Seerumin suurentunut kolesterolipitoisuus on

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus Miesten LDL-partikkelit ovat pienikokoisempia ja aterogeenisempia kuin naisten Matti Nikkilä, Timo Pitkäjärvi, Pekka Laippala, Timo Koivula, Tiina Solakivi, Terho Lehtimäki, Hannu Jokela, Erkki Lehtomäki, Kaija Seppä ja Pekka Sillanaukee Tampereen kaupungin terveyskeskuksessa tehtyjen terveystarkastusten yhteydessä tutkittiin 40- ja 70-vuotiaiden miesten ja naisten lipidiarvoja. Miesten LDL oli pienikokoisempaa ja aterogeenisempaa kuin naisten. LDL:n koko korreloi positiivisesti (r = 0.606; p < 0.001) HDL-kolesterolipitoisuuteen ja negatiivisesti (r = 0.627; p < 0.001) triglyseridipitoisuuteen mutta ei korreloinut LDL-kolesteroli- eikä kokonaiskolesterolipitoisuuteen. Seerumin HDL-kolesterolin ja triglyseridien määrityksellä saadaan näin epäsuorasti tietoa myös LDL:n koosta ja aterogeenisuudesta. Apolipoproteiini E:n fenotyyppi vaikutti LDL-partikkelin kokoon ja lipidiprofiiliin. LDL:n koko oli pienintä fenotyyppi E4/ 4:ssä ja suureni järjestyksessä E3/4 < E3/3 < E2/3. Seerumin suurentunut kolesterolipitoisuus on todettu miehillä sepelvaltimotaudin riskitekijäksi (Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group 1982, Castelli 1996). Naisilla ei ole havaittu vastaavaa korrelaatiota (Simons 1986, Forette ym. 1989). Pohjois-Karjalaprojektissa on havaittu naisten sepelvaltimotautiriskin alkavan lisääntyä vasta huomattavasti suuremmilla kolesteroliarvoilla (> 9.0 mmol/l) kuin miehillä (> 5.0 mmol/l) (Vartiainen ym. 1991, Nikkilä 1992). Myös eri kansallisuuksien välillä on todettu paradokseja sepelvaltimokuolleisuuden ja elintapojen suhteessa. Ranskalaiseksi paradoksiksi nimitetään ranskalaisilla todettua pientä sepelvaltimokuolleisuutta suhteessa rasvan runsaaseen käyttöön (Constant 1997). Suomalaiseksi paradoksiksi voidaan sanoa sitä, että suomalaisilla naisilla on Länsi-Euroopan suurin seerumin kolesterolipitoisuus mutta toiseksi korkein elinikä (Simons 1986, Kuolinsyytilastot 1996). Koska seerumin kolesterolipitoisuus kasvaa iän myötä varsinkin naisilla (Nikkilä ym. 1990) eikä tätä ole huomioitu asiantuntijoiden konsensuskokouksissa, ovat hyperkolesterolemian hoitosuositukset harhaanjohtavia. Suomalaisessa suosituksessa todetaan asiallisesti ja lyhyesti, että terveydenhuollon rajalliset voimavarat olisi syytä suunnata etupäässä miesten tutkimuksiin ja hoitoon, mutta hoitosuositustaulukoissa ei ole huomioitu riittävästi iän ja sukupuolen merkitystä (Suomen sisätautilääkäriyhdistys ym. 1993). Nykysuositusten johdosta hoitoon ohjautuu iäkkäitä naisia, joilla on suurimmat kolesteroliarvot mutta pitkä odotettavissa oleva elinikä. Toisaalta keski-ikäiset miehet, joiden kokonaiskolesteroliarvo on < 6.0 mmol/l, jäävät käytännössä hoitamatta, vaikka heillä muiden vaaratekijöiden vuoksi olisi suurentunut vaara sairastua sepelvaltimotautiin. LDL:n laatuun on kiinnitetty vähemmän huomiota kuin määrään. LDL-partikkelin koko vaihtelee huomattavasti yksilöstä toiseen. Pienikokoinen tiheä LDL tunkeutuu helpommin verisuonen seinämään ja on aterogeenista. Miehillä LDL on keskimäärin pienikokoisempaa kuin naisilla (Coresh ym. 1993). Hypertriglyseridemiaan liittyy pienikokoinen aterogeeninen LDL (Stampfer ym. 1996) ja nuorella iällä sepelvaltimotautiin sairastuvilla on todettu pienikokoista LDL:ää (Campos ym. 1992, Lamarche ym. Duodecim 1999; 115:

2 Taulukko 1. Painoindeksi, diureettien ja beetasalpaajien käyttö, tupakointi, alkoholinkäyttö, diastolinen verenpaine, diabetes, sydän- ja verisuonisairaudet ja niiden esiintyvyys suvussa aineistomme eri ikäryhmissä (n = 342). 40-vuotiaat 70-vuotiaat miehet naiset miehet naiset (n = 85) (n = 80) (n = 88) (n = 89) Painoindeksi (kg/m 2 ) ± ± ± ± 0.5 Diureetit/beetasalpaajat (%) Tupakointi (%) Alkoholin käyttö (annosta/viikko) ± ± ± ± 0.2 Diastolinen verenpaine (mmhg) ± ± ± ± 1.0 Hypertensio (%) Diabetes mellitus (%) Aivoinfarkti (%) Sepelvaltimotauti (%) Sydän- ja verisuonisairauksien esiintyvyys lähisukulaisilla (%) 1 keskiarvo ± keskivirhe 1997). Myös hyperapobeetalipoproteinemiaa potevilta on löydetty pientä LDL:ää (Kwiterovich ym. 1993). Ei ole kuitenkaan varmuutta siitä, onko pieni LDL sepelvaltimotaudin itsenäinen riskitekijä vai onko se epäedullisen lipidiprofiilin seurausta (Campos 1992). Apolipoproteiini E (apoe), jota todetaan kylomikroneissa, VLDL:ssä ja HDL:ssä, vaikuttaa lipidiprofiiliin. Kolme yleisintä alleelia (ε2, ε3, ε4) määräävät apoe-fenotyypin (E2/2, E2/3, E2/ 4, E3/3, E3/4, E4/4). Henkilöillä, joilla on ε2- alleeli, LDL-synteesi on vähentynyt ja LDL:n katabolia lisääntynyt. Alleeli ε4 vaikuttaa päinvastaisella tavalla, jolloin LDL-kolesterolipitoisuus suurenee. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli verrata LDL-partikkelin kokoa 40- ja 70-vuotiailla miehillä ja naisilla sekä selvittää partikkelikoon korrelaatiota lipidiprofiiliin ja apoe:n fenotyyppiin. Aineisto Tampereen kaupungin terveyskeskuksen vuosittaiseen terveystarkastukseen osallistui vuonna henkilöä, jotka kuuluivat 40-vuotiaiden ja 70-vuotiaiden ikäryhmiin. Näistä ikäryhmistä valittiin tutkimusryhmään 342 henkilöä aakkosjärjestyksessä. Kaikki kutsutut osallistuivat jatkotutkimukseen, ja näin muodostui neljä alaryhmää: 85 miestä ja 80 naista 40-vuotiaiden ryhmästä sekä 88 miestä ja 89 naista 70-vuotiaiden ryhmästä. Ikäryhmät valittiin siten, että nuoremmat naiset kuuluivat selvästi premenopausaaliseen ja vanhemmat postmenopausaaliseen ikäryhmään. Samanikäiset miehet muodostivat naisille vertailuryhmät. Henkilöt, jotka käyttivät lipidejä vähentävää lääkehoitoa tai estrogeenihoitoa tai joilla oli todettu pahanlaatuinen kasvain, suljettiin pois tutkimuksesta. Tutkittavilta otettiin verinäytteet EDTA-putkiin 12 tunnin paaston ja 15 minuutin levon jälkeen. Seerumin kokonaiskolesteroli ja triglyseridit määritettiin entsymaattisesti (Nycotest, Nycomed AS, Oslo) Monarch analysaattorilla. HDL-kolesteroli määritettiin kuten kolesterolipitoisuuskin supernatantista, joka jäi jäljelle LDL- ja VLDLkolesterolin polyetyleeniglykolisaostuksen jälkeen. LDLkolesterolipitoisuus laskettiin Friedewaldin kaavalla (kokonaiskolesteroli HDL-kolesteroli 0.45 x triglyseridi), kun triglyseridipitoisuus oli alle 4 mmol/l. LDL:n koko määritettiin plasmanäytteistä gradienttigeelielektroforeesilla (Nichols ym. 1986). Geelit olivat prosenttisia polyakryyliamidigeelejä (Pharmacia, Uppsala), ja ne kalibroitiin ajamalla kullakin geelillä halkaisijaltaan tunnettujen proteiinien seos (Pharmacia) samanaikaisesti näytteiden kanssa. Elektroforeesin jälkeen geelejä värjättiin ensin lipidivärillä 24 tunnin ajan ja tämän jälkeen tunnettujen proteiinien seos värjättiin proteiinivärillä. Värjäyksen ja huuhtelun jälkeen LDL-partikkelien ja kalibrointiproteiinien kulkema matka määritettiin laserdensitometrilla (LKB, Ultroscan 2202). Joillakin koehenkilöillä LDL oli jakautunut useammaksi fraktioksi, mutta määritys perustui voimakkaimmin värjäytyneen LDL-fraktion kulkemaan matkaan. Koehenkilöiden LDL-partikkelien koko määritettiin tunnettujen proteiinien kulkeman matkan ja halkaisijan perusteella laaditulta kuvaajalta. ApoE:n fenotyypityksessä plasmanäytteen proteiinit saostettiin etanolieetterillä. Näin saatu proteiinisakka liuotettiin uudelleen puskuriin, ja näytteet fokusoitiin isoelektrisesti polyakryyliamidigeelillä ph-gradientissa 4 6. ApoE:n alatyypit eroavat geelillä isoelektristen pisteidensä mukaisesti. Proteiinit siirrettiin sähköisesti geeliltä nitroselluloosapaperille. Paperilla olevat apoe:n fenotyypit tunnistettiin immunologisesti kaksoisvasta-ainevärjäyksellä (Lehtimäki ym. 1990). 510 M. Nikkilä ym.

3 Taulukko 2. Kokonais-, LDL- ja HDL-kolesterolin ja triglyseridien pitoisuudet, HDL-osuus (HDL/kokonaiskolesteroli) ja LDLpartikkelien koko (keskiarvo ja 95 %:n luottamusvälit) vakioituina painoindeksin, tupakoinnin, diastolisen verenpaineen ja alkoholinkulutuksen suhteen aineistossamme (n = 342). 40-vuotiaat 70-vuotiaat miehet naiset miehet naiset (n = 85) (n = 80) (n = 88) (n = 89) Kokonaiskolesteroli, mmol/l 5.54 ( ) 5.02 ( ) 6.13 ( ) 6.63 ( ) LDL-kolesteroli, mmol/l 3.63 ( ) 2.86 ( ) 4.22 ( ) 4.46 ( ) HDL-kolesteroli, mmol/l 1.19 ( ) 1.69 ( ) 1.24 ( ) 1.49 ( ) Triglyseridit, mmol/l 1.42 ( ) 1.03 ( ) 1.40 ( ) 1.42 ( ) HDL-osuus, % 22.5 ( ) 34.7 ( ) 20.7 ( ) 22.9 ( ) LDL:n koko, nm ( ) ( ) ( ) ( ) Terveydenhoitaja haastatteli potilaita ja tiedusteli erikseen tutkittavan ja hänen lähisukulaistensa sairauksia: verenpainetautia (hoidettu tai hoitamaton, jos diastolinen verenpaine ylitti 100 mmhg), diabetesta sekä sydän- ja verisuonisairauksia. Lisäksi selvitettiin elintavoista tupakointi, alkoholinkäyttö, tärkeimmät ravitsemustiedot ja lääkkeiden käyttö. Taulukossa 1 on esitetty demografiset löydökset ja esitiedot. Tilastollinen tarkastelu sisältää keskiarvoja ja keskivirheitä tunnuslukuina. Ristiintaulukointi tehtiin χ 2 -testillä. Varsinainen päättely perustuu keskiarvojen 95 %:n luottamusväleihin. Aineiston tilastollinen käsittely tehtiin BMDP Statistical Software -ohjelmistolla (Version 1996, BMDP Statistical Software, Los Angeles) VAX/VMS-keskustietokoneessa. Luottamusvälien laskennassa käytettiin CIA-ohjelmistoa. molemmissa ikäryhmissä, mutta iällä ei ollut vaikutusta LDL-partikkelin kokoon. Tarkasteltaessa kokonaiskolesterolin jakautumista eri ryhmissä raja-arvolla 6.5 mmol/l todettiin iäkkäiden naisten ryhmässä olevan eniten (53.0 %) tämän arvon ylittäviä henkilöitä (taulukko 3). Samoin LDL-kolesterolin raja-arvon 4.5 mmol/l ylittävässä ryhmässä oli eniten (50.5 %) iäkkäitä naisia. Pientä tiheätä LDL:ää (partikkelikoko < 25.5 nm) todettiin vähiten (9 %) iäkkäillä naisilla, kun taas nuorten miesten ryhmässä sitä oli eniten (27 %). Pieniä HDLkolesteroliarvoja (< 1.0 mmol/l) esiintyi eniten Tulokset Seerumin kolesterolipitoisuus oli suurin 70- vuotiailla naisilla (6.63 mmol/l) ja pienin 40- vuotiailla naisilla (5.02 mmol/l). Sekä nuorten että vanhojen miesten kolesterolipitoisuudet olivat merkitsevästi pienemmät kuin iäkkäiden naisten (taulukko 2). LDL-kolesterolipitoisuus oli myös suurin iäkkäillä naisilla mutta ei eronnut merkitsevästi iäkkäiden miesten arvosta. Nuorten miesten ja naisten LDL-kolesteroliarvo oli merkitsevästi pienempi kuin iäkkäiden, ja myös sukupuolten välillä oli merkitsevä ero (taulukko 2). HDL-kolesterolipitoisuus oli merkitsevästi pienempi miehillä kuin naisilla molemmissa ikäryhmissä. Nuorilla naisilla triglyseridipitoisuus oli pienempi ja HDL-kolesterolin suhde kokonaiskolesteroliin selvästi suurempi kuin muissa ryhmissä. LDL-partikkelin koko oli naisilla merkitsevästi suurempi kuin miehillä Taulukko 3. Seerumin lipidiarvojen jakaumat (%), LDL-partikkelin koko ja apoe:n alleeli ε4:n esiintyvyys prosentteina aineistossamme (n = 342). 40-vuotiaat 70-vuotiaat miehet naiset miehet naiset (n = 85) (n = 80) (n = 88) (n = 89) Kokonaiskolesteroli ** > 6.5 mmol/l LDL-kolesteroli * > 4.5 mmol/l HDL-kolesteroli * * < 1.0 mmol/l Triglyseridit ** > 2.0 mmol/l HDL/kolesteroli *** < 0.20 LDL:n koko ** < 25.5 nm ApoE:n alleeli * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = p < verrattaessa 40- ja 70-vuotiaita Miesten LDL-partikkelit ovat pienikokoisempia ja aterogeenisempia kuin naisten 511

4 miehillä (16.5 ja 21.5 %). Suurentuneita triglyseridipitoisuuksia (> 2.0 mmol/l) todettiin harvoin nuorilla naisilla (2.5 %), jotka poikkesivat merkitsevästi muista ryhmistä. ApoE-fenotyyppien jakaumat eri ryhmissä olivat samankaltaiset. ApoE-fenotyypillä oli vaikutusta LDL-partikkelin kokoon ja lipidiprofiiliin (taulukko 4). LDL-partikkelin koko oli pienin apoe-fenotyypissä 4/4 ja suureni järjestyksessä 3/4 < 3/3 < 2/3. LDL-partikkelin koko ei korreloinut LDLkolesterolipitoisuuden kanssa, mutta erittäin selvä positiivinen korrelaatio todettiin HDL-kolesterolin suhteen (r = 0.606, p < 0.001). Triglyseridipitoisuuden ja LDL-partikkelikoon välillä oli voimakas negatiivinen korrelaatio (r = 0.627, p < 0.001). Koko ryhmää analysoitaessa näytti alkoholin lisääntynyt kulutus pienentävän LDLpartikkelin kokoa, mutta ikä- ja sukupuolivakioinnin jälkeen ei todettu merkitsevyyttä. Rasvan tai vihannesten käytön määrällä ei ollut korrelaatiota LDL-partikkelin kokoon. Pohdinta Seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus oli tässä tutkimuksessa merkitsevästi suurempi vanhemmissa ikäryhmissä nuorempiin verrattuna, varsinkin naisten joukossa. Sama ilmiö on todettu myös aikaisemmissa tutkimuksissa (Heiss ym. 1980, Mann ym. 1988, Nikkilä ym. 1991), mutta sitä ei ole otettu huomioon hoitosuosituksia annettaessa eikä käytännön hoidossa. Vanhemmissa ikäryhmissä suurentunut kolesterolipitoisuus ei korreloi sepelvaltimotaudin esiintyvyyteen eikä lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Sepelvaltimotauti on huomattavasti yleisempi miehillä kuin naisilla, vaikka yli 60-vuotiailla naisilla kolesteroliarvo on suurempi kuin vastaavan ikäisillä miehillä. Premenopausaalisilla naisilla katsotaan estrogeenin ja HDL-kolesterolin suojaavan sepelvaltimotaudilta. Menopaussin ohittaneilla estrogeenihoito ei kuitenkaan estä kardiovaskulaarisia tapahtumia (Hemminki ja McPherson 1997). Suomessa naiset elävät keskimäärin seitsemän vuotta pitempään (Tilastokeskus 1996) ja kuolevat harvemmin sepelvaltimotautiin kuin miehet. Keski-ikäisten suomalaisten miesten (< 65 v) kuolleisuus sepelvaltimotautiin on viisi kertaa suurempi vastaavanikäisiin naisiin verattuna (Kansanterveyslaitos 1997). Tämä sukupuolten välinen ero on Suomessa suurempi kuin missään muussa maassa, mikä viittaa myös suomalaisten miesten vahvempaan geneettiseen taipumukseen sairastua sepelvaltimotautiin verrattuna muiden Euroopan maiden miehiin (Barrett- Connor 1997, Sans ym. 1997). Näyttääkin siltä, ettei suurentunut kolesterolipitoisuus ole naisille yhtä suuri vaaratekijä kuin miehille. Naisilla iän mukana suurentuva kolesteroliarvo saattaa olla elimistön sopeutumista vanhenemiseen, eli tämä mekanismi pitää yllä solukalvon fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia (Oliver 1991). Vaikka kolesterolipitoisuus on naisilla suuri, LDL-partikkelit ovat heillä suurikokoisempia ja vähemmän aterogeenisia (Nikkilä ym. 1996). Naisilla on myös selvästi suurempi HDLkolesterolipitoisuus miehiin verrattuna Miehillä LDL-partikkelit ovat pienempiä ja aterogeenisempia kuin naisilla. Tässä tutkimuksessa pieni LDL-partikkelikoko korreloi voimakkaasti pieneen HDL-kolesteroliarvoon ja suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen. Sen sijaan suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus ei Taulukko 4. LDL-partikkelien koko ja lipidiarvot (keskiarvo ± keskivirhe) eri apoe:n fenotyyppien ryhmissä vakioituina painoindeksin, tupakoinnin, diastolisen verenpaineen ja alkoholinkulutuksen suhteen aineistossamme (n = 342). Fenotyyppi LDL:n koko LDL-kolesteroli Kokonaiskolesteroli HDL-kolesteroli Triglyseridit (nm) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) apoe 2/3 (n = 24) ± ± ± ± ± 0.21 apoe 3/3 (n = 198) ± ± ± ± ± 0.07 apoe 3/4 (n = 89) ± ± ± ± ± 0.05 apoe 4/4 (n = 10) ± ± ± ± ± 0.14 Erot olivat merkitseviä eri apoe:n fenotyyppien välillä LDL-partikkelin koon sekä LDL-, HDL- ja kokonaiskolesterolipitoisuuden suhteen, mutta ei triglyseridipitoisuuden suhteen. 512 M. Nikkilä ym.

5 korreloinut LDL-partikkelin kokoon. Sepelvaltimotaudissa esiintyvä yleinen dyslipidemia, pieni HDL-kolesteroliarvo ja suurentunut triglyseridipitoisuus (Nikkilä ym. 1989) on todettu sekä aterogeeniseksi että trombogeeniseksi lipidiprofiiliksi, johon tämän tutkimuksen perusteella liittyvät myös aterogeeniset pienikokoiset LDLpartikkelit. Myös Framinghamin tutkimuksessa pienet tiheät LDL-partikkelit liittyivät merkitsevästi suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen (Coresh ym. 1993). Metabolisessa oireyhtymässä, jonka syynä on insuliiniresistenssi, todetaan myös pieni HDL-kolesterolipitoisuus ja suurentunut triglyseridiarvo. Tämä havainto ja diabeteksessa todettu pieni LDL-partikkelikoko (Austin ym. 1995) viittaavat siihen, että insuliiniresistenssiin liittyy LDL-partikkelien pienuus ja aterogeenisuus. Suomalaisessa hoitosuosituksessa todetaan, että HDL-kolesterolia lisäävän tai triglyseridejä vähentävän lääkehoidon merkitys sepelvaltimotaudin ehkäisyssä on edelleen epäselvä ja että lääkkeitä tulisi käyttää harkiten ja vain poikkeustapauksissa. Ruokavaliolla on voitu vaikuttaa LDL-partikkelin kokoon, mikä liittyy todennäköisesti apoe:n vaikutusmekanismiin (Dreon ym. 1995). Tutkimuksessamme selvitettiin myös rasvan käyttöä ruokavaliossa, mutta sillä ei näyttänyt olevan vaikutusta LDL-partikkelien kokoon. ApoE ei ole osoittautunut itsenäiseksi sepelvaltimotaudin vaaratekijäksi, vaan se vaikuttaa lipidien imeytymiseen ja lipidiprofiiliin ja epäsuorasti verisuonten seinämien kalkkiutumiseen. Tässä tutkimuksessa apoe-fenotyypin jakauma oli samankaltainen kuin väestöllä yleensä, ja homotsygoottinen apoe 3/3 -fenotyyppi oli yleisin (Lehtimäki ym. 1990). ApoE 4/4 -homotsygooteilla seerumin kolesterolipitoisuus oli suurentunut ja LDL-partikkelit olivat pienikokoisia. Aikaisemmissa tutkimuksissa on saatu ristiriitaisia tuloksia LDL-partikkelien koon ja apoe-fenotyypin välisestä korrelaatiosta. Framinghamin tutkimuksessa apoe-fenotyyppi korreloi LDL-partikkelien kokoon (Wilson ym. 1994), mutta Zhaon ym. (1993) tutkimuksessa ei vastaavaa korrelaatiota todettu. Päätelmät LDL-partikkelit ovat naisilla suurikokoisempia ja vähemmän aterogeenisia kuin miehillä myös vaihdevuosien jälkeen. Kolesterolipitoisuudet ovat suurimmat iäkkäillä naisilla, mutta heillä LDL ei ole yhtä aterogeenista kuin miehillä, joilla kolesterolipitoisuus on pienempi. Pienikokoinen LDL korreloi vahvasti pienentyneeseen HDL-kolesterolipitoisuuteen ja suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen mutta ei kokonaiskolesteroliin. ApoE 4/4 -fenotyyppiin liittyi aineistossamme suurin kolesterolipitoisuus, pienin HDL-kolesteroliarvo ja pienin LDL-partikkelien koko. Kaikki nämä ominaisuudet lisäävät aterogeenisuutta. Mittaamalla HDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuus saadaan epäsuorasti tietoa LDL-partikkelien koosta ja aterogeenisuudesta. Hoitosuosituksissa pitäisi keskiikäisten miesten hoitorajaa tiukentaa, jos HDLkolesterolipitoisuus on pieni (< 1.0 mmol/l) ja triglyseridipitoisuus suurentunut (> 2.0 mmol/ l). Sen sijaan iäkkäiden naisten lievästi suurentuneita kolesteroliarvoja ( mmol/l) ei pitäisi hoitaa lääkkeillä, jos HDL-kolesterolipitoisuus on normaali (> 1.2 mmol/l) ja sen osuus kokonaiskolesterolista on > 20 % eikä triglyseridipitoisuus ole suurentunut. Kirjallisuutta Austin M A, Mykkänen L, Kuusisto J, ym. Prospective study of small LDL as a risk factor for non-insulin dependent diabetes mellitus in elderly men and women. Circulation 1995; 92: Barrett-Connor E. Sex differences in coronary heart disease. Why are women so superior? The 1995 Ancel Keys Lecture. Circulation 1997; 95: Castelli W P. Lipids, risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 1996; 124 Suppl: S1 S9. Campos H, Genest J J, Blijlevens E. Low density lipoprotein particle size and coronary artery disease. Arterioscler Tromb 1992; 121: Constant J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox. Clin Cardiol 1997; 20(5): Coresh J, Kwiterowich P O Jr, Smith H H, Bachorik P S. Association of plasma triglyceride concentration and LDL particle diameter, density, and chemical composition with premature coronary artery disease in men and women. J Lipid Res 1993; 34: Dreon D M, Fernstrom H A, Miller B, Kraus R M. Apolipoprotein E isoform phenotype and LDL subclass response to a reduced fat diet. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: Forette B, Tortrat D, Wolmark Y. Cholesterol as risk factor for mortality in elderly women. Lancet 1989; 1: Heiss G, Tamir I, Davis C, ym. Lipoprotein-cholesterol distributions in selected North American populations: the Lipid Reserch Clinic s Program Prevalence Study. Circulation 1980; 61: Miesten LDL-partikkelit ovat pienikokoisempia ja aterogeenisempia kuin naisten 513

6 Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997; 315: Kansanterveyslaitos. Sydän- ja verisuonirekisterit. Kuolintiedot vuosina Kwiterovich P, Coresh J, Bachorik P. The Prevalence of hyperapobetalipoproteinemia and other lipoprotein phenotypes in premature coronary atherosclerosis. Am J Cardiol 1993; 71: Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, ym. Small, dense low density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Circulation 1997; 95: Lehtimäki T, Moilanen T, Viikari J, ym. Apolipoprotein E phenotypes in Finnish youths: a cross-sectional and 6-year follow-up study. J Lipid Res 1990; 31: Mann J I, Lewis B, Shepherd J, ym. Blood lipid concentrations and other cardiovascular risk factors: distribution, prevalence and detection in Britain. BMJ 1988; 296: Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982; 248: Nichols A, Krauss R, Musliner T. Non-denaturing polyacrylamide gradient gel electrophoresis. Methods Enzymol 1986; 128: 417. Nikkilä M, Niemelä K, Koivula T, Sisto T. Triglyseridien ja HDL-kolesterolin merkitys sepelvaltimotaudin vaaratekijänä. Duodecim 1989; 105: Nikkilä M, Pitkäjärvi T, Koivula T, ym. Seerumin lipidiarvot ja hyperkolesterolemian hoitosuositukset enemmän huomiota iän ja sukupuolen vaikutukseen. Duodecim 1990; 106: Nikkilä M, Pitkäjärvi T, Koivula T, ym. Age-related changes and sex differences in serum lipid concentrations in health-screening subjects. Cardiovasc Risk Fact 1991; 4: Nikkilä M. Kenen poikkeavia lipidiarvoja pitäisi hoitaa? Suomal Lääkäril 1992; 21: Nikkilä M, Pitkäjärvi T, Koivula T, ym. Women have a larger and less atherogenic low density lipoprotein particle size than men. Atherosclerosis 1996; 119: Oliver M F. Might treatment of hypercholesterolemia increase non-cardiac mortality? Lancet 1991; 337: Sans S, Kesteloot H, Kromhout D, ym. Task force of the European Society of Cardiology on cardiovascular mortality and morbidity statistics in Europe. Eur Heart J 1997; 18: Simons L A. Interrelations of lipids and lipoproteins with coronary artery disease mortality in 19 countries. Am J Cardiol 1986; 57: 5G 10G. Stampfer M, Krauss R, Jing Ma, ym. A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 1996; 276: Suomen Sisätautilääkäriyhdistys, Suomen Kardiologinen Seura, Suomen Sydäntautiliitto ym. Aikuisten hyperkolesterolemian ja muiden hyperlipidemioiden diagnostiikka ja hoito Duodecim 1993; 109: Tilastokeskus: Kuolinsyytilastot Terveys 1996: 5. Vartiainen E, Pekkanen J, Tuomilehto J, ym. Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden osuus sepelvaltimokuolleisuudessa. Suom Lääkäril 1991; 46: Wilson P W F, Myers R H, Larson M G, ym. Apolipoprotein E alleles, dyslipidemia and coronary heart disease. J Am Med Assoc 1994; 272: Zhao S P,Verhoeven J, Vink J, ym. Relationship between apolipoprotein E and low density lipoprotein particle size. Atherosclerosis 1993; 102: MATTI NIKKILÄ, dosentti, sisätautien ylilääkäri matti.nikkila@tt.tampere.fi Hatanpään sairaala Tampere Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi TIMO PITKÄJÄRVI, dosentti, johtava ylilääkäri Tampereen kaupungin sosiaali- ja terveystoimi PL 98, Tampere PEKKA LAIPPALA, professori Tampereen yliopiston terveystieteen laitos PL 607, Tampere TIMO KOIVULA, dosentti, ylilääkäri TIINA SOLAKIVI, FT, assistentti TERHO LEHTIMÄKI, dosentti, apulaislääkäri HANNU JOKELA, FT, ylikemisti TAYS:n kliinisen kemian yksikkö PL 2000, Tampere ERKKI LEHTOMÄKI, LL, ylilääkäri Tampereen kaupungin terveyskeskus PL 98, Tampere KAIJA SEPPÄ, professori PEKKA SILLANAUKEE, FT, dosentti Tampereen yliopiston lääketieteen laitos PL 607, Tampere 514