Verisuonitaudin riskitekijät

Transkriptio

1 Verisuonitaudin riskitekijät Timo Kouri, LKT, dosentti, oyl, vastuuyksikön päällikkö HUSLAB, Kl.kemia ja hematologia, Meilahden sairaalan laboratorio T.Kouri, HUSLAB 1

2 Laskimotukoksen patofysiologia (HUS ja HUSLAB, potilasinformaatio)

3 Valtimotauti = ateroskleroosi tavallisesti L.A. Carlson (ed): Clinical Lectures in Atherosclerosis and Dyslipidaemia ures/part_1/lecture/index.htm Figure 3. Fatty streaks initially consist of lipid-laden monocytes and macrophages (foam cells) together with T lymphocytes. Later they are joined by various numbers of smooth muscle cells. The steps involved in this process include smooth muscle migration, T cell activation, foam cell formation and platelet adherence and aggregation. Adapted with permission from Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: Massachusetts Medical Society. All rights reserved

4 Lipoproteiinipartikkelien rakenne Rasvat ovat plasmassa polaarisen vaipan ympäröimänä Kylomikroni, jossa yksi pää-apoproteiini apob48 Rasvan määrä vaihtelee

5 Plasman lipoproteiinit (V)LDL = (very) low density lipoprotein, HDL = high density lipoprotein L.A. Carlson (ed): Clinical Lectures in Atherosclerosis and Dyslipidemia

6 Lipoproteiinien aineenvaihdunta

7 Apoproteiinit lipoproteiineissa Aterogeeniset lipoproteiinit Kylomikronit, kylomikronitähteet: apob48, apoc, apoe VLDL, VLDL-tähteet, IDL: apob100, apoe LDL: apob100 Anti-aterogeeniset ( hyvä lipoproteiini ) HDL: apoa

8 Apoproteiini B, LDL-kolesteroli ja ateroskleroosi Suorin valtimotaudin riskiparametri on veressä kiertävien, valtimoseinämiin pääsevien aterogeenisten partikkelien lukumäärä Jokainen aterogeeninen lipoproteiinipartikkeli (LDL, VLDL, IDL, kylomikroni) sisältää yhden apob-molekyylin, joten tämän pitoisuus on tarkempi riskimittari kuin LDL-kolesterolin pitoisuus, jossa kolesterolin pitoisuus vaihtelee noin 25% LDL-kolesterolin pitoisuus on tavallisista lipidimäärityksistä paras valtimotautien riskimittari

9 KH: Dyslipidemioiden yleisyys Seerumin kokonaiskolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet suurentuvat miehillä noin 50:een ja naisilla ikävuoteen asti FINRISKI 2007 tutkimuksessa (25-74 v) Kokonaiskolesterolipitoisuus oli yli 5,0 mmol/l 60 %:lla tutkituista, yli 6,0 mmol/l 22%:lla ja yli 7,0 mmol/l 5%:lla tutkituista HDL-pitoisuus oli pieni 17 %:lla miehistä ja 26 %:lla naisista (miehillä alle 1,0 ja naisilla alle 1,3 mmol/l) Seerumin triglyseridipitoisuus oli suurentunut 33 %:lla miehistä ja 19 %:lla naisista (yli 1,7 mmol/l)

10

11 Plasman lipidipitoisuuksien tavoitearvot eivät ole terveen väestön viitearvoja Luonnonkansoilla kolesteroli on noin 3 mmol/l = tavoite? Suomessa kokonaiskolesterolipitoisuus oli yli 5,0 mmol/l 60 %:lla tutkituista, yli 6,0 mmol/l 22%:lla ja yli 7,0 mmol/l 5%:lla tutkituista Terveiden viiteväli = 95% keskipersentiiliväli (2,5% 97,5% ) oireettomista henkilöistä

12 Dyslipidemioiden Käypä hoito suositus 2009: Dyslipidemian määritelmä Dyslipidemialla tarkoitetaan tilannetta, jossa plasman (seerumin) LDL-kolesterolipitoisuus on yli 3,0 mmol/l tai triglyseridipitoisuus yli 2,0 mmol/l tai HDL-kolesterolipitoisuus alle 1,0 mmol/l tai edellä mainittujen yhdistelmä

13 Dyslipidemioiden luokittelu 1 Tavallinen hyperkolesterolemia Syntyy ruokavalion, kulutukseen nähden liiallisen energiansaannin (lihavuus) ja perinnöllisen alttiuden (usein apoproteiini E4 -fenotyyppi) yhdistelmänä Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) Periytyy autosomaalisesti vallitsevasti Prevalenssi heterotsygootteja 1:500, homotsygootteja 1: Tyypillisiä kliinisiä ilmenemismuotoja ovat jänneksantoomat, joita on akillesjänteissä, polvissa ja sormien ojentajajänteissä. Arcus lipoides ja ksantelasmat Tärkein lipidipoikkeavuus on huomattavasti suurentunut seerumin kolesterolipitoisuus (yleensä > 8 mmol/l) Osalla potilaista on jonkin verran pienentynyt HDL-pitoisuus Suvussa on miltei aina varhain alkanutta sepelvaltimotautia

14 Dyslipidemioiden luokittelu 2 Familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia Ilmenee useimmiten aikuisiällä Poikkeavuus on kolesterolin ja triglyseridien pääasiallisen kantajavalkuaisen, apoproteiini B:n, liikatuotanto Ainoa kliininen piirre voi olla valtimotaudin kehittyminen varhemmin kuin muulla väestöllä. Suvussa ilmenee ennenaikaista sepelvaltimotautia. Lipidipoikkeavuudet ovat moninaisia ja saattavat vaihdella samankin suvun jäsenillä. Joskus todetaan arcus lipoides ja ksantelasmoja Suvuittainen esiintyminen Tyypin III hyperlipoproteinemia (dysbeetalipoproteinemia) Harvinainen häiriö Seerumin kolesteroli ja -triglyseridit ovat kohtalaisesti huomattavasti suurentuneet (ad 7 10 mmol/l molemmat). VLDL:n kataboliatuotteet kumuloituvat

15 Dyslipidemioiden luokittelu 3 Hypertriglyseridemia Lievänä pelkästään elintapoihin (liikapaino, alkoholi) liittyvä usean geenin ja ympäristötekijän yhteisvaikutuksen tulos. Noin 1% väestöstä on autosomaalisesti vallitsevasti periytyvä primaarinen hypertriglyseridemia. Lievissä hypertriglyseridemioissa potilas on oireeton. Vahvasti suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen (> 5 10 mmol/l) liittyy haimatulehduksen vaara sekä eruptiivinen ksantomatoosi. Metabolinen oireyhtymä (MBO) Metaboliseen oireyhtymään liittyy usein, mutta ei aina, suurentunut triglyseridipitoisuus Erityinen huomio tulisi kohdistaa tähän riskitekijöiden kasaumaan, joka on ilmeisesti periytyvä häiriö

16 Dyslipidemioiden tilapäiset ja sekundaariset syyt Tilapäiset syyt Tuore sydäninfarkti (potilasnäytteet otettava < 24 h sairaalaan tulosta) Akuutit infektiot Raskausaika Sekundaariset syyt Hypotyreoosi (myös subkliininen) Maksa- ja munuaissairaudet Anorexia nervosa Anaboliset steroidit pienentävät HDL-kolesterolipitoisuutta. Toisen sukupolven psykoosilääkkeet (klotsapiini, olantsapiini ym) Alkoholismi

17 KH: Dyslipidemian diagnoosi Diagnoosi perustuu vähintään 2 lipidimäärityskertaan (ravitsemus, yksilönsisäinen variaatio) LDL-kolesteroliarvo lasketaan paastoarvoista Friedewaldin kaavalla: LDL-kolesteroli = kokonaiskolesteroli HDL-kolesteroli triglyseridit / 2,2 Laskentakaava on luotettava, jos seerumin triglyseridipitoisuus on alle 4,0 mmol/l. Suoraa seerumin LDL-kolesterolipitoisuutta mittaavaa menetelmää käytetään Suomessa useimmissa sairaalalaboratorioissa

18 Suora automatisoitu LDL-kolesterolin määritys (Roche-esimerkki) Kolesteroli irrotetaan lipoproteiineista ionisoitumattoman detergentin läsnäollessa Kylomikronien ja VLDL:n sisältämä kolesteroli ei reagoi Mg-ionin ja negatiivisesti varautuneen sokeriyhdisteen (alfa-syklodekstriinisulfaatti) avulla LDL-kolesteroli määritetään detergentin (POE-POP) läsnäollessa (etenkin HDL:n kolesteroli ei reagoi) spesifisesti entsymaatttisesti (kolesterolioksidaasi, kolesteroliesteraasi, peroksidaasi)

19 Valtimoiden ateroskleroosin ilmaantumiseen vaikuttavat useat tekijät Sukupuoli Ikä Tupakointi Verenpaine (hoitoraja 140/90 mmhg) Dyslipidemia plasmassa (seerumissa) Diabetes Sukurasitus valtimotautien suhteen Ylipaino (BMI, vyötärönympärys)

20 Verisuonitaudin riskilaskurit FINRISKI suomalaisaineisto eyden_riskitestit/finriski-laskuri Reynolds risk score sisältää hs-crp:n EuroSCORE Framingham heart study (USA): kokoelma riskilaskureita

21 Tupakka SCORE-laskuri (European Society of Cardiology 2003) Sukupuoli Syst RR Kolesterolipitoisuus SCORE: suuren riskin alaraja = 5%:n kuolemanvaara 10 v. seuranta-aikana aikana

22 KH 2009: Suuren riskin henkilöt ovat hoidon tärkein kohderyhmä

23 Kliiniset laboratoriotutkimukset Lipiditutkimukset Kolesteroli (fp- tai fs-kol) LDL-kolesteroli (fp-kol-ldl tai fs-kol-ldl) HDL-kolesteroli (fp-kol-hdl tai fs-kol-hdl) Triglyseridit eli triasyyliglyserolit (fp-trigly) Apolipoproteiinit (fs-apob/a1) ApoB ApoA1 Herkkä C-reaktiivinen proteiini (S -hs-crp) T.Kouri, HUSLAB 23

24 HUSLAB tutkimustilasto 2011 Järjestys Tutkimuslyhenne Muutos % Kpl (elokuuhun) 1 P -Krea (4600) -14, B -PVKT (2474) 1, P -CRP (4594) 0, fp-gluk (1468) -0, S -TSH (2832) 7, fp-kol-ldl (4599) 2, B -PVK+TKD (2475) 2, fp-kol (4515) 1, fp-trigly (4568) 1, P -Gluk (1471) -4, fp-kol-hdl (4516) 1, digiekgmak (20678) -19, S -T4-V (2836) 12, P -TnT (4532) -1, S -hs-crp (8022) 82, fs-apob/a1 (20706) KAIKKI TUTK YHT

25 Kokonaiskolesterolimääritysten luotettavuus = mittausepävarmuus Suureen arvo = mittausarvo +/- hajonta (tavallisesti 1 tai 2 SD) CV = variaatiokerroin = 100% x SD/keskiarvo Analyyttinen ja alueellinen laboratorioiden välinen variaatio CV anal = 3 % Biologinen ja näytteenoton tekninen variaatio CV i = 6 % (5 10%), CV preanal = 1% Kokonaismittausepävarmuus CV tot lasketaan neliösummina (CV tot ) 2 = (CV anal ) 2 + (CV preanal ) 2 + (CV i ) 2 Tulos on noin 7%

26 Kriittinen muutos (viitemuutosraja) Pienin sellainen kahden perättäisen mittaustuloksen erotus, joka on tilastollisesti merkitsevä (ei johdu satunnaisesta hajonnasta) Kriittinen ero kahden perättäisen mittauksen välillä (p < 0.05) D= 1,96 x 1,41 x CV tot = 2,8 x CV tot Plasman kokonaiskolesterolimäärityksissä (P-Kol) se on noin 20% Esim. potilaan P-Kol pienenee 6,5 5,5 mmol/l eli 1,0 mmol/l Koska 1,0/ 6,5 = 15%, joten kahden perättäisen mittauksen tulos ei vielä riitä osoittamaan ruokavalion tai lääkkeen vaikutusta

27 Ravinnon vaikutus rasvamäärityksiin Plasman triglyseridit (triasyyliglyserolit) (P-Trigly) reagoivat voimakkaimmin (ovat suoraan syötyä rasvaa Terve paastopitoisuus < 2 mmol/l 8-12 tunnin paaston jälkeen Ravinnon jälkeen voi suureta ad 10 mmol/l Tehohoidossa rasvainfuusiolla saadaan P-Trigly suurenemaan ad 100 mmol/l Plasman kolesterolipitoisuudet reagoivat vähemmän ateriointiin P-Kol nousee esim. kananmunia syömällä vähitellen 90% plasman kolesterolista on maksan omaa synteesiä

28 Lipiditutkimusten tavoitearvot Lähtöarvio: 2 eri määritystä, väli ainakin viikko (P-Trigly, P-Kol-LDL, P-Kol-HDL ja P-Kol) P-Kol < 5.0 mmol/l (< 4.5, < 4.0) Kol/HDL-Kol -suhde < 4 P-Kol-LDL < 3.0 mmol/l (< 2.5, < 2.0, < 1.8) P-Trigly < 2.0 mmol/l P-Kol-HDL > 1.0 mmol/l

29 Sairaalapotilaan rasvatutkimukset Rasvapitoisuuksien määritykset tilattava heti sairaalaan tullessa (< 24 tuntia sisäänotosta), koska vuodeosastohoito pienentää pitoisuuksia Pitoisuudet alentuneet iskeemisissä sydän- ja aivovaltimosairauksissa 2 vk - 3 kk taudin alusta

30 Plasman apolipoproteiinimääritykset fs-apob/a1 Sisältää kummatkin lipoproteiinitutkimukset, apo A1 ja apo B sekä niiden suhteen fs-apob/a1 Dyslipidemioiden selvittely Kolesterolia alentavan lääkehoidon seuranta

31 Apoproteiini B:n merkitys Plasman apob-määrityksen tulisii korvatakin plasman LDL-kolesteroli-määrityksiä sekä riskimittarina että mm. statiini- ja muiden hoitojen seurannassa Potilaan apo B-pitoisuuden ollessa korkea suhteessa LDLkolesterolipitoisuuteen on pienikokoisten, tiheiden (small dense) LDL-partikkelien osuus on tavallista korkeampi. Tähän tilaan liittyy suurentunut valtimotautien riski HUSLABin tavoitearvo < 1100 mg/l. Kanadassa riskipotilaiden tavoitearvo < 900 mg/l tai < 800 mg/l

32 fs-apo B/A1 -suhde Tavoitearvot Miehet < 0.91 Naiset < 0.81 Apoproteiini A1 -pitoisuus korreloi HDL-kolesterolin pitoisuuteen Useiden viimeaikaisten suuriin potilasaineistoihin perustuvien tutkimusten mukaan muita lipiditutkimuksia parempi sydän- ja verisuonitautien (akuutti sydäninfarkti, aivovaltimotaudit) riskimittari ApoB/ApoA1-suhde kuvaa aterogeenisten ja anti-aterogeenisten partikkelien suhdetta plasmassa

33 Riskisuhteiden erot

34 Apoproteiini E Geneettinen polymorfia, alleelit E2, E3 ja E4 Genotyypit E 2-2, E 2-3, E 2-4, E 3-3, E 3-4, E 4-4 E3 yleisin, yli 70 %:lla (3-3, 2-3, 3-4). Suomessa E4 tavallista yleisempi (yli 20 %) ja E2 harvinainen. Apo E 2-2 liittyy dyslipoproteinemiaan (tyyppi III), P-Kol ja P-Trigly 5-10 mmol/l Kolesterolin absorptio on runsainta apo E4:llä (4-3, 4-4). Tällöin ruokavaliomuutokset voivat merkittävästi pienentää P-Kol-pitoisuutta. Apo E2: vähäisin absorptio

35 Valtimotauti ja inflammaatio L.A. Carlson (ed): Clinical Lectures in Atherosclerosis and Dyslipidaemia ures/part_1/lecture/index.htm Figure 3. Fatty streaks initially consist of lipid-laden monocytes and macrophages (foam cells) together with T lymphocytes. Later they are joined by various numbers of smooth muscle cells. The steps involved in this process include smooth muscle migration, T cell activation, foam cell formation and platelet adherence and aggregation. Adapted with permission from Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: Massachusetts Medical Society. All rights reserved

36 CRP ja verisuonivaurio CRP klassinen (bakteeri)tulehduksen merkkiaine, jonka synteesiä sytokiinit indusoivat maksassa hs-crp:n kohonnut pitoisuus viittaa piilevään tulehdukseen, jonka yksi mahdollisuus on aterogeneesi (sensitiivinen, eispesifinen merkkiaine) CRP:n aterogeneesiin liittäviä havaintoja: - liittyy endoteelisolun dysfunktioon - lisää endoteelisolujen adheesiomolekyylejä - lisää monosyyttien kemoattraktiota - lisää makrofagien LDL-ottoa

37 HUSLAB tutkimustilasto 2011 Järjestys Tutkimuslyhenne Muutos % Kpl (elokuuhun) 1 P -Krea (4600) -14, B -PVKT (2474) 1, P -CRP (4594) 0, fp-gluk (1468) -0, S -TSH (2832) 7, fp-kol-ldl (4599) 2, B -PVK+TKD (2475) 2, fp-kol (4515) 1, fp-trigly (4568) 1, P -Gluk (1471) -4, fp-kol-hdl (4516) 1, digiekgmak (20678) -19, S -T4-V (2836) 12, P -TnT (4532) -1, S -hs-crp (8022) 82, fs-apob/a1 (20706) KAIKKI TUTK YHT

38 Herkkä C-reaktiivinen proteiini (S hs-crp) Piilevän tulehduksen diagnosointi ja seuranta, aterotromboosin ja koronaari-taudin riskin arviointi Jo lievästi koholla oleva pitoisuus liittyy koronaaritaudin riskiin Riski Kol-, HDL- ja LDL-pitoisuuksista riippumaton hs-crp mediaani terveillä naisilla 0,6 mg/l ja miehillä 0,45 mg/l Sydäninfarktin, aivoinfarktin tai periferisen ateroskleroosin riski: Pieni riski hs-crp < 1 mg/l Keskisuuri riski 1 3 mg/l Suuri riski > 3 mg/l Aspiriini- ja statiini-hoidoista selvin hyöty kun CRP yli 3 mg/l Voi olla koholla myös diabeetikoilla ja metabolista oireyhtymää sairastavilla

39 LDL-Kolesteroli ja hs-crp ovat riippumattomia riskitekijöitä Ridker et al

40 Ridker et al, Circ

41 Eri riskitekijöiden suhteellinen merkitys