chronic liver disease. Hepatology 1999;29: Bishof N, Welch T, Beischel. C4B deficiency: a risk factor for bacteremia with encapsulated organisms. J Infect Dis 1990;162: Boon A, Mutsert G, Graus Y, ym. Sequence variation in a newly identified HA-B35-restricted epitope in the influenza A virus nucleoprotein associated with escape from cytotoxic T lymphocytes. J Virol 2002;76: Carrington M, O Brien S. The influence of HA genotype on AIDS. Ann Rev Med 2003;54: Cooke G, Hill A. Genetics of susceptibility to human infectious disease. Nat Rev 2001;2: Frauendorf E, von Goessel H, May E, Märker-Hermann E. HA-B27-restricted T cells from patients with ankylosing spondylitis recognize peptides from B*2705 that are similar to bacteria-derived peptides. Clin Exp Immunol 2003;134: Hanada K-i, Yewdell J, Yang J. Immune recognition of a human renal cancer antigen through post-translational protein splicing. Nature 2004;427: Jaatinen T, Ruuskanen O, Truedsson, okki M-. Homozygous deletion of the CYP21A-TNXB-RP2-C4B gene region conferring C4B deficiency associated with recurrent respiratory infections. Hum Immunol 1999;60: Jaatinen T, ahti M, Ruuskanen O, ym. Total C4B deficiency due to gene deletion and gene conversion in a patient with severe infections. Clin Diagn abor Immunol 2003;10(2): Jarva H, Meri S. Kliinisesti merkittävät komplementtipuutokset. Duodecim 2000;116: Kaslow R, Rivers C, Tang J, ym. Polymorphism in HA class I genes associated with both favorable prognosis of human immunodeficiency virus (HIV) type 1 infection and positive cytotoxic T-lymphocyte responses to AVAC-HIV recombinant canarypox vaccines. J Virol 2001;75: McKiernan S, Hagan R, Curry M, ym. Distinct MHC class I and II alleles are associated with hepatitis C viral clearance, originating from a single source. Hepatology 2004;40: Klein J, Sato A. The HA system. New Engl J Med 2000;343: Kotb M, Norrby-Teglund A, McGeer A, ym. An immunogenetic and molecular basis for differences in outcomes of invasive group A streptococcal infections. Nat Med 2002;8: Kralovicova J, Hammarström, Plebani A, Webster D, Vorechovsky I. Fine-scale mapping at IGAD1 and genome-wide genetic linkage analysis implicate HA-DQ/DR as a major susceptibility locus in selective IgA deficiency and common variable immunodeficiency. J Immunol 2003;170: Martin M, Gao X, ee J-H, ym. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HA-B delays the progression to AIDS. Nat Gen et 2002;31: Migueles S, Sabbaghian M, Shupert W, ym. HA B*5701 is highly associated with restriction of virus replication in a subgroup of HIV-infected long term nonprogressors. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: Millar D, Garza K, Odermatt B, ym. Hsp70 promotes antigen-presenting cell function and converts T-cell tolerance to autoimmunity in vivo. Nat Med 2003;9: Minagawa H, Hashimoto K, Yanagi Y. Absence of tumour necrosis factor facilitates primary and recurrent herpes simplex virus-1 infections. J Gener Virol 2004;85: Peh C, Purcell A, McCluskey J. The biology of major histocompatibility complex molecules- II: Antigen processing and presentation. Kirjassa: echler R, Warrens A, toim. HA in health and disease. ontoo: Academic Press, 2000, s Rammensee H-G. Protein surgery. Nature 2004; 427: Reichert S, Stein J, Gautsch A, ym. Gender differences in HA phenotype frequencies found in German patients with generalized aggressive periodontitis and chronic periodontitis. Oral Microbiol Immunol 2003;17: Rhodes D ja Trowsdale J. Genetics and molecular genetics of the MHC. Rev Immunogenet 1999;1: Roy C. Professional secrets. Nature 2003;425: Seppänen M, okki M-, Timonen T, ym. Complement C4 deficiency and HA homozygosity in patients with frequent intraoral herpes simplex virus type 1 infections. Clin Infect Dis 2001;33: Wurzner R, Dierich M. Complement in human disease. Immunol Today 1997;18: Yu Y. The human and mouse MHC class III region: a parade of 21 genes at the centromeric segment. Immunol Today 2000;21: HA ja infektiot 375