Normaalimikrobiston uusi tuleminen

Transkriptio

1 PEOPLE ARE NOT JUST PEOPLE. THEY ARE AN AWFUL LOT MICROBES, TOO (The Economist 2012) Normaalimikrobiston uusi tuleminen FM Eveliina Munukka Projektitutkija Lee & Mazmanian, Science 2010 NORMAALIMIKROBISTON UUSI TULEMINEN NORMAALIMIKROBISTON UUSI TULEMINEN Ray K. Nature Rev.Gast. & Hepatol Jones S. Nat. Biotechnol

2 MIKROBIT LUONNOSSA SUOLISTOMIKROBISTO Koko elinympäristömme on täynnä mikrobeja Mikrobit ovat välttämättömiä elämälle Ruuansulatuskanavan mikrobisto, suusta suolistoon, on kompleksinen ja erittäin monimutkainen ekosysteemi: ihmisen kehossa 10 x enemmän mikrobeja kuin ihmisen omia soluja paksusuolessa bakteeritiheys jopa 10^11-12 / g suolen sisältöä ns. yhteinen core : 160 lajia oli yleisesti samoja eri yksilöillä 75 lajia >50 %:lla tutkituista Ihminen on kehittynyt yhdessä mikrobien kanssa 57 lajia >90 %:lla (Qin et al. 2010, Nature 2010) Suolistossa arvioidaan olevan eri bakteerilajia, joista viljeltävissä vain murto-osa intensiivisestä tutkimuksesta huolimatta tarkka lajikoostumus edelleen epäselvä Entäpä toiminnallisuus? Mikrobiomi sisältää 100 x enemmän geenejä kuin ihmisen genomi SUOLISTOMIKROBISTO SUOLISTOMIKROBISTON KOOSTUMUS Terveyden kannalta merkittäviä sukuja ja ryhmiä: Aktinobakteerit: Bifidobakteerit, Coriobakteerit Firmikuutit: Klostridi-klusteri XIV, Faecalibacterium prausnitzii (ja muut sen kaltaiset butyraatin tuottajat) Laktobasillit, Basillit, Enterokokit, Streptokokit 90 % lajeista kuuluvat Firmikuutteihin, Aktinobakteereihin sekä Bacteroidetes-ryhmään Bacteroidetes: Bacteroides sp., Prevotella sp. Proteobakteerit: Pääasiassa patogeeneja kuten Salmonella, E. coli Eukarya Esim. Candida Eri mikrobiryhmät, -suvut ja lajit dominoivat eri osissa suolistoa. 2

3 SUOLISTOMIKROBISTON TAKSONOMIAA MIKROBISTO - IHMISEN TUNTEMATTOMIN ELIN PERINTEINEN TAPA MODERNIT MOLEKYYLIBIOLOGISET MENETELMÄT VILJELY viljeltävissä murto-osa, anaerobeja hidasta monimutkaiset kasvu-alustat suolen anaerobiolosuhteet vaativat anerobiviljelyä käsityötä DNA:N MONISTUKSEEN PERUSTUVAT MENETELMÄT PCR, mikrobisto-chipit ym. DNA-eristys aiheuttaa aina vaihtelua tuloksiin tietyt ryhmät yli- tai alikorostuvat IN SITU -HYBRIDISAATIO kokosoluhybridisaatio, ei sisällä DNA:n eristysvaihetta valokuva sekä kuolleet että elävät solut voidaan laskea KVANTITATIIVINEN määritys Vrieze A et al Diabetologia Taksonomia perustuu nykyään suurelta osin ribosomaaliseen 16S geeniin ja molekyyliin NGS MENETELMÄT metagenomiikka metatranskriptomiikka metaproteomiikka IHMINEN ON KÄVELEVÄ MIKROBIEN ELATUSALUSTA Kohdussa ihminen on steriili - mikrobien kolonisaatio tapahtuu synnytyskanavassa ja muissa synnyksen jälkeisissä kontakteissa ns. alkuymppi Elämänsä aikana ihminen elää enemmän tai vähemmän sopuisissa väleissä mikrobien kanssa (commensal microbes) 3

4 MIKROBISTON TERVEYSVAIKUTUKSET SUOLISTOMIKROBISTO JA SAIRAUDET TAUSTALLA DYSBIOOSI? Perinteisesti mikrobeja on pidetty yksinomaan taudinaiheuttajina esim. E. coli, Salmonella, Yersinia, Campylobacteria, Listeria 1.Terve mikrobisto on välttämätön ihmisen terveyden kannalta 2.Kolonisaatioresistenssi suojaa elimistöä erilaisilta taudinaiheuttajilta 3.Fermentoi paksusuolessa ravintoaineita esim. kuidut ja muut monimutkaiset hiilihydraatit 4. Tuottaa välttämättömiä yhdisteitä kuten K- ja B12- vitamiineja sekä erilaisia metaboliitteja esim. butyraattia 5. Osallistuu immuunijärjestelmän kehitykseen & säätelyyn ja ylläpitoon Festi D et al. Dig. Dis SUOLISTOMIKROBISTON EPÄTASAPAINOON ASSOSIOITUJA SAIRAUKSIA Tulehdukselliset suolistosairaudet (IBS, IBD, Crohn) Autoimmuunitaudit (Keliakia, reuma, tyypin 1 diabetes) Ylipaino ja sen liitännäissairaudet Syöpä Allergiat ja astma Psyykkiset sairaudet (depressio, autismi ym) CERF-BENSUSSAN ET AL.NAT. IMMUNOLOGY

5 HYGIENIAHYPOTEESI, ALLERGIA JA MIKROBISTO MIKROBISTO JA SUOLISTOSAIRAUDET Potilaat, joilla kroonisia suolistosairauksia eroavat merkittävästi suolistomikrobiston koostumuksen osalta terveistä verrokeista N Engl J Med, 2002 Qin et al. Nature

6 MIKROBISTO JA TYYPIN 1 DIABETES SUOLEN MIKROBISTO MUOKKAA AIVOJEN KEHITYSTÄ JA KÄYTTÄYTYMISTÄ Bakteerit pääsevät vagushermon kautta aivoihin? (Braak et al. J Neural Transm 2003) GF-hiirten ja verrokkihiirten aivojen toiminnassa on merkittäviä eroja erit. neurotransmittereiden ja synaptisten proteiinien erityksessä, jotka voivat selittää erot hiirten käytöksessä (Diaz Heijtz et al. PNAS 2011) Funktionaalinen GUT-BRAIN-MICROBE -AXIS Mean proportion of the 11 most abundant genera that differ significantly between cases and controls (p value 0.01). Brown CT ET AL. PLoS ONE 2011 MIKROBISTO JA SUOLISTOSYÖPÄ SUOLISTON BAKTEERISTO JA LIHAVUUS Mikrobien käynnistämä suolen seinämän solujen reseptorien aktivointi lisää syövän kasvua Monimutkainen järjestelmä, jossa mikrobeilla on merkittävä osuus GF -hiirille annettu normaalin hiiren suolen sisältö johti rasvakudoksen lisääntymiseen 50%:lla 2 viikossa, vaikka hiiret verrokkeja niukemmalla dieetillä. Lee et al. Nat. Medicine 2010 (Bäckhed et al. PNAS 2004, 2007; Ley RE et al Nature 2006) Vaahtovuo et al. Livestock Sci

7 26 MIKROBISTO, LIHAVUUS JA AINEENVAIHDUNTA LAIHOJEN JA LIHAVIEN MIKROBISTON ERO Bäckhed et al. PNAS 2004 Cani & Delzenne, Pharmacology & therapeutics, 2011 Turnbaugh et al. Nature 2009 MIKROBISTO, MATALA-ASTEINEN TULEHDUS & LIHAVUUS MIKROBISTO JA RASVAMAKSA Rasvoittunut maksa, > 5 % Verrokit MicrObesity Cani & Delzenne, Pharmacology & therapeutics, 2011 Munukka et al. J Hepatol

8 Faecalibacterium prausnitzii Faecalibacterium prausnitzii Yksi yleisimmistä suolistobakteereista Ehdoton anaerobi, haasteellinen viljeltävä! A. Rintala Viimeaikainen tutkimus liittänyt Fpraun hyvään suolistoterveyteen ja suolinukan kuntoon anti-inflammatoriset vaikutukset, voihapon tuotanto (Sokol et al. PNAS, 2008) prof. Zhao Liping laihdutti lähes 20 kg kiinalaisia yrttejä sisältävällä prebioottisella dieetillä Fprau:n määrä lisääntyi hänen suolistossaan nollasta lähes 15%! MIKROBISTOTUTKIMUKSEN TULEVAISUUS Hattori M, and Taylor TD DNA Res