GEENIT SKITSOFRENIAN AIHEUTTAJANA. Tiina Paunio Dosentti Psykiatrian erikoislääkäri Skitsofreniaverkoston symposium Kuopio 11.9.

Transkriptio

1 GEENIT SKITSOFRENIAN AIHEUTTAJANA Tiina Paunio Dosentti Psykiatrian erikoislääkäri Skitsofreniaverkoston symposium Kuopio

2 SKITSOFRENIAN ETIOLOGIAA Hermoston kehityksen häiriö Poikkeava neurotransmissio Sikiöajan ja synnytyksen aikaiset ongelmat Psykologiset tekijät Geneettiset tekijät

3 SZ BY DEGREE OF GENETIC RELATIONSHIP % General population cousins Uncles and aunts Nephew s and nieces Grandchildren 50 % Half siblings Parents Siblings Children Children ** λs = 9 % Risk for Shizophrenia SZ-SPECTRUM: SPECTRUM: SCHIZOPHRENIA SCHIZOAFFECTIVE DISORDER SCHIZOID, SCHIZOTYPAL AND PARANOID PERSONALITY DISORDER SCHIZOPHRENIFORM, DELUSIOAL AND DBRIEF PSCHOTIC DISORDER

4 SAMAMUNAISET KAKSOSET SAMA PERIMÄ SAMAT VARHAISET KASVUOLOSUHTEET KONKORDANSSI << 100% 46 % (MZ) ja 9 % (DZ) (Suomi) (Cannon et al 1998) 41 % (MZ) ja 5 % (DZ) (GB) (Cardno et al 1999)

5 YHTEEVETO Skitsofreniaa esiintyy kaikissa väestöissä (n.1%) Periytyvyys varsin korkea, 80% Sairaus alkaa varhaisella aikuisiällä ja avaikuttaa toimintakykyyn ja lisääntymiseen MIKSI SKITSOFRENIA SÄILYY VÄESTÖSSÄ?

6 SZ AND EVOLUTION CONTINUA OF SYMPTOMS # DISEASE ENTITIES? SURVIVAL ADVANTAGE OF GENE CARRIERS? A TRADE-OFF OF THE SOCIAL EVOLUTION Cortical connectivity in primates White matter (axonal conntectivity) -> Vulnerability

7 KAKSI VUOSIKYMMENTÄ SKITSOFRENIAN GENETIIKAN TUTKIMUSTA Perheiden kytkentätutkimuksia vuodesta 1988 Vaihtelevia löydöksiä, vähän replikaatioita Vahvojen ehdokasgeenien (alttiusgeenien) löytyminen: DISC Dysbindiini 2002 Neureguliini 2002 Meta-analyysi (Lewis 2003) Greater consistency than previously recognized Endofenotyyppien käyttö GWAS-tutkimukset (2009)

8 DISC1 ASSOCIATES TO MANY PSYCHIATRIC DISESES AND COGNITIVE TRAITS SCHIZOPHRENIA BIPOLAR DISORDER DEPRESSION AUTISM DISORDER ASPERGER SYNDROM (REVIEWED: CHUBB ET AL 2007) ONLY A MODEST RISK EFFECT A NUMBER OF RISK/PROTECTIVE ALLELES

9 KOLMEN HANKKEEN GWAS

10 KOLMEN HANKKEEN GWAS Kaikissa: yksittäisen aineiston voima löytää assosiaatioita riittämätön Yhdistettäessä aineistot tunnistettiin tautiriskiä lisääviä geenimuotoja erityisesti kromosomissa 6 immuunijärjestelmän ja histoniproteiineja koodaavien geenien alueella Eurooppalaista alkuperää olevat potilaat jakoivat alttiusgeenejä Skitsofrenian ja bipolaarihäiriön taustalla on ainakin osin yhteisiä riskigeenejä.

11 GWAS-TUTKIMUSTEN SATOA Ainakin kolmannes tautialttiudesta aiheutuu väestössä tavallisista geenimuodoista Kukin tällainen geenimuoto lisää yksinään riskiä vain vähän Yhden yksilön geneettinen sairastumisalttius koostuu todennäköisesti useista ns. matalan riskin varianteista. Sairastumiseen myötävaikuttaa myös harvinaisemmat ns. korkean riskin geenimuodot

12 ENDOPHENOTYPE CONCEPT 1. ASSOCIATED WITH ILLNESS 2. HERITABLE 3. STATE-INDEPENDET 4. FAMILIAL CO-SEGREGATION 5. FOUND IN UNAFFECTED RELATIVES + MEASURABLE WITH GOOD VALIDITY + SIMPLER GENETIC ARCHITECTURE?

13 >900 individuals OPCRIT Neuropsychological tests SCID-I SAPS Clustering with - Mixture models of multinomial distributions - Expectation-Maximization algorithm to find the models 10-fold cross-validation to choose the number of clusters

14 YHTEENVETO (1) Perimän tekijät vaikuttavat skitsofrenian syntyyn ja tautiprosessiin Molekyylitasolla ei ole olemassa yhtä ainoaa skitsofreniaa Endofenotyyppien ja oiredimensioiden käyttö geenit eivät ole tautispesifisiä

15 YHTEENVETO (2) Molekyyligeneettisen ensimmäinen vuosikymmen: vaihtelevia löydöksiä, vähän toistoja Ensimmäinen selkeä riskigeeni tunnistettiin v.2000 (DISC1) Muita vahvoja ehdokasgeenejä ovat neureguliini ja dysbindiini Meta-analyysistä v toivoa tutkijoille

16 YHTEENVETO (3) Läpimurto v.2009, kun kolme koko perimän laajaa assosiaatiotutkimusta julkaistiin Naturejulkaisusarjassa Yhden yksilön geneettinen sairastumisalttius koostuu todennäköisesti useista ns. matalan riskin varianteista. Sairastumiseen myötävaikuttaa myös harvinaisemmat ns. korkean riskin geenimuodot Sairauden syntyyn vaikuttavat vahvasti myös ympäristön tekijät

17 Ritva Arajärvi Jesper Ekelund Jari Haukka William Hennah Tero Hiekkalinna Iiris Hovatta Marjo Kestilä Anu Loukola Jouko Lönnqvist * Tiina Paunio Timo Partonen Olli Pietiläinen Juho Peltonen Leena Peltonen * Markus Perola Eva-Maria Pylkkö Marjut Schreck Johanna Suhonen Jaana Suvisaari Liisa Tomppo Joni Turunen A.Tuulio-Henriksson Teppo Varilo Oulu Matti Isohanni Hannu Koponen Taru Mäkikyrö Leena Väisänen Kuopio Jukka Hintikka Kuusamo Silja Ruoppila Outi MacDonald FIELD WORKERS