MODIFIOIDUN FRONTAL BEHAVIORAL INVENTORY - KYSELYLOMAKKEEN ENNUSTAVUUS OTSALOHKODEMENTIAAN PSYKIATRISESSA AINEISTOSSA

Transkriptio

1 MODIFIOIDUN FRONTAL BEHAVIORAL INVENTORY - KYSELYLOMAKKEEN ENNUSTAVUUS OTSALOHKODEMENTIAAN PSYKIATRISESSA AINEISTOSSA Annu Toivanen Syventävä opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen Yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / neurologia Marraskuu 2017

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma TOIVANEN, ANNU J.: Modifioidun Frontal Behavioral Inventory -kyselylomakkeen ennustavuus otsalohkodementiaan psykiatrisessa aineistossa Opinnäytetutkielma, 50 sivua, 3 liitettä (6 sivua) Tutkielman ohjaajat: professori Anne Remes, LT, tutkija Eino Solje LT Marraskuu 2017 Asiasanat: otsalohkodementia, FTLD, modifioitu Frontal Behavioral Inventory Otsa- ja ohimolohkorappeumat (FTLD) on merkittävä työikäisten dementiaan johtava tautiryhmä. Otsalohkodementia (bvftd) on rappeumista yleisin ja nimensä mukaisesti se vaurioittaa erityisesti otsalohkoja. Otsalohkodementiaa esiintyy sekä sporadisena että suvuittain esiintyvänä muotona. Sairauden ensimmäisiä oireita ovat muutokset potilaan persoonassa ja käytöksessä. Sairaus on etenevä ja myöhemmin taudinkuvaan tulee mukaan muistioireita ja ongelmia puheentuotossa sekä motoriikassa. Potilaan sairaudentunto heikentyy, eikä hän itse huomaa muutosta. Otsalohkodementiaa sairastavilla on paljon neuropsykiatrisia oireita, jotka helposti johtavat läheisen ja kliinikon epäilemään psykiatrista sairautta oireiden taustalla. Modifioitu Frontal Behavioral Inventory (FBI-mod) on kyselylomake, joka koostuu 22 neuropsykiatrisia käytösoireita koskevasta kysymyksestä. Se pohjaa edeltäjäänsä FBI-kyselyyn, joka koostuu 24 kysymyksestä. Kyselyitä on tutkittu neurologisten, dementiaan johtavien sairauksien erotusdiagnostiikassa. Tulokset ovat olleet samansuuntaisia; FBI-kyselyllä on todettu olevan hyvä luotettavuus ja toistettavuus eri arvioitsijoiden välillä, hyvä sisäinen yhdenmukaisuus ja se on luotettavasti erotellut otsalohkodementian Alzheimerin taudista ja muista FTLD-alatyypeistä. FBIkyselyiden sopivuutta otsalohkodementian ja psykiatristen sairauksien erotusdiagnostiikkaan ei ole juuri tutkittu. Otsalohkodementian oireiden neuropsykiatrinen luonne johtaa diagnoosin saannin pitkittymiseen ja turhiin hoitokokeiluihin, joten uudet erotusdiagnostiikan apuvälineet ovat tervetulleita. Tämän opinnäytetyön tavoitteena oli selvittää, onko suomen kielelle käännetty FBI-mod mahdollinen erotusdiagnostiikan työväline myös neuropsykiatrisessa aineistossa ja mikä on FBI-modkyselylomakkeessa kysyttyjen oireiden esiintyvyys. Hypoteesina oli, että positiivisen oireet ovat yleisempiä otsalohkodementiaa sairastavilla ja negatiiviset oireet ovat yleisempiä psykiatrisilla potilailla. Opinnäytetyön perusteella positiivisten ja negatiivisten oireiden esiintyvyyden välillä ei ollut eroa eri diagnoosiryhmien välillä. Sekä positiiviset että negatiiviset oireet olivat yleisiä otsalohkodementiaryhmässä. FBI-mod-kyselylomakkeesta saatujen pisteiden keskiarvojen ero ryhmien välillä oli 9 pistettä. Ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä. FBI-mod-pisteiden keskiarvo otsalohkodementiaryhmässä oli 24,4 ja psykiatrisessa ryhmässä 15,3. Yleisimpiä oireita otsalohkodementiapotilailla olivat aloitteettomuus, epäjärjestelmällisyys, puheen väheneminen, oman tilan tiedostamattomuus, joustamattomuus, perseverointi, impulsiivisuus, ärtyneisyys ja sopimaton käytös. Psykiatrisessa ryhmässä yleisimpiä oireita olivat välinpitämättömyys, apatia, joustamattomuus, tarkkaamattomuus, levottomuus ja aloitteettomuus. Näitä kahta ryhmää eniten erottelevat oireet olivat sopimaton käytös (p=0,014) ja puheen väheneminen (p=0,036), joita esiintyi enemmän otsalohkodementiapotilailla. Muissa oireissa ei esiintynyt tilastollisesti merkitseviä eroja.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine TOIVANEN ANNU J.: The predictiveness of the Modified Frontal Behavioral Inventory questionnaire in psychiatric material with regard to bvftd Thesis, 50 pages, 3 appendixes (6 pages) Tutors: Professor Anne Remes MD, PhD, Researcher Eino Solje MD, PhD November 2017 Keywords: bvftd, frontotemporal lobar degeneration, the Modified Frontal Behavioral Inventory Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common condition leading to dementia among the working aged population. Behavioral variant frontotemporal dementia (bvftd) is the most common form and it especially affects the frontal lobes of brain. It is known to exist both in sporadic and familial forms. First symptoms are changes in personality and behavior. BvFTD is a progressive disease and symptoms in later phases often include dementia, problems producing speech and motor dysfunction. The patient himself lacks insight of the disease. Patients with bvftd have several neuropsychiatric symptoms that might lead the family or the clinician to suspect a psychiatric origin. Modified Frontal Behavioral Inventory is a questionnaire that consists of 22 questions concerning neuropsychiatric behavioral symptoms. It is based on its predecessor, the FBI-questionnaire, which consists of 24 questions. The questionnaires have been studied in differential diagnostics for neurological conditions leading to dementia. The results have been similar; the FBI-questionnaire has been proven to be reliable and replicable between different evaluators, it has had good internal consistency and it has reliably separated bvftd from AD and other FTLD subtypes. The applicability of the FBI-questionnaires to the differential diagnosis between bvftd and psychiatric disorders hasn t been studied. In addition, somewhat misleading symptoms of bvftd might lead to delayed diagnosis and unnecessary treatment experiments. Therefore, new tools in differential diagnosis are needed. The aim of this thesis is to find out whether the FBI-mod (translated into Finnish) is a useful diagnostic tool differentiating psychiatric condition and bvftd. The hypothesis was that positive symptoms are more common in bvftd patients and negative symptoms are more common in psychiatric patients. In this data, I found that there was no statistically significant difference in the incidence between positive and negative symptoms between the different diagnostic groups. Both positive and negative symptoms were common in the bvftd group. From the points received from the FBI-mod questionnaire, the difference between the averages of the groups was 9 points. However, the difference wasn t statistically significant. The average FBI-mod score in the bvftd group was 24.4 and in the psychiatric group The most common symptoms in the bvftd group were aspontaneity (mean 1.83), disorganization, logopenia, loss of insight, inflexibility, perseveration, impulsivity, irritability and inappropriateness (mean 1.08). In the psychiatric group the most common symptoms were indifference (mean 1.70), apathy, inflexibility, inattention, restlessness and aspontaneity (mean 1.09). Between these two groups, the most distinguishing symptoms were inappropriateness and logopenia which were more common in the bvftd group. The difference was statistically significant (p=0.014 and p=0.036, respectively). However, there was no significant difference between the incidence of other symptoms.

4 SISÄLTÖ 1. Lyhenteet 1 2. Johdanto Teoreettinen tausta Muistisairaudet Otsa- ja ohimolohkorappeumat Epidemiologia ja terminologia Genetiikka Neuropatologia Otsalohkodementia Kliininen kuva Diagnostiikka Hoito FBI-mod-kyselylomake Tutkimuksen tavoite Aineisto ja menetelmät Potilaat ja kerätty data Tutkimuksen eettisyys FBI-mod-kyselylomake Tulokset Pohdinta Lähteet Liitteet 47 Liite 1. Modifioitu Frontal Behavioral Inventory kyselylomake.47 Liite 2. ADCS-ADL -lomake Liite 3. MMSE.. 52

5 1. Lyhenteet ALS Amyotrofinen lateraaliskleroosi AT Alzheimerin tauti bvftd Otsalohkodementia C9ORF72 Kromosomi 9 avoimen lukukehyksen 72 toistojaksomutaatio CBS Kortikobasaalinen syndrooma CERAD The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease FBI-mod Modifioitu Frontal Behavioral Inventory -kyselylomake FTLD Otsa-ohimolohkorappeuma FUS Fused-in-sarcoma -proteiini fvftd Frontal variant frontotemporal dementia GNR Progranuliini-geeni LKT Lewyn kappale -tauti lvppa Logopeninen etenevä afasia MAPT Mikrotubuluksiin liittyvä tau-proteiini MMSE Mini-Mental State Examination MND Motoneuronitauti NPH Normaalipaineinen hydrokefalia nfvppa Etenevä sujumaton afasia PD Parkinsonin tauti PPA Primääri progressiivinen afasia PSP Progressiivinen supranukleaarinen halvaus PT Parkinsonin tauti SD Kts. svppa svppa Semanttinen dementia TDP43 TAR DNA:ta sitova proteiini 43 VaD Vaskulaaridementia 1

6 2. Johdanto Otsa-ohimolohkorappeumat (FTLD, frontotemporal lobar degeneration) on yläkäsite erilaisille otsaja ohimolohkoja rappeuttaville eteneville muistisairauksille. FTLD:n alatyypit ovat moninaisia sekä kliinisesti (Gorno-Tempini ym. 2011) että patologisesti (Mackenzie ym. 2010). Oireisiin kuuluvat muutokset persoonassa, käytöksessä ja puheentuotossa, oireiden painotuksen riippuessa FTLDalatyypistä. Kaikki alatyypit johtavat lopulta dementiaan. Aivojen rappeutumisen syyksi on ajateltu erilaiset neuropatologiset kertymät. Kertymien sijainti korreloi fenotyyppiin. Otsalohkodementia (bvftd) on yleisin taudin alatyypeistä ja toiseksi yleisin työikäisten dementiaan johtavista sairauksista Alzheimerin taudin (AT) jälkeen (Neary ym. 1998). Otsalohkopainotteiseen oirekuvaan kuuluu erityisesti käytösoireita ja toiminnanohjauksen vaikeutumista. Muistioireet ilmenevät vasta taudin viimeisissä vaiheissa. Toinen erityisesti puheentuottoa vaikeuttava alatyyppi on primääri progressiivinen afasia (PPA), joka jaetaan nykyään kliinisen oirekuvan perusteella etenevään sujumattomaan afasiaan (nfvppa), semanttiseen dementiaan (svppa) ja logopeniseen etenevään afasiaan (lvppa) (Gorno-Tempini ym. 2011). Nämä sairaudet vaikeuttavat erityisesti puheentuottoa. Otsalohkodementia puhkeaa varhain verrattuna muihin eteneviin muistisairauksiin. Otsalohkodementiaan liittyviä käytösoireita ovat muun muassa sopimaton käytös, aloitteettomuus ja liiallinen vitsikkyys. Aivojen frontaalisten estomekanismien petettyä mahdollinen estottomuus, rivo käytös ja epäsiisteys ovat sosiaalisesti kiusallisia oireita. Muiden ihmisten huomiointi voi olla vaikeaa. Alkuvaiheessa potilailla ei ole muistioireita, ja sairauden eteneminen voi olla hidasta. Kun työikäisen persoona ja käytös muuttuvat, saattaa hän ohjautua omaisen kehotuksesta ensisijaisesti psykiatristen palvelujen piiriin (Solje ym. 2015). Muistisairausepäily herää usein vasta myöhemmin ja diagnoosi viivästyy. Tässä opinnäytetyössä tutkittiin suomen kielelle käännetyn, modifioidun Frontal Behavioral Inventory -kyselylomakkeen (FBI-mod) käyttökelpoisuutta otsalohkodementian ja psykiatristen sairauksien erotusdiagnostiikassa. FBI-mod on 22:sta kysymyksestä koostuva kyselylomake, joka koskee otsalohkodementiassa esiintyviä käytösoireita (Heidler-Gary ym. 2007). Alkuperäistä FBIkyselyä ja FBI-mod-kyselylomaketta on tutkittu erilaisissa neurologisissa aineistoissa ja tulokset ovat olleet samansuuntaisia. Tutkimuksissa otsalohkodementiapotilaiden pisteet ovat olleet kontrolliryhmiä merkitsevästi korkeampia ja kyselylle on todettu hyvä luotettavuus ja toistettavuus. 2

7 Diagnostiseksi pisterajaksi on yleisesti saatu 23-27/72 ja sensitiivisyys ja spesifisyys ovat vaihdelleet 70 %:sta 100 %:in riippuen tutkimuksesta ja diagnostisesta pisterajasta (Kertesz ym ja 2000, Alberici ym. 2007, Blair ym. 2007, Heidler-Gary ym. 2007, Milan ym. 2007, Bahia ym. 2008, Pachalska ym. 2011, Konstantinopoulou ym ja Suhonen ym. 2017). Tutkimusten määrä on kuitenkin ollut vielä vähäinen, ja psykiatrisia aineistoja ei ole juuri tutkittu tästä näkökulmasta. Tässä tutkimuksessa on käytössä PSY-FTD-aineisto, jossa on mukana sekä neurologisia että psykiatrisia potilaita. Opinnäytetyön tavoitteena on saada suuntaa-antavaa tulosta käytösoireiden esiintymisestä eri diagnoosiryhmissä ja siitä onko oireiden laadulla (positiivinen-negatiivinen) eroa eri ryhmien välillä. 3

8 3. Teoreettinen tausta 3.1 Muistisairaudet Muistisairaudet ovat suuri heterogeeninen joukko erilaisia tiloja, joista osa on eteneviä ja osa etenemättömiä. Näistä etenemättömiä tiloja ovat esimerkiksi parannettavissa olevat vanhuksen depressioon liittyvät kognitiiviset vaikeudet ja B12-vitamiinin puutos, tai toisaalta pysyvä etenemätön aivovamma. Yleisin etenevä muistisairaus Suomessa ja maailmalla on AT, joka kattaa noin 70 % dementiaan johtavista sairauksista (Jellinger ym. 1990). Erittäin iäkkäillä potilailla myös usean tautimekanismin esiintyminen samanaikaisesti on tavallista (Jellinger ja Attems 2015). Muita dementoivia sairauksia ovat vaskulaaridementia (VaD), VaD ja AT yhdessä, Lewyn kappale -tauti (LKT), Parkinsonin taudin muistisairaus ja otsa-ohimolohkorappeumat (Kuva 1). Näiden lisäksi on suuri joukko muita, harvinaisempia dementiaan johtavia sairauksia. KUVA 1. Muistisairauksien luokittelu ja tärkeimmät etenevät muistisairaudet AT Etenevät Muistisairauksien esiintyvyys kasvaa voimakkaasti iän myötä. Yli 65-vuotiaiden joukossa muistisairauksien esiintyvyys on noin 5,4 % ja esiintyvyys nousee yli 50 %:in kun puhutaan yli 95- vuotiaista (Fratiglioni ym & Ferri ym. 2005). Väestön vanhetessa muistisairauksia sairastavien ihmisten määrän on arvioitu kaksinkertaistuvan vuodesta 2005 seuraavan 20 vuoden aikana (Ferri ym. 2005). Iän lisäksi muistisairauksien yleisiin riskitekijöihin kuuluvat muun muassa alhainen koulutustaso, korkea verenpaine, hyperkolesterolemia ja lihavuus (Kivipelto ym. 2006). Myös muut Muistisairaudet Etenemättömät VaD LKT PD FTLD 4

9 metaboliset häiriöt ja muistisairauden sukuhistoria ovat riskitekijöitä. Otsalohkodementian ympäristöön liittyviä riskitekijöitä ei ole tunnistettu, mutta traumaattinen aivovamma saattaa olla yksi niistä (Jawaid ym. 2009). Muistisairaudet ovat suurin ympärivuorokautisen pysyvän pitkäaikaishoidon aiheuttaja Suomessa (Noro ym. 2005). Muistisairaiden kuolleisuus on kohonnut muihin ikäluokan edustajiin verrattuna ja on noin 2,4-kertainen (Jagger ym. 2000). Parantavaa tai tautia pysäyttävää hoitoa ei toistaiseksi ole löydetty yhteenkään muistisairauteen, mutta kunkin muistisairauden kohdalla tarkan patologisen mekanismin selvittäminen olisi ensiarvoisen tärkeää muistisairauksiin kohdistuvien spesifien hoitojen kehittämiseksi. Muistisairaiden määrä lisääntyy väestön vanhetessa, jolloin diagnostiikan ja hoidon tulisi olla entistä tehokkaampaa. 3.2 Otsa- ja ohimolohkorappeumat Epidemiologia ja terminologia Otsalohkodementian taudinkuvan kuvasi ensimmäisenä Arnold Pick vuonna 1892, jolloin se sai nimekseen Pickin tauti. Tietämys taudin monimuotoisuudesta on ajan saatossa kasvanut ja termistö on kehittynyt paremmin kuvaamaan taudinkirjon laajuutta. FTLD (frontotemporal lobar degeneration) on yläkäsite useille eri otsa- ja ohimolohkoja rappeuttaville sairauksille, joista yleisin on otsalohkodementia. Taudinkuvat ovat progressiivisia ja johtavat dementiaan, eikä parantavaa tai sairautta pysäyttävää lääkitystä ole toistaiseksi saatu kehitettyä. Progression kesto vaihtelee. Oireiden alusta kuolemaan on arvioitu kuluvan keskimäärin 7-13 vuotta, vaihteluvälin ollessa 2-20 vuotta (Hodges ym. 2003, Onyike ja Diehl-Schmid 2013). FTLD altistaa vakaville komplikaatioille kuten tapaturmille ja keuhkokuumeelle ja johtaa lopulta laitoshoitoon ja menehtymiseen. Otsa- ja ohimolohkorappeumien esiintyvyydeksi on arvioitu 15/ (Ratnavalli ym. 2002). Alle 65-vuotiailla esiintyvyys on 4-15/ (Rabinovici ym. 2010). FTLD:n osuudeksi aivoja rappeuttavista muistisairauksista on arvioitu olevan n. 10 % (Cooper-Knock ym. 2014). FTLD:n etiologia on suurelta osin tuntematon. Tiedetään, että sairaus esiintyy suvuittain ja sporadisena muotona. On arvioitu, että %:lla potilaista on positiivinen sukuhistoria ja periytyvyys vaihtelee eri taudinkuvien välillä. Otsalohkodementia esiintyy suvuittain useammin kuin PPA (Rohrer ym. 2009). 5

10 Yhdysvalloissa karkeasti arvioituna 60 %:ssa tapauksista sairastunut potilas on vuotias, joten sairaudella on erityistä merkitystä työikäisten joukossa (Knopman ym. 2011). Pohjoissuomalaisessa aineistossa FTLD:n esiintyvyydeksi on arvioitu 20,5/ vuotiaiden joukossa (Luukkainen ym. 2015). Samassa tutkimuksessa keskimääräinen vuotuinen ilmaantuvuus oli 6,7/ Suomessa FTLD:n taustalla on usein valtamutaatio C9ORF72 geenissä. Se selittää lähes 50 % suvuittain esiintyvistä ja noin 30 % kaikista tautitapauksista. Suomessa sen esiintyvyys on maailman korkeinta (Kaivorinne ym. 2013). Suomalaisilla C9ORF72-toistojaksomutaation kantajilla taudin keskimääräinen alkamisikä on kahden tutkimuksen mukaan ollut 58,3-59,3 vuotta. Taudin alusta kuolemaan kului näiden tutkimusten mukaan keskimäärin 7,8-14,0 vuotta (Kaivorinne ym ja Solje ym. 2015). Otsa- ja ohimolohkorappeumat voidaan kliinisen oirekuvan mukaan jakaa kahteen tärkeimpään varianttiin (kuva 2): otsalohkodementiaan (bvftd, behavioural variant frontotemporal dementia), ja primääriin progressiiviseen afasiaan (PPA). Otsalohkodementia on toiseksi yleisin työikäisten muistisairaus AT:n jälkeen ja yleisin FTLD:n alatyypeistä (Neary ym. 1998). Primääriin progressiiviseen afasiaan liittyy muutoksia puheentuotossa ja se jaetaan nykyään alaryhmiin: etenevä sujumaton afasia (nfvppa, nonfluent variant PPA), semanttinen dementia (svppa, semantic variant PPA tai SD) ja logopeninen etenevä afasia (lvppa) (Gorno-Tempini ym. 2011). Muitakin jaotteluja esiintyy ja eri termejä käytetään päällekkäin johtuen siitä, että histopatologian, genetiikan ja fenotyypin saumaton yhdistäminen on toistaiseksi ollut haastavaa. KUVA 2. Otsa-ohimolohkorappeumien (FTLD) luokittelu kliinisiin alatyyppeihin. BvFTD = otsalohkodementia, PPA = primääri progressiivinen afasia, svppa = semanttinen dementia, nfvppa = etenevä sujumaton afasia ja lvppa = logopeninen etenevä afasia. FTLD bvftd PPA svppa nfvppa lvppa 6

11 PPA-potilaiden oireet koskevat erityisesti puheentuoton eri osa-alueita. Kaikki alamuodot johtuvat ensisijaisesti ohimolohkojen vaurioitumisesta. NfvPPA:a, sairastavan potilaan puhe on työlästä, sujumatonta ja kieliopillisesti huonoa. Potilaalla voi esiintyä luku- ja kirjoitusvaikeuksia. NfvPPApotilaan puheen vaikeuden kuulee jo aikaisessa vaiheessa sairautta verrattuna toiseen varianttiin, svppa:an (Gorno-Tempini ym. 2008, 2011). SvPPA:a sairastava potilas menettää kykynsä ymmärtää ja tuottaa sanoja lauseyhteyteen; puhe on sujuvaa, mutta sen merkitys katoaa (Gorno-Tempini ym. 2011). SvPPA:a on kutsuttu yleisesti semanttiseksi dementiaksi, ja se on selkeä erillinen tauti myös anatomisesti ja neuropatologisesti. Semanttinen muisti on säilömuistin osa, joka säilyttää käsitteiden merkityksiä ja yleistietoa. Puheessa voi esiintyä runsaasti tyhjiä täyttösanoja peittämässä semanttisen muistin puutteita. Myös tuttujen esineiden ja kasvojen tunnistaminen vaikeutuu (Hodges ym. 1992). Kolmannessa variantissa lvppa:ssa pääpiirre on potilaan vaikeus löytää sanoja. Tästä johtuen puhe on hidasta ja pysähtelevää. Potilas voi toistella keskeneräistä lausettaan ja sanoissa voi olla foneettisia virheitä. Potilas osaa toistaa yksittäisiä sanoja, ja niiden ymmärtäminen on helppoa, mutta pidemmät lauseet tuottavat vaikeuksia. Pitkälle edennyt lvppa voi muistuttaa nfvppa:a, mutta eroja ovat esimerkiksi lvppa-potilaan kyky muodostaa kieliopillisia lauseita verbeineen ja ongelmat pitkien lauseiden ymmärtämisessä ja toistossa (Gorno-Tempini ym. 2011). LvPPA on yhdistetty enimmäkseen AT:n patologiaan, joten sitä ei aina liitetä mukaan FTLD-tautiperheeseen. Pienessä osassa tapauksista on kuitenkin nähtävissä FTLD:an liittyviä neuropatologisia muutoksia (Lashley ym. 2015) Genetiikka Tällä hetkellä tunnetaan seitsemän tautia aiheuttavaa yksittäistä mutaatiota, joiden periytyminen on autosomaalisesti vallitsevaa (Cruts ym. 2012). Kromosomi 9 avoimen lukukehyksen 72 toistojaksomutaatio (C9ORF72) (DeJesus-Hernandez ym ja Renton ym. 2011), progranuliinin mutaatio (GRN) (Baker ym ja Cruts ym. 2006) -, ja mikrotubuluksiin liittyvän tau-proteiinin (MAPT) mutaatiot (Hutton ym. 1998) ovat ehdottomasti mutaatioista yleisimpiä ja aiheuttavat valtaosan suvuittain esiintyvistä tapauksista. Suomessa mutaatioltaan tunnistetut suvuittain esiintyvät FTLD:t edustavat lähes yksinomaan C9ORF72-toistojaksomutaatiota. Se esiintyy 43 %:ssa suvuittaisista tautitapauksista ja 21 %:ssa sporadisista tapauksista (Kaivorinne ym. 2013). C9ORF72- toistojaksomutaatio on maailmanlaajuisestikin yleisin mutaatio FTLD:n taustalla ja se aiheuttaa myös 7

12 amyotrofista latelaariskleroosia (ALS). Nämä kaksi sairautta ilmenevät joskus yhdessä (FTLD-ALS) (DeJesus-Hernandez ym ja Renton ym. 2011). C9ORF72-geeni (lokus 9p21.2) tuottaa C9orf72-proteiinia, jonka biologista merkitystä ei ole vielä yksityiskohtaisesti tunnistettu. C9ORF72-geenillä on nykytiedon valossa kolme transkriptiovarianttia. Patogeeninen mutaatio on ei-koodaavan alueen kuuden nukleotidin toistojaksomonistuma. Normaaliksi toistojaksojen määräksi ajatellaan alle 20 ja patogeeniseksi yli 65 toistojaksoa (Loy ym. 2013), mutta näiden väliin jäävien välimuotoisten toistojen merkitys on epäselvä. Patogeenisiä mekanismeja on kuitenkin ilmeisesti useita (DeJesus-Hernandez ym. 2011, Renton ym. 2011). Yksi vaihtoehto on liiallinen toistojaksojen määrä, josta seuraa haploinsuffisienssi, jolloin toimivaa C9orf72-proteiinia ei tuoteta tarpeeksi. Toinen vaihtoehto on, että solu tuottaa toistojaksoista johtuen suuria määriä toksista RNA:ta. Kolmas vaihtoehto on dipeptidiproteiinit (dipeptide repeat protein, DPR), jotka syntyvät aloituskodonista riippumattomalla translaatiolla. Nämä proteiinit, sekä toksinen RNA häiritsevät hermosolujen toimintaa. Eri mekanismit voivat esiintyä samalla potilaalla (Gendron ym. 2013, Mizielinska ym ja 2017). C9ORF72-toistojaksomutaation aiheuttama taudinkuva poikkeaa jossain määrin muusta otsalohkodementiasta. C9ORF72-toistojaksomutaation kantajilla on sukuhistoriassa ALS:a ja otsalohkodementiaa ja toisaalta taudin fenotyypissä on poikkeuksellisen merkittävää vaihtelua sukupolvien tai mutaatiota kantavien sisarusten välillä. C9ORF72-toistojaksomutaation kantajista jopa %:lla on psykoottisia oireita, kun taas muiden mutaatioiden kantajilla ei ilmene psykoottista käytöstä samassa määrin (Snowden ym. 2012, Kaivorinne ym. 2013, Solje ym. 2015). Soljen ym. tutkimuksessa 61,1 % potilaista kärsi psykiatrisista oireista, psykoottiset ja muut oireet yhteenlaskettuna. Progranuliini (lokus 17q21.32) on kasvutekijä, jonka toiminta liittyy solusykliin, solun liikkeen kontrollointiin, onkogeneesiin ja inflammaatioon liittyviin mekanismeihin. Progranuliini on tärkeä tekijä sekä fysiologisissa että useissa patologisissa prosesseissa. Mutaatio progranuliinia koodaavassa GRN-geenissä johtaa progranuliinin riittämättömään translaatioon. Mutaatio aiheuttaa otsalohkodementian ohella etenevää sujumatonta afasiaa ja kortikobasaalista syndroomaa (CBS) (Cruts ym. 2006, Baker ym. 2006). MAPT (lokus 17q21.31) koodaa mikrotubuluksiin liittyvää proteiinia jonka tehtävänä on vakauttaa mikrotubuluksia, jotta proteiinivälitteinen rakkuloiden ja soluelinten kuljetus olisi tehokasta. 8

13 Pääasiassa mutaatiosta hyvin nuorena alkavaa otsalohkodementiaa ja Parkinsonin tautia, jotka saattavat esiintyä myös samanaikaisesti (Hutton ym. 1998, Rossi ym. 2012). Näiden lisäksi on tiedossa erittäin harvinaiset mutaatiot VCP- (Watts ym. 2004), CHMP2B- (Skibinski ym. 2005) ja TARDBP- (Sreedharan ym. 2008) geeneissä. Tietyillä FTLD:n alatyypeillä geneettiseksi riskitekijäksi on todettu kolme yhden nukleotidin polymorfismia (SNP) TMEM106Bgeenissä kromosomissa 7p21 (Seelaar ym. 2010). Osa suvuittain esiintyvistä FTLD-tapauksista on vielä geneettisesti tunnistamatta Neuropatologia Rappeuttavat aivosairaudet kuten FTLD vahingoittavat keskushermoston hermosoluja ja/tai tukisoluja. FTLD voidaan luokitella neuropatologisesti solumuutosten ja esiintymispaikan perusteella. Neuropatologisille muutoksille ominaista ovat muuntuneiden proteiinien kertymät, jotka voivat keskittyä solun sisä- ja ulkopuolelle sekä hermosoluihin että joskus hermotukisoluihin (Shi ym. 2005). On tärkeää huomata neuropatologisten löydösten monimuotoisuus ja epäyhtenäisyys ja se, ettei tietty patologinen löydös korreloi kovin hyvin kliiniseen fenotyyppiin. Tärkeimmät FTLD:a määrittävät neuropatologiset muutokset ovat otsa- ja ohimolohkojen kuorikerroksen surkastuminen, johon liittyy hermosolujen katoa, hermotukisolujen runsautta ja spongioosia (Seelaar ym. 2011). FTLD voidaan kertyvän proteiinin mukaan jakaa kolmeen alaryhmään, jotka voidaan edelleen jakaa pienempiin ryhmiin. Ensimmäisessä ryhmässä esiintyy TDP43 inkluusioita (TAR DNA:ta sitova proteiini 43). TDP43-inkluusio esiintyy noin puolessa tapauksista (Davidson ym. 2007). Toisessa ryhmässä esiintyy hyperfosforyloituneen tau-proteiinin kertymiä. Tau-proteiini on kyseessä noin 45 %:ssa tapauksista, ja noin puolessa tau-tapauksista on nähtävissä klassisia Pickin kappaleita (Shi ym. 2005). Kolmannessa alatyypissä, joka kattaa noin 5-10 % tapauksista, proteiinikertymä on FUSproteiini (fused-in sarcoma) tai toistaiseksi tuntematon proteiini (Roeber ym. 2008, Mackenzie ym. 2010, Seelaar ym. 2010, Urwin ym. 2010). Kertyvät proteiinit värjäytyvät spesifisesti immunohistokemian menetelmillä. TDP43-inkluusio on ubikitiinilla leimautuva, joten siitä johtuvaa otsa- ja ohimolohkorappeumaa kutsutaan histopatologiassa joskus nimellä FTLD-U. FTLD-U on yleisin histopatologinen löydös kliinisen FTLD:n taustalla. FTLD-TDP on nykykäytössä oleva, tarkempi nimitys. Suurella osalla potilaista on C9ORF72-toistojaksomutaatio tai mutaatio GRN-geenissä. Myös FUS-proteiinikertymä värjäytyy 9

14 ubikitiinilla, ja kertymästä johtuva histopatologia luokitellaan nimellä FTLD-FUS. Aikaisempi nimitys oli aftld-u, joka tarkoittaa atyyppista FTLD-U:ta. Tau-positiivinen FTLD (FTLD-Tau) ei leimaudu ubikitiinilla. Samat kertyvät proteiinit aiheuttavat myös muita hermostoa rappeuttavia sairauksia kuten AT:a (Tau), ALS:a (TDP-43) ja kortikobasaalista syndroomaa (Tau, GRN). Taulukkoon 1 on koottu histopatologian termistöä. TAULUKKO 1. Otsalohkodementian neuropatologinen jaottelu eri histologisiin alatyyppeihin. Histopatologinen FTLD-TDP FTLD-FUS FTLD-Tau nimi (FTLD-U) (aftld-u) Kertyvä proteiini TDP43 FUS Tau Geenimutaatio C9ORF72 taustalla GRN Aiheutuvat sairaudet bvftd, ALS, FTD- ALS Harvinaisempia: CBS (GRN) PPA (C9ORF72, GRN)? MAPT bvftd bvftd, PT, nfvppa Harvinaisempia: CBS, PSP Aikaisemmin mainittujen toksisten RNA- ja dipeptidikertymien lisäksi otsalohkodementian patogeneesiin on ajateltu liittyvän keskushermoston autoimmuuniperäisiä mekanismeja. Tulehduksellisella prosessilla ajatellaan olevan vaikutusta muun muassa kertymien syntyyn. Tulehdukseen liittyviä soluja, kuten mikrogliaa ja astrosyyttejä, sekä kohonneita proinflammatoristen sytokiinien sekä kemokiinien pitoisuuksia on todettu sairastuneessa keskushermostossa esimerkiksi transgeenisillä hiirillä (Yoshiyama ym. 2007, Yin ym. 2010). 10

15 3.3 Otsalohkodementia Kliininen kuva Koska otsalohkodementia vaurioittaa nimensä mukaisesti otsalohkojen eri osia, sen oirekuva on pääteltävissä vaurioalueista. Otsalohkot kontrolloivat muun muassa käytöstä ja emootioita, ja siten persoonallisuuden ja käyttäytymisen muutokset ovat otsalohkodementian ydinpiirteitä. Tavallisia oireita ovat estottomuus, impulsiivisuus ja joustamattomuus. Otsalohkodementiaa sairastavan on vaikeaa ymmärtää muiden ihmisten tarpeita ja sosiaaliset taidot heikentyvät varhain. Muita yleisiä oireita ovat apatia, tunne-elämän latistuminen, levottomuus, aggressiivisuus, hyperoraalisuus, hyperseksuaalisuus ja perseverointi. Perseverointi tarkoittaa pakonomaista toistavaa käytöstä. Potilas saattaa muuttaa ruokavaliotaan ja kertoa sopimattomia vitsejä (Neary ym. 1998, Snowden 2001). Eri potilaiden välillä oireiden esiintyvyydessä voi olla eroja, jolloin yksi potilas voi olla apaattinen ja välinpitämätön ja toinen estoton ja impulsiivinen (Le Ber ym. 2006). Otsalohkot ovat tärkeitä toiminnanohjauksen kannalta, ja otsalohkojen vaurioituessa moniosaisten toimintojen suorittaminen vaikeutuu. Monimutkaisempiin toimintoihin tarvitaan toiminnan suunnittelua, toiminnan aloitusta ja tuloksellisuuden seurantaa. Toiminnanohjauksen häiriintyessä esiintyy aloitteettomuutta ja jumiutumista. Ilman ärsykkeitä potilas saattaa vain istua tuntikausia paikallaan. Toisaalta ärsyke johtaa helposti ei-tarkoituksenmukaiseen toimintaan kuten pöydällä olevien silmälasien asettamiseen silmille, vaikka ne eivät olisi potilaan omat. Toiminnanohjauksen häiriöt on yhdistetty erityisesti dorsolateraalisen ja prefrontaalisen korteksin surkastumiseen (Huey ym. 2009). Psykiatriset manifestaatiot kuten harhakuvat, hallusinaatiot ja mielialahäiriöt eivät myöskään ole harvinaisia. Nämä oireet on liitetty erityisesti muihin kuin tau-patioihin (Snowden ym. 2012). Englanninkielisessä kirjallisuudessa esiintyy termi BPSD (behavioural and psychological symptoms of dementia), jota käytetään kuvailtaessa dementian ei-kognitiivisia oireita (esim. psykoosi, apatia ja hyperaktiivisuus). Osalla potilaista on psykoottista oirehdintaa ja se liittyy erityisesti C9ORF72- mutaatioon (Snowden ym. 2012, Solje ym. 2015). Otsalohkodementiapotilaiden psykoosioireet eroavat skitsofreenikoiden psykoosioireista, sillä ne ovat paljon epätodennäköisemmin kuuloharhoja tai monimutkaisia harhakuvitelmia ja todennäköisemmin näköharhoja (Lopez ym. 1996). Joillakin potilailla on todettu hypo- tai hypersensitiivisyyttä sensorisille ärsykkeille kuten kivulle ja äänille (Fletcher ym. 2015a ja 2015b, Snowden ym. 2001). 11

16 Rikollinen käytös on otsalohkodementiaa ja svppa:a sairastavilla yleisempää kuin AT:a sairastavilla, ja se on todennäköisemmin sairauden ensioire potilasta kattavassa aineistossa 37,4 % otsalohkodementiaa ja 27,0 % svppa:a sairastavilla oli yhtenä oireena rikollinen käytös. Vastaava luku AT-potilaiden ryhmässä oli 7,7 % (Liljegren ym. 2015). Pienemmässä 83:n potilaan aineistossa otsalohkodementiaa ja svppa:a sairastavien rikollinen käytös oli yleisyydeltään % potilaista kun vastaava osuus AT:a sairastavista oli 12 % (Diehl-Schmid ym. 2013). Otsalohkodementiaa sairastavien yleisimpiä rikollisia oireita olivat varkaus, omaisuuden tahallinen vahingoittaminen, murto, pahoinpitely, epäsiveellinen käytös, liikennerikkomukset ja julkinen virtsaaminen. Vastaavasti AT potilailla yleistä olivat liikennerikkomukset, jotka johtuivat kognition heikentymästä. (Diehl-Schmid ym. 2013, Liljegren 2015). Otsalohkodementian taudinkuva on progressiivisesti paheneva, ja myöhemmin kun vauriot aivoissa laajenevat, FTLD:n eri oirekuvat alkavat muistuttaa toisiaan. Mukaan tulee ongelmia puheentuotossa ja muistissa, ja tauti alkaa muistuttaa myöhäisiä AT:n vaiheita. Taudinkuvaan voi tulla mukaan myös Parkinsonin taudin kaltaisia motorisia oireita. C9ORF72, GRN, MAPT ja TARDBP -mutaatiot on liitetty parkinsonismiin. (Espay ja Litvan 2011, Kertesz ym. 2011) Otsalohkodementiapotilas ei yleensä itse tiedosta muutoksia persoonassaan ja käytöksessään, mutta läheinen ihminen näkee muutoksen. Englannin kielessä käytetään termiä loss of insight, joka suomennettuna kääntyy oman tilan tiedostamattomuudeksi. Tämä tarkoittaa sairauden tunnon heikkenemistä (Rascovsky ym. 2011). Muistitoiminnot, havainnointi, tilan hahmotus ja kyky liikkeiden ohjelmointiin säilyvät aluksi varsin hyvin, ja erityisesti muistin säilyminen sairauden alkuvaiheessa käytösoireiden lisäksi erottaa otsalohkodementian muista muistisairauksista (Snowden ym. 2002), mutta toisaalta hankaloittaa erotusdiagnostiikkaa psykiatrisiin sairauksiin Diagnostiikka Otsalohkodementian diagnostiikassa käytetään tällä hetkellä Rascovskyn kriteerejä (taulukko 2) jotka ottavat huomioon potilaan kliiniset oireet, kuvantamistutkimuslöydökset ja neuropatologisen löydöksen tai patogeenisen mutaation toteamisen. Rascovskyn kriteereissä on pyritty huomioimaan etenkin käytösoireet. Potilaan diagnoosin varmuus voidaan asettaa kolmella eri tasolla: mahdollinen, todennäköinen tai varma otsalohkodementia. Mahdollinen otsalohkodementian diagnoosi asetetaan kliinisen oirekuvan perusteella. Todennäköinen otsalohkodementian diagnoosi voidaan asettaa, jos otsalohkodementiaan sopivan oirekuvan ohella todetaan tyypillisiä muutoksia aivojen toiminnallisilla tai rakenteellisilla kuvantamismenetelmillä. Varma otsalohkodementian diagnosoidaan, jos näiden 12

17 lisäksi on tunnistettu neuropatologisia löydöksiä tai jokin tunnetuista otsalohkodementiaa aiheuttavista mutaatioista (Rascovsky ym. 2011). TAULUKKO 2. Otsalohkodementian kriteerit diagnostiset kriteerit Rascovsky 2011 ym. mukaillen. I Ydinkriteeri Etenevä käytöksen muuttuminen tai tiedonkäsittelyn heikkeneminen, joka sopii neurodegeneratiiviseen sairauteen II Mahdollinen otsalohkodementia (kolmen seuraavista kriteereistä tulee täyttyä ja olla jatkuvaa tai usein toistuvaa) 1) Luonnollisen estyneisyyden väheneminen sairauden varhaisvaiheessa 2) Apatia tai sisäänpäin kääntyneisyys 3) Sympatian tai empatian kokemisen menettäminen 4) Toistava, stereotyyppinen tai pakonomainen käytös 5) Hyperoraalisuus tai ruokavalion muutokset 6) Toiminnanohjauksen häiriöt yhdistyneinä suhteellisen hyvin säilyneeseen muistiin ja visuospatiaaliseen toimintaan III Todennäköinen otsalohkodementia (kriteerien 1 3 tulee täyttyä) 1) Mahdollisen otsalohkodementian kriteerit kohdasta II täyttyvät 2) Merkittävä toimintakyvyn heikkeneminen 3) Otsalohkon tai ohimolohkon etuosan atrofia tai hypoperfuusio tai hypometabolia MK-, TT-, PET- tai SPETtutkimuksessa IV Varma otsalohkodementia (kriteerin 1 ja joko 2 tai 3 tulee täyttyä) 1) Mahdollisen tai todennäköisen otsalohkodementian kriteerit täyttyvät 2) Neuropatologisesti varmennettu otsalohkodementia 3) Todennettu patogeeninen mutaatio V Otsalohkodementian pois sulkevat kriteerit 1) Oirekuva selittyy paremmin muulla ei-degeneratiivisella tai lääketieteellisellä syyllä 2) Käytösoireet selittyvät paremmin psykiatrisella sairaudella 3) Biomerkkiaineet tukevat voimakkaasti Alzheimerin tautia tai muuta neurodegeneratiivista prosessia Otsalohkodementialle spesifisiä aivo-selkäydinnesteen biomerkkiaineita ei ole vielä käytössä, mutta niitä voidaan joissain määrin käyttää erotusdiagnostiikan apuna AT:n ja FTLD:n erotusdiagnostiikassa (Remes 2009). Tällaisia merkkiaineita ovat muun muassa tau-proteiini ja fosforyloitunut tau-proteiini sekä beeta-amyloidi 42. Likvorin beeta-amyloidi 42:n pitoisuus laskee ja tau-proteiinien pitoisuus nousee AT:ssa verrattuna terveisiin (Mitchell 2009, Bloudek ym. 2011). Yleisesti ottaen, vastaavanlainen ero on myös FTLD:n ja AT:n välillä (van Harten ym. 2011, Tang ym. 2014). Kuitenkin C9ORF72-toistojaksomutaation kantajista noin 30 %:lla on poikkeavan matala aivoselkäydinnesteen beeta-amyloidi 42, vaikka C9ORF72-toistojaksomutaatio ei aiheuta 13

18 amyloidipatologiaa vaan TDP-43-patologiaa, mikä heikentää likvorin biomarkkereiden käyttökelpoisuutta (Kämäläinen ym. 2014). Toistojaksomutaatioon liittyvästä TDP-43- neuropatologiasta huolimatta aivoselkäydinnesteen TDP-43-pitoisuuksissa ei ole eroa toistojaksomutaation kantajien ja ei-kantajien välillä (Junttila ym. 2016). Ainoastaan aivoselkäydinnesteen biologisilla merkkiaineilla ei voida siis luotettavasti erotella FTLD:a AT:sta. FTLD:lle spesifisiä ja kliinisessä työssä käyttökelpoisia biomerkkiaineita tutkitaan paljon ja potentiaalisia merkkiaineita on useita (Oeckl ym. 2016). MK:ssa voidaan havaita otsalohkojen ja ohimolohkojen etuosien surkastumaa, joka taudin alkuvaiheessa voi olla niin vähäistä, että nykyisillä kuvantamismenetelmillä ei voida havaita poikkeavaa. Siten normaali aivojen kuvantamislöydös ei poissulje otsalohkodementiaa (Suárez ym. 2009). Aivojen PET-tutkimuksella voidaan nähdä otsalohkodementialle tyypillinen metaboliavaje taudin affisioimilla alueilla osoituksena paikallisesta neuronien toimintahäiriöstä (Foster ym. 2007). Jos edellä mainituista kriteereistä huolimatta muistisairautta ei voida heti diagnosoida, tulee potilasta seurata puolen vuoden tai vuoden välein (Muistisairaudet: Käypä hoito -suositus, 2017). Työikäisen muistisairausepäily lähetetään neurologille Käypä hoito -suosituksen mukaan. Myös kaikki muut FTLD-tapaukset kuuluvat erikoissairaanhoitoon. Tällä hetkellä keskeisiä välineitä diagnoosiin pääsemiseksi ovat oirekyselyt, muistitoimintojen, tiedonkäsittelyn, mielialan ja käytösoireiden arviointi sekä arkiselviytymisen kartoitus. Oirekyselyitä ovat mm. muistia koskeva kysely sekä potilaalle että omaiselle. Muistia ja tiedonkäsittelyä arvioidaan suppealla Mini-Mental State Examination -lomakkeella (MMSE) jonka yksinään on todettu olevan huono seula varhaisen muistioireen löytämiseen. MMSE-lomake on liitetty opinnäytetyön loppuun (liite 3). Sitä jonkin verran herkempi on laaja CERAD testilomake. Nämä molemmat ovat heikkoja testejä FTLD:n diagnosointiin, koska ne keskittyvät suurelta osin muistioireisiin. Laajempi neuropsykologinen tutkimus on hyödyllinen ja siinä otsalohkodementialle viitteellinen löydös on toiminnanohjauksen merkittävä heikkeneminen ilman vaikeaa muistihäiriötä (Neary ym. 1998). Arkiselviytymisen arviointiin Suomessa suositellaan ADCS-ADL testistöä. ADCS-ADL on liitettynä opinnäytetyön loppuun (liite 2). Myös mielialaa voidaan tutkia erilaisilla kyselyillä. Muistisairauden vaikeusastetta voidaan mitata Clinical Dementia Rating- (Morris 1993) ja GDS-FAST-asteikoilla. Kuvantamismenetelmistä aivojen magneettikuvaus on ensisijainen (Muistisairaudet: Käypä hoito - suositus, 2017). 14

19 Otsalohkodementia on varsin tuntematon sairaus maallikolle ja jopa osalle terveydenhuollon ammattilaisista. Sairastuneen läheisille oikean avun hakeminen voi olla haastavaa ja kuormittavaa (Chow ym. 2011). Oireista johtuen varsinkin taudin alkuvaiheen diagnostiikka voi olla vaativaa, koska varsinaisia episodisen muistin oireita ei ole ja käytösoireet ovat sekoitettavissa psykiatrisiin tiloihin muiden dementiaa aiheuttavien sairauksien lisäksi (Mendez ym. 2007). Otsalohkodementian käytösoireet johtavatkin psykiatriseen diagnoosiin useammin kuin muissa keskushermostoa rappeuttavissa sairauksissa (Woolley ym. 2011). Muita oireiden mahdollisia aiheuttajia ovat muut degeneratiiviset muistisairaudet, aivokasvaimet, -vammat, frontaaliset infarktit ja vuodot. Näiden kohdalla erotusdiagnostisia seikkoja ovat esimerkiksi oireiden äkillinen alku. (Muistisairaudet: Käypä hoito-suositus, 2017). Kuitenkin usein virheellisestä ja pitkittyneestä diagnostiikasta johtuen (Solje ym. 2015) uusia erotusdiagnostisia työkaluja kaivataan sekä neurologian että psykiatrian tutkimusvalikoimaan Hoito Otsalohkodementialle ei ole spesifistä taudin kulkuun tai oireisiin vaikuttavaa lääkehoitoa. Otsalohkodementian välittäjäainemuutokset aivojen alueella eroavat AT:n vastaavista muutoksista. AT:ssa erityisesti kolinerginen systeemi vaurioituu, kun taas otsalohkodementiassa se säilyy paremmin, niinpä FTLD ole käyttöaihe tavanomaisille AT:n muistilääkkeille kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjille ja memantiinille (Muistisairaudet: Käypä hoito -suositus, 2017). AT:n lääkkeillä ei ole todettu merkittävää hyötyä oirekuvaan ja ne saattavat jopa pahentaa oireita (Riedl ym. 2014). Tästä huolimatta näitä lääkkeitä käytetään yleisesti otsalohkodementiaa sairastavilla ainakin Yhdysvalloissa (Bei ym. 2010). Aikaisemmat syynmukaiseen hoitoon tähtäävät prekliiniset lääketutkimukset ovat todenneet tutkimuksen kohteena olleet lääkkeet toksisiksi tai tehottomiksi (Boxer ym. 2013). Oireenmukainen hoito on mahdollista ja siinä sovelletaan erilaisia käyttäytymisterapian muotoja, omaisten tukea sekä lääkkeellisiä interventioita. Käytösoireita tulee hoitaa, jos ne heikentävät potilaan elämänlaatua tai aiheuttavat vaaratilanteita. Käytösoireet aiheuttavat kuormaa myös omaisille ja hoitohenkilökunnalle (de Vugt ym. 2006). Lääkkeettömällä hoidolla tarkoitetaan muistisairaan tarpeisiin vastaamista sekä hoidolla että hoitoympäristöllä. Lääkkeetön hoito on ensisijaista otsalohkodementian hoidossa (Sulkava 2016). Otsalohkojen alueella tärkeässä asemassa on frontosubkortikaalisten hermoratojen serotoniini, joka onkin ollut lääketutkimusten kohteena. Otsalohkojen rappeutuessa erityisesti serotoniinin määrä alueella vähenee. Epänormaaleja serotoniiniaktiivisuuksia on todettu potilaiden ruumiinavauksissa, 15

20 kuvantamistutkimuksissa sekä selkäydinnestenäytteissä (Huey ym. 2006). Muillakin välittäjäaineilla kuten dopamiinilla on merkitystä taudinkuvassa (Sjögren ym. 1998, Rinne ym. 2002). Serotoniinin takaisinoton estäviä lääkkeitä (SSRI) on tutkittu jonkin verran ja niillä saattaa olla tehoa otsalohkodementiapotilaan käytösoireisiin (Swartz ym. 1997). SSRI-lääkkeistä tratsodoni voimistaa serotoniinin ja noradrenaliinin vaikutuksia keskushermostossa ja on histamiiniantagonisti. Yleisesti tratsodonia käytetään masennuksen, unettomuuden ja psykoosien hoidossa. 26 potilaan satunnaistetussa kaksoissokko tutkimuksessa tratsodoni vähensi merkitsevästi otsalohkodementiapotilaiden NPI (Neuropsychiatric inventory) -kysymyspatteriston pisteitä. Vaikutus oli positiivinen lähinnä ahdistuneisuuteen, ärsyyntyvyyteen, masennusoireisiin ja syömishäiriöihin. Kognitioon lääkkeellä ei ollut vaikutusta (Lebert ym. 2004). Atyyppiset antipsykootit pienillä annoksilla saattavat hyödyttää potilaita, joilla on vaikeaa levottomuutta. Antipsykootteja määrätään muistisairaalle potilaalle tyypillisesti hoitamaan potilaan estottomuutta, levottomuutta ja psykoottista oirehdintaa. Kontrolloituja tutkimuksia aiheesta ei juuri ole, mutta pienissä tutkimuksissa on saatu hyötyä muun muassa aripipratsolista, olantsapiinista ja risperidonista. Otsalohkopotilailla korostuvat ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset, joten lääkkeiden kanssa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta ja harkintaa ja perinteisiä psykoosilääkkeitä tulee välttää (Riedl ym. 2014). Aloitetun psykoosilääkkeen tarkoituksenmukaisuutta tulee arvioida säännöllisesti. Valproaatti saattaa olla tehokas lääke positiivisiin oireisiin (Anne M Remes, henkilökohtainen tiedonanto). Bentsodiatsepiinit tai niiden johdokset voivat aiheuttaa paradoksaalisesti rauhattomuutta, jonka vuoksi näitä on syytä välttää. Lisäksi bentsodiatsepiinit yleisesti heikentävät kognitiivista suoriutumista (Muistisairaudet: Käypä hoito-suositus, 2017). Tarkan tautimekanismin selvitys on lääkekehityksen kannalta tärkeää. Uusia lääkeryhmiä tutkitaan, ja yksi potentiaalinen ryhmä on antisense-oligonukleotidit (ASO), jotka hiljentävät patologisesti aktiivista DNA:ta ja RNA:ta. Tätä lääkeryhmää tutkitaan C9ORF72-mutaation aiheuttamaan FTLD/ALS:in (Fernandes ym. 2013). Muistisairaan muut sairaudet sekä lääkitys tulee ottaa huomioon kokonaisvaltaisessa hoidossa. Lääkkeiden hyödyt ja haitat on syytä arvioida huolellisesti ja turhat lääkitykset lopettaa. Hyvä yleishoito kuten ravitsemuksesta ja liikunnasta huolehtiminen ja riittävä seuranta ovat tärkeitä elämänlaadun kannalta. Hyvä ravitsemus ylläpitää toimintakykyä ja ehkäisee komplikaatioita (Suominen ja Pitkälä 2016). Hoitokäyntien yhteydessä tulee huolehtia tuen tarpeen arvioinnista 16

21 taloudellisen tuen ja sosiaalipalvelujen osalta. Lääkärin tulee arvioida myös oikeustoimikelpoisuus. Potilaalle voidaan esimerkiksi holhoustoimilain mukaan määrätä edunvalvoja (Mäki-Petäjä- Leinonen 2016). Otsalohkodementia on kriittinen sairaus ajokyvyn kannalta käytösoireiden, impulsiivisuuden ja kognition heikkenemisen takia ja ajokyvyn arviointi kuuluukin oleellisena osana hoitosuhteeseen. Kognition arvioimiseen voidaan käyttää kahdella eri käynnillä tehtyä MMSE-testiä tai laajempaa CERAD-testiä, jotka eivät kuitenkaan yksinään kerro ajokyvystä. Ajokoetta on pidetty kultaisena standardina (Viitanen 2016). Elämän loppuvaiheen hyvä hoito tulee taata selkeillä hoitolinjauksilla ja niiden kirjaamisella, kuten muissakin etenevissä sairauksissa. Selkeät hoitolinjat vähentävät raskaita potilassiirtoja sairaalaan (Sulkava 2016). 3.4 FBI-mod-kyselylomake Suomenkielelle käännetty, modifioitu FBI-kyselylomake koostuu 22 kysymyksestä, jotka koskevat potilaan käytösoireita. Se on kehitetty helpottamaan erotusdiagnostiikkaa voimakkaasti käytösoirepainotteisten muistisairauksien kuten otsalohkodementian ja muiden etenevien muistisairauksien välillä. FBI-kyselylomake on käännetty useille kielille. FBI-mod-kyselylomake pohjaa FBI-haastattelumenetelmään. Alkuperäisessä Kerteszin kehittämässä FBI-kyselyssä kysymyksiä on 24 ja sen maksimipistemäärä on 72 pistettä (Kertesz ym. 1997). FBI-modkyselylomakkeen muoto on käytännöllisempi ja helppokäyttöisempi kliinisessä työssä, sillä se ei vaadi koulutettua haastattelijaa. Kyselylomaketta voi käyttää myös taudin seurannassa, sillä se mittaa käytösoireiden olemassaolon lisäksi niiden vaikeusastetta. Oireiden vaikeutumisen lisäksi jotkut oireet voivat kadota taudin edetessä kohti puhevaikeuksia ja mutismia (Kertesz ym. 2007, Marczinski ym. 2004). Muokattuun lomakkeeseen on valikoitu kaikista yleisimpiä oireita liittyen otsalohkodementiaan, ja se on kehitetty käytännöllisemmäksi kliiniseen työskentelyyn. Vastausasteikko on neliportainen. Vastaukset pisteytetään välille nollasta kolmeen, nollan tarkoittaessa ei muutosta aiempaan. Numero yksi tarkoittaa oireen voimakkuutta tai esiintyvyyttä lievästi/ajoittain, kaksi kohtalaisesti ja kolme voimakkaasti/useimmiten. Saadut pisteet lasketaan yhteen kokonaispisteiksi. Pistemäärä vaihtelee välillä Kyselyyn vastaa lähiomainen (Heidler- Gary ym. 2007, Suhonen ym. 2017). Aiemmissa tutkimuksissa otsalohkodementiaan viittaava FBIraja-arvo on ollut n pistettä. Suomalaisessa aineistossa FBI-mod:n diagnostinen raja-arvo oli 16 (Suhonen ym. 2017). FBI-mod-kyselylomake on liitetty opinnäytetyön loppuun (Liite 1). FBI-kyselylomakkeen käyttöä erotusdiagnostiikassa on tutkittu varsin vähän, ja osa aineistoista on ollut pieniä. FBI-mod-kyselylomaketta on tutkittu kahdessa tutkimuksessa. Kyselyjen toimivuutta ei ole tutkittu psykiatrisissa aineistoissa. Tulokset ovat kuitenkin olleet samansuuntaisia; FBI-kyselyllä 17

22 on todettu olevan hyvä luotettavuus ja toistettavuus eri arvioitsijoiden välillä, hyvä sisäinen yhdenmukaisuus ja se on luotettavasti erotellut otsalohkodementian AT:sta ja muista FTLDalatyypeistä. Otsalohkodementiapotilaiden pisteet ovat olleet korkeampia kuin PPA-potilaiden pisteet, ja FTLD-potilaiden pisteet ovat olleet korkeampia kuin muuta etenevää muistisairautta tai depressiivistä dementiaa (masennusta, johon liittyy kognition alenemaa) sairastavien pisteet. Poikkeuksena on ollut vaskulaaridementia, jonka potilasryhmien pisteet ovat joidenkin tutkimusten kohdalla yltäneet lähelle FTLD-potilaiden pisteitä (Kertesz ym. 2000, Pachalska ym. 2011). Spesifisyys ja sensitiivisyys ovat olleet korkeita, yli 70 %:sta lähes 100 %:in vaihdellen tutkimusten ja diagnostisten pisterajojen välillä. Aiempien tutkimusten perusteella FBI-kyselylomake on erityisen hyödyllinen otsalohkodementian diagnostiikassa, jota se erottelee paremmin kuin muita FTLDmuotoja. Tutkimuksissa keskimääräinen diagnostinen FBI-pisteiden raja on ollut yleensä n pistettä, kaikki tutkimukset huomioon ottaen, pisterajan vaihteluväli on ollut (Kertesz ym ja 2000, Alberici ym. 2007, Blair ym. 2007, Heidler-Gary ym. 2007, Milan ym. 2007, Bahia ym. 2008, Pachalska ym. 2011, Konstantinopoulou ym ja Suhonen ym. 2017). TAULUKKO 3a ja 3b. Frontal behavioural inventorya koskevien tutkimusten tärkeimpiä tuloksia. Taulukon ylärivissä on kuvattu tutkimusten aineistojen kokoa ja tutkittujen potilasryhmien sairaudet on ilmoitettu tutkimuksissa käytetyillä lyhenteillä. VaD tarkoittaa vaskulaaridementiaa, AD Alzheimerin tautia, CBS kortikobasaalista syndroomaa, PNFA tarkoittaa nfvppa:a ja fvftd (frontal variant frontotemporal dementia) ja FLD (frontal lobe dementia) ovat otsalohkodementiasta käytettyjä vanhentuneita termejä. MCI tulee sanoista mild cognitive impairment ja se tarkoittaa lievää kognition alenemaa. DD tarkoittaa depressiivistä dementiaa, joka on tutkimuksissa määritelty masennuksena, johon liittyy kognitiivisia ongelmia. CIND on lyhenne sanoista cognitively impaired not demented ja NCI sanoista not cognitively impaired. Taulukon toisella rivillä on kerrottu tutkimusten tärkeimpiä tuloksia, jotka ovat olleet tutkimuksissa saatuja FBI-pisteiden keskiarvoja, diagnostisia rajoja FBI-kokonaispisteille ja FBI-kyselylle tutkimuksissa saatuja diagnostisia sensitiivisyyksiä ja spesifisyyksiä. 18

23 TAULUKKO 3a. Kertesz ym. Kertesz ym. Kertesz ym. Alberici ym Blair ym Milan ym italialainen versio italialainen versio 12 FLD 16 AD 11 DD potilasta FLD potilaiden FBI pisteet merkitsevästi suuremmat Diagnostinen pisteraja oli FLD, VaD, AD, PPA ja DD potilasta Erotteli FLD:n vs. muut 97,2% oikein 52 FTD 52 AD 18,8% VaD potilaista diagnosoitiin väärin otsalohkopotilaiksi FTDpotilaiden FBI-ka oli 39,0 ± 9,2 90 % sensitiivisyys ja 100 % spesifisyys pisterajalla dementikkoa 33 tervettä kontrollia bvftd potilaiden FBI-ka oli 28,6 ± 17,2 FBI profiilia verrattiin FTD ja AD potilaiden välillä 86,8% diagnostinen tarkkuus, kun huomioitiin ikä ja FBI pisteet Erotteli erityisesti bvftd 24 bvftd 35 AD 19 mahd. AD 35 CIND 10 NCI 54 muuta dementia potilasta bvftd-potilaiden FBI-ka oli 31,98 ± 13,9, noin kaksinkolminkertaiset pisteet muihin ryhmiin verrattuna FBI erotteli >75% todennäköisyydellä FTLD vs. muut NPI vastaava luku 54,2% 35 fv-ftd 22 AD 15 VaD Fv-FTD-potilaiden FBI-ka ja SD 39,06 ± 8,58 97% sensitiivisyys ja 95% spesifisyys fv-ftd vs. non- FTD kun FBI diagnostinen pisteraja oli ,8 % sensitiivisyys ja 85,7 % spesifisyys pisterajalla 27 19

24 TAULUKKO 3b. Heidler-Gary ym. Bahia ym Pachalska ym. Konstantinopoulou Suhonen ym brasilialainen 2011 ym suomenkielinen FBI- FBI-mod versio puolalainen versio kreikkalainen versio mod 25 FTD 13 PNFA 12 SD 30 AD FTD-potilaiden FBI-pisteiden ka 30,3 48 % FTLD potilaista ja 26,1 % AD potilaista FBImod-pisteet olivat 27 FTD potilailla negatiivisten oireiden pisteiden ka oli 17,3±5 ja positiivisten 13,0 ± 7,8 12 FTLD 12 mahdollista AD FTLD-potilaiden FBI-ka oli 42,6 ± 10 Pisterajalla 34 sensitiivisyys 100% ja spesifisyys 83,8 % 112 dementikkoa 64 bvftd 19 PPA 4 CBS 30 AD FTD-potilailla suurimmat FBI pisteet ka 38,1 ± 6,7 VaD-potilailla hieman alemmat pisteet kuin FTD potilailla (ka 25,1 ± 8,4) AD ka 10,8 ± 7,8 DD ka 9,1 ± 8,3 bvftd-potilaiden FBI ka 25,95 83 % sensitiivisyys ja 98 % spesifisyys pisterajalla 17 erotteli bvftd:n AD:sta 88,3 %:n tarkkuudella bvftd 26 PPA 7 AD 53 MCI 50 bvftd-ryhmässä FBI-mod-pisteiden ka oli 24,6 ± 13,2 AT vastaavat 12,2 ± 10,1 AD:a ja bvftd:a parhaiten erotteleva pisteraja oli 16, tällöin sensitiivisyys oli 73,1 % ja spesifisyys oli 67,9 %. 20

25 4. Tutkimuksen tavoite Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää suomenkielelle käännetyn FBI-mod-kyselylomakkeen käyttökelpoisuutta otsalohkodementian ja psykiatristen sairauksien erotusdiagnostiikassa. Tavoitteena on myös selvittää lomakkeessa kysyttyjen yksittäisten käytösoireiden yleisyyttä kyseisessä aineistossa. Kiinnostuksen kohteena on negatiiviseen ja positiiviseen ryhmään jaettujen oireiden yleisyys eri diagnoosiryhmissä. Hypoteeseja ovat: 1. Otsalohkodementiaryhmän FBI-mod-pisteiden keskiarvo on suurempi kuin psykiatrisen ryhmän FBI-mod -keskiarvo. 2. Otsalohkodementiaryhmässä esiintyy enemmän positiivisia oireita kuin psykiatrisessa ryhmässä. 3. Psykiatrisessa ryhmässä esiintyy enemmän negatiivisia oireita kuin positiivisia oireita. 21

26 5. Aineisto ja menetelmät 5.1 Potilaat ja kerätty data Alkuperäisenä aineistona toimi 70 potilaan PSY-FTD-tutkimusaineisto. Se koostuu sekä psykiatrisista että neurologisista potilaista. Aineisto on kerätty, jotta voitaisiin kartoittaa aikuisiän psyykkisten oireiden neurologista taustaa ja vaikutusta muistitoimintoihin sekä otsaohimolohkorappeumien epidemiologiaa ja geneettistä etiologiaa. Potilaiden sisäänottokriteereinä ovat olleet vuoden ikä sekä ensimmäiseen psykiatriseen hoitokontaktiin ohjautuminen muun kuin päihdeongelman vuoksi. Tutkimukseen on päässyt myös, jos psykiatrinen hoitokontakti on tapahtunut ennen tutkimuksen alkua, potilaan ollessa tällöin vuotias. PSY-FTD-aineistossa on kartoitettu potilaan neurologinen ja kognitiivinen status, selvitetty sairaushistoriaa, hyvinvointia sekä psyykkistä oireilua. Sukulaisten sairaushistoriaa on kartoitettu, ja myös omaiselta on kerätty tietoja. Osalle potilaista on tehty CERAD testi ja omainen on täyttänyt FBI-mod-kyselylomakkeen. Tutkittavilta on otettu verinäytteitä, joiden avulla pyritään selvittämään perimän vaikutusta sairauden puhkeamiseen ja etsimään biomarkkereina toimivia valkuaisaineita. Tiedot on kerätty potilastiedoista, kyselylomakkein ja haastatteluin. Tämän opinnäytetyön lopullinen tutkimusaineisto koostuu 32 potilaasta, jotka ovat osa PSY-FTD aineistoa. Täytetty FBI-mod-kyselylomake on toiminut rajaavana tekijänä. Potilaat ovat tutkittu vuosina Tutkittavista on kerätty seuraavia tietoja SPSS-tiedostoon: tutkimusvuosi, syntymävuosi, perussairaudet ja FBI-mod-pisteet. Tutkimukseen osallistuminen on ollut vapaaehtoista, ja tutkimuksesta on saanut jättäytyä pois niin halutessaan. Kerättävät tiedot on merkitty tutkimusrekisteriin tutkimuskoodilla ilman henkilötietoja, eikä tietoja ole annettu tutkimuksen ulkopuolisille henkilöille. Käytösvariantteja otsalohkodementiapotilaita oli lopullisessa aineistossa 12. Vain psykiatrisen diagnoosin saaneita potilaita oli 11, PPA -potilaita neljä, muita neurologisia potilaita neljä ja yksi muu epäspesifi. Muut neurologiset potilaat olivat AT-potilas, kaksi FTLD/AT -potilasta, joista toisella olisi kyseessä ollut ainakin frontaalinen AT, sekä yksi NPH eli normaalipaineinen hydrokefalia potilas. Muu epäspesifi -ryhmään kuului toistuvasta masennuksesta kärsinyt potilas, joka ei ollut saapunut neurologisiin tutkimuksiin. Keski-ikä tutkimusvuonna oli 55,9 (vaihteluväli 41-68) vuotta. Ikä oli tiedossa kuitenkin vain 22 tutkittavalta. Naisia oli aineistossa 17, miehiä

27 Tiedossa oli, että 20 potilaalta oli selvitetty C9ORF72-toistojaksomutaation olemassaolo ja heistä viisi oli positiivisia. Kaikilla heistä oli todettu FTLD, joista kahdella kielellinen variantti. Neljältä otsalohkodementiapotilaalta ei oltu tutkittu C9ORF72-toistojaksomutaatiota. Aineistoa kerättäessä yhdeltä psykiatriselta potilaalta puuttuivat vastaukset FBI-mod-kyselylomakkeen toiselta puolelta, joten kysymysten vastaukset puuttuivat. Kysymykset koskivat positiivista oirekuvaa. 5.2 Tutkimuksen eettisyys Tutkimuseettinen toimikunta on antanut tutkimukselle puoltavan lausunnon. Tutkimus on eettinen, se on potilaille vapaaehtoista eikä aiheuta merkittävää kuormitusta. Tutkimukseen ei kuulu lääkekokeiluja tai invasiivisia toimenpiteitä, joista voisi olla merkittävää haittaa. Mitään potilastietoja ei ole luovutettu ulkopuolisille ja tutkimuksesta on voinut jättäytyä pois niin halutessaan. Tutkimuskysymys on tarpeellinen ja perusteltu. 5.3 FBI-mod-kyselylomake Tässä tutkimuksessa FBI-mod-lomakkeessa kysytyt oireet on jaettu positiivisiin ja negatiivisiin helpottamaan oireen laadun ymmärtämistä ja tulosten tulkintaa. Negatiiviset oireet ovat sisäänpäin kääntyneitä ja osoittavat passiivisuutta, kun taas positiiviset oireet ovat ulospäin suuntautuneita ja aggressiivisempia. Samankaltaista jakoa positiivisiin ja negatiivisiin oireisiin voidaan löytää esim. skitsofrenian oireiden jaottelussa ja aiemmissa tutkimuksissa liittyen FBI-kyselyyn, kuten esimerkiksi Heidler-Garyn (2007) FBI-mod-tutkimuksessa. Negatiiviset oireet: apatia, aloitteettomuus, välinpitämättömyys, joustamattomuus, itsestä piittaamattomuus, epäjärjestelmällisyys, tarkkaamattomuus, oman tilan tiedostamattomuus ja puheen väheneminen. Positiiviset oireet: perseveraatio, ärtyneisyys, liiallinen vitsikkyys, heikko harkintakyky, hamstraaminen, sopimaton käytös, impulsiivisuus, levottomuus, aggressiivisuus, hyperoraalisuus, hyperseksuaalisuus, ärsykesidonnaisuus ja inkontinenssi. FBI-mod-kyselyn vastaukset on pisteytetty neliportaisesti siten, että lievä muutos = 1, kohtalainen muutos = 2 ja voimakas muutos = 3, nollan tarkoittaessa ei muutosta. Kuvassa 3 on esitetty aineiston ikäjakauma. 23

28 KUVA 3. Aineiston ikäjakauma. Keskiarvo 55,23 vuotta, SD 7,24 vuotta, vaihteluväli 41-64, N=22. TAULUKKO 4. Potilaiden määrä, ikä ja sukupuoli diagnoosiryhmittäin. C9ORF72- toistojaksomutaation positiivisuus. * Ikä oli tiedossa vain 22 tutkittavalta: iät puuttuivat seitsemältä otsalohkodementiapotilaalta, kolmelta PPA-potilaalta ja kahdelta muulta neurologiselta potilaalta. Kaikkien psykiatristen potilaiden iät olivat tiedossa. N %-osuus ORF+ Ikä ka, SD Sukupuoli naiset N, %- osuus Neurologinen 20 62,5 % 5 kpl, 25 % 60,1 10, 50 % Otsalohkodementia 12 37,5 % 3 kpl, 25 % 56,4 ± 5 * 7, 58 % PPA 4 12,5 % 2 kpl, 50 % 63,0 ** 2, 50 % Muu neurologinen 4 12,5 % 0 65,0 ± 4,2 *** 1, 25 % FTD/AT NPH 3 1 9,4 % 3,1 % ,0 68,0 1 0 Psykiatrinen 11 34,4 % 0 52,4 ± 7,5 6, 55 % Muu epäspesifi 1 3,1 % , 100 % * Tiedossa seitsemän potilaan ikä, ** Tiedossa yhden potilaan ikä, ***Tiedossa kahden potilaan ikä 24

29 6. Tulokset Tässä aineistossa keskeisenä mielenkiinnon kohteena oli psykiatrisen ja otsalohkodementiaryhmän erot. Otsalohkodementiapotilaiden FBI-mod keskiarvo oli selvästi, n. 9 pistettä suurempi, kuin psykiatrisilla potilailla (Taulukko 5, Kuva 4). Ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,098). Myöskään negatiivisten tai positiivisten oireiden kokonaispistemäärien keskiarvojen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä ryhmien välillä tai ryhmien sisällä. TAULUKKO 5. Potilaiden FBI-mod-kyselylomakkeen kokonaispisteiden keskilukuja. bvftd Psykiatrinen Neurologinen PPA Epäspesifi N FBI keskiarvo 24,4 15,3 24,3 5,5 7 Mediaani 25,0 14,0 24,0 2,5 Vaihteluväli Keskihajonta 15,07 9,68 10,21 7,77 FBI-negkeskiarvo ja SD 13,6 ± 6,65 9,8 ± 6,84 15,8 ± 5,44 3,5 ± 5,07 6,0 FBI-poskeskiarvo ja SD 10,8 ± 9,38 6,0 ± 4,02 8,5 ± 5,00 2,0 ± 2,83 1,0 25

30 KUVA 4. FBI-mod kokonaispisteiden jakautuminen diagnoosiryhmittäin. TAULUKKO 6. FBI-mod-kyselyssä kysyttyjen oireiden voimakkuuden jakautuminen prosentuaalisesti diagnoosiryhmittäin. Vaakasuorassa on diagnoosiryhmät ja ryhmien koko, pystysuorassa kukin oire jaoteltuna kysytyn voimakkuuden suhteen. Taulukossa on lisäksi kerrottu kunkin oireen pisteiden keskiarvo ryhmän sisällä. Vastaukset on pisteytetty välille 0-3. Otsalohko N = 12 Psykiatrinen N= 11 PPA N = 4 Muu neurologinen N = 4 Muu epäspesifi N = 1 Apatia Ei muutosta Lievästi/ajoittain Kohtalaisesti Voimakkaasti/useimmiten Pisteiden keskiarvo 16,7 % 33,3 % 33,3 % 16,7 % 1,50 27,3 % 27,3 % 36,4 % 1,27 75,0 % 0,25 0 % 5 2, ,00 Aloitteettomuus Ei muutosta 8,3 % 27,3 % 75,0 % 10 Lievästi/ajoittain 45,5 % Kohtalaisesti 41,7 % 18,2 % Voimakkaasti/useimmiten 5 26

31 Pisteiden keskiarvo 1,83 1,09 0,25 2,25 0,00 Välinpitämättömyys Ei muutosta 18,2 % 75,0 % Lievästi/ajoittain 41,7 % % Kohtalaisesti 16,7 % 63,6 % Voimakkaasti/useimmiten 16,7 % Vastauksia puuttuu 1,25 0,25 1,75 1,00 Pisteiden keskiarvo 1,70 Joustamattomuus Ei muutosta 16,7 % 27,3 % 75,0 % 10 Lievästi/ajoittain 33,3 % 27,3 % 75,0 % Kohtalaisesti 16,7 % 36,4 % Voimakkaasti/useimmiten 33,3 % Pisteiden keskiarvo 1,67 1,27 0,25 1,50 0,00 Itsestä piittaamattomuus Ei muutosta 41,7 % 54,4 % 75,0 % Lievästi/ajoittain 33,3 % 45,5 % 10 Kohtalaisesti 8,3 % 5 Voimakkaasti/useimmiten 16,7 % Pisteiden keskiarvo 1,00 0,45 0,25 1,75 1,00 Epäjärjestelmällisyys Ei muutosta 36,4 % 75,0 % Lievästi/ajoittain 5 75,0 % 10 Kohtalaisesti 54,4 % Voimakkaasti/useimmiten Pisteiden keskiarvo 1,75 1,18 0,25 1,25 1,00 Tarkkaamattomuus Ei muutosta 16,7 % 27,3 % 5 Lievästi/ajoittain 41,7 % 27,3 % 75,0 % 10 Kohtalaisesti 36,4 % Voimakkaasti/useimmiten 16,7 % 27

32 Pisteiden keskiarvo 1,42 1,27 0,75 1,50 1,00 Oman tilan tiedostamattomuus Ei muutosta 16,7 % 36,4 % 75,0 % 10 Lievästi/ajoittain 16,7 % 27,3 % 5 Kohtalaisesti 41,7 % 36,4 % Voimakkaasti/useimmiten 5 Pisteiden keskiarvo 1,75 1,00 0,25 2,00 0,00 Puheen väheneminen Ei muutosta 8,3 % 45,5 % 5 10 Lievästi/ajoittain 41,7 % 36,4 % Kohtalaisesti 5 18,2 % Voimakkaasti/useimmiten 5 Pisteiden keskiarvo 1,42 0,73 1,00 1,75 0,00 Perseverointi Ei muutosta 33,3 % 45,5 % 5 Lievästi/ajoittain 16,7 % 18,2 % 5 10 Kohtalaisesti 16,7 % 18,2 % Voimakkaasti/useimmiten 33,3 % Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 1,50 0,90 1,00 1,00 1,00 Ärtyneisyys Ei muutosta 33,3 % 54,5 % 100 % 10 Lievästi/ajoittain 33,3 % 27,3 % Kohtalaisesti 16,7 % Voimakkaasti/useimmiten 16,7 % Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 1,17 0,50 0,00 1,50 0,00 Liiallinen vitsikkyys Ei muutosta 66,7 % 72,7 % 100 % 5 10 Lievästi/ajoittain 5 Kohtalaisesti 28

33 Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 8,3 % 0,50 0,30 0,00 0,50 0,00 Heikko harkintakyky Ei muutosta Lievästi/ajoittain Kohtalaisesti Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 41,7 % 33,3 % 8,3 % 16,7 % 1,00 54,5 % 18,2 % 0,70 100,0% 0,00 5 1, ,00 Hamstraaminen Ei muutosta Lievästi/ajoittain Kohtalaisesti Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 41,7 % 41,7 % 16,7 % 0,92 72,7 % 0,40 100% 0, , ,00 Sopimaton käytös Ei muutosta Lievästi/ajoittain Kohtalaisesti Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 33,3 % 33,3 % 8,3 % 1,08 72,7 % 18,2 % 0,20 75,0 % 0, , ,00 Impulsiivisuus Ei muutosta Lievästi/ajoittain Kohtalaisesti Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 41,7 % 16,7 % 16,7 % 1,25 63,6 % 18,2 % 0,50 100% 0,00 75,0 % 0, ,00 Levottomuus Ei muutosta 41,7 % 27,3 % 100% 10 29

34 Lievästi/ajoittain 36,4 % 5 Kohtalaisesti Voimakkaasti/useimmiten 8,3 % 18,2 % Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 1,00 1,20 0,00 1,75 0,00 Aggressivisuus Ei muutosta 58,3 % 72,7 % 100% Lievästi/ajoittain 18,2 % Kohtalaisesti 8,3 % Voimakkaasti/useimmiten 8,3 % Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 0,67 0,20 0,00 0,00 0,00 Hyperoraalisuus Ei muutosta 58,3 % 63,6 % 100,0% 5 10 Lievästi/ajoittain Kohtalaisesti 16,7 % 18,2 % Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 0,58 0,50 0,00 0,75 0,00 Hyperseksuaalisuus Ei muutosta 83,8 % 72,7 % 100,0% Lievästi/ajoittain 8,3 % 18,2 % Kohtalaisesti 8,3 % Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 0,25 0,20 0,00 0,00 0,00 Ärsykesidonnainen käyttäytyminen Ei muutosta 75,0 % 81,8 % 75,0 % 75,0 % 10 Lievästi/ajoittain 8,3 % Kohtalaisesti 8,3 % Voimakkaasti/useimmiten 8,3 % Vastauksia puuttuu 30

35 Pisteiden keskiarvo 0,50 0,10 0,50 0,50 0,00 Inkontinenssi Ei muutosta 66,7 % 63,6 % 75,0 % 75,0 % % Lievästi/ajoittain 27,3 % Kohtalaisesti 8,3 % Voimakkaasti/useimmiten Vastauksia puuttuu Pisteiden keskiarvo 0,42 0,30 0,25 0,25 0,00 TAULUKKO 7. Otsalohkodementiapotilaiden FBI-mod-kyselylomakkeesta saadun kokonaispistemäärän, negatiivisista oireista saadun pistemäärän sekä positiivisista oireista saadun pistemäärän keskiarvo C9ORF72 toistojaksomutaation kantajuuden mukaan. C9ORF72 + C9ORF72 - Ei tietoa mutaatiosta N FBI-mod keskiarvo 14,7 30,6 24,0 FBI-mod-neg keskiarvo 11,7 15,2 13,0 FBI-mod-pos keskiarvo 3,0 15,4 11,0 Negatiiviset oireet olivat yleisempiä (ka 13,6) otsalohkodementiapotilaiden joukossa kuin positiiviset oireet (ka 10,8), molempien kuitenkin ollessa yleisiä. Kokonaisuudessaan yleisimpiä oireita olivat epäjärjestelmällisyys, aloitteettomuus, puheen väheneminen, apatia, joustamattomuus, tarkkaamattomuus, oman tilan tiedostamattomuus, välinpitämättömyys, impulsiivisuus, perseveraatio, ärtyneisyys ja sopimaton käytös. Kaikkia näitä oireita esiintyi kahdella kolmasosalla tai useammalla. Otsalohkodementiapotilailla yleisin negatiivinen oire oli epäjärjestelmällisyys, jota esiintyi kaikilla lievästi tai enemmän. Epäjärjestelmällisyydestä saatujen pisteiden keskiarvo 31

36 ryhmässä oli 1,75. Samaan keskiarvoon ylsi oman tilan tiedostamattomuus. Määrällisesti vähiten ilmoitettu oire oli itsestä piittaamattomuus, jota kuitenkin esiintyi 16.7 %:lla potilaista voimakkaana. Taulukossa 6 on kuvattu oireiden voimakkuuden jakautuminen prosentuaalisesti diagnoosiryhmissä, sekä kunkin oireen pisteiden keskiarvo. Positiivisista oireista yleisin otsalohkodementiapotilailla oli impulsiivisuus, jota esiintyi lievänä tai enemmän 75 %:lla potilaista. Muita yleisiä oireita oli perseverointi, ärtyneisyys ja sopimaton käytös. Näistä esiin nousi perseverointi, jota esiintyi kolmasosalla voimakkaana nostaen pisteiden keskiarvoa. Myös impulsiivisuus, hamstraaminen, heikko harkintakyky ja ärtyneisyys olivat voimakkaina oireina 16.7 %:lla potilaista. Harvinaisin oire oli hyperseksuaalisuus, kun muita oireita esiintyi neljäsosalla potilaista tai useammalla (Taulukko 6). Psykiatrisessa ryhmässä negatiiviset oireet (ka 9,8) olivat positiivisia oireita (ka 6,0) yleisempiä. Negatiivisista oireista yleisimmin esiintyi välinpitämättömyyttä. Myös apatia, joustamattomuus, tarkkaamattomuus ja aloitteettomuus olivat yleisiä oireita. Muita negatiivisia oireita esiintyi %:lla potilaista. Positiivisista oireista psykiatrisessa ryhmässä yleisimpiä olivat levottomuus ja perseverointi. Psykiatrisessa ryhmässä yksi potilas ei ollut vastannut toisen sivun positiivisia oireita koskeviin kysymyksiin. Näin ollen näistä vastauskohdista puuttui 9 % vastauksista (Taulukko 6). PPA-diagnoosin saaneita potilaita oli neljä. Negatiivisista oireista yleisimpiä olivat puheen väheneminen ja tarkkaamattomuus. Molempia oli puolella potilaista eli kahdella. Puheen vähenemistä oli yhdellä potilaalla voimakkaana. Yleisin positiivinen oire oli perseverointi, jota oli kahdella potilaalla; toisella lievästi, toisella voimakkaasti. Sopimatonta käytöstä ja inkontinenssia esiintyi yhdellä neljäsosaa lievänä. Yhdellä potilaalla esiintyi ärsykesidonnaisuutta kohtalaisena. Kaiken kaikkiaan positiivisia oireita ei juuri esiintynyt tässä ryhmässä ja negatiiviset oireet esiintyivät yksittäisellä potilaalla (Taulukko 6). Muu neurologinen ryhmään (N=4) kuului yksi AT:a sairastava potilas, kaksi FTD/AT potilasta, joista toisella olisi kyseessä ollut ainakin frontaalinen AT, sekä yksi NPH eli normaalipaineinen hydrokefalia potilas. Negatiiviset oireet (ka 15,8) olivat positiivisia oireita (ka 8,5) yleisempiä. Negatiivisista oireista kaikilla esiintyi aloitteettomuutta, apatiaa, oman tilan tiedostamattomuutta, välinpitämättömyyttä, joustamattomuutta, tarkkaamattomuutta ja epäjärjestelmällisyyttä. Kolmella potilaista esiintyi itsestä piittaamattomuutta ja puheen vähenemistä. Kaiken kaikkiaan negatiiviset oireet olivat hyvin yleisiä tässä ryhmässä. Positiivisista oireista ärtyneisyyttä, perseverointia, heikkoa 32

37 harkintakykyä ja impulsiivisuutta esiintyi kolmella potilaista. Levottomuutta esiintyi kahdella potilaalla, toisella kohtalaisesti ja toisella voimakkaasti. Hyperoraalisuutta esiintyi yhdellä potilaalla lievästi ja yhdellä kohtalaisesti. Kahdella potilaalla esiintyi lievästi liiallista vitsikkyyttä ja sopimatonta käytöstä (Taulukko 6). Muu epäspesifi diagnoosilla luokiteltu potilas sai pisteitä perseveroinnista, tarkkaamattomuudesta, epäjärjestelmällisyydestä, itsestä piittaamattomuudesta, välinpitämättömyydestä, aloitteettomuudesta ja apatiasta, joista kaikista potilas sai yhden pisteen. Alustava diagnoosi on ollut psykiatrinen (toistuva masennus), mutta häntä ei ole vielä neurologisesti tutkittu. FBI-mod-pisteet ovat siis tulleet lähinnä negatiivisista oireista, jotka ovat esiintyneet asteikolla lievinä (Taulukko 6). Eniten ryhmiä erottelevia oireita olivat sopimaton käytös ja puheen väheneminen. Ero otsalohkodementia- ja psykiatrisen ryhmän välillä oli tilastollisesti merkitsevä, jos vertasi ryhmien tästä kohdasta saatujen pisteiden keskiarvoja (0,20 ja 1,08, p=0,014). Puheen väheneminen oli yleistä otsalohkodementiapotilailla. Oiretta esiintyi 92 %:lla ryhmästä. Psykiatrisilla potilailla sitä esiintyi 56 %:lla. Pisteiden keskiarvojen (otsalohkodementia 1,42 ja psykiatrinen 0,73) ero tämän oireen osalta oli myös tilastollisesti merkitsevä (p=0,036). PPA-potilailla puheen vähenemistä esiintyi puolella. Tulosta selittää ryhmän pieni koko, vain neljä potilasta. Muiden oireiden kohdalla keskiarvojen erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä otsalohkodementia- ja psykiatrisen ryhmän välillä. Yksittäisten oireiden pisteiden keskiarvot olivat suurempia otsalohkodementiaryhmässä verrattuna psykiatriseen ryhmään kaikkien muiden oireiden paitsi levottomuuden ja välinpitämättömyyden osalta, joiden pisteiden keskiarvo oli suurempi psykiatrisessa ryhmässä. Heikoimmin ryhmiä erottelevia oireita olivat perseverointi, apatia, epäjärjestelmällisyys, levottomuus, itsestä piittaamattomuus, ärtyneisyys ja liiallinen vitsikkyys (Taulukko 6). 33

38 7. Pohdinta Otsalohkodementiaryhmän FBI-mod-pisteet olivat selvästi, n. 9 pistettä korkeammat kuin psykiatrisen ryhmän FBI-mod-pisteet. Ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä. Otsalohkodementiaryhmää ja psykiatrista ryhmää parhaiten erottelevat oireet olivat sopimaton käytös ja puheen väheneminen. Näiden oireiden keskiarvojen ero oli tilastollisesti merkitsevä. Hypoteesina oli, että otsalohkodementiaryhmä ja psykiatrinen ryhmä ovat eroteltavissa oireiden laadun kannalta siten, että positiivisia oireita esiintyy enemmän otsalohkodementiapotilailla ja negatiivisia oireita psykiatrisilla potilailla. Tässä aineistossa otsalohkodementiapotilailla esiintyi runsaasti sekä negatiivisia että positiivisia oireita ja negatiivisia oireita esiintyi positiivisia oireita enemmän. Samankaltaisia tuloksia on saatu myös aikaisemmissa tutkimuksissa. Osassa tutkimuksia erityisesti positiivinen oirekuva on erotellut otsalohkodementian muista neurologisista sairauksista (Blair ym. 2007, Heidler-Gary ym. 2007), osassa taas negatiivinen (Konstantinopoulou ym. 2012, Suhonen ym. 2017). Tutkimuksissa otsalohkodementiaa aiheuttanut mutaatio ei aina ole ollut selvillä tai patologista diagnoosia ei ole ollut saatavilla. Psykiatrisen ryhmän sisällä negatiiviset oireet olivat positiivisia yleisempiä. Psykiatrisen ryhmän negatiivisista oireista saamien pisteiden keskiarvo oli alhaisempi kuin otsalohkodementiaryhmän. Tämä voi liittyä siihen, että otsalohkodementiapotilaiden kokonaispisteetkin olivat psykiatrista ryhmää suuremmat. Negatiivisia oireita raportoitiin kaikissa ryhmissä enemmän kuin positiivisia oireita ja positiivisten oireiden joukossa on paljon harvinaisia oireita, joita ei ilmene usein edes otsalohkodementiassa. Suhonen ym. (2017) löysi yhteyden otsalohkodementiapotilaiden FBI-modpisteiden ja BDI-II-kyselyllä (Beckin depressioasteikko) mitattujen depressiivisten oireiden välille. Muissa potilasryhmissä tätä korrelaatiota ei ollut. Edennyt ja oireisempi otsalohkodementia saattaa olla yhteydessä suurempaan pistemäärään masennustestissä. Suhonen esitti hypoteesin siitä, että otsalohkodementiapotilaat saattaisivat jossain määrin olla tietoisia sairaudestaan, sillä depressiivisiä oireita mittaava BDI-II perustuu potilaan itse raportoimiin oireisiin. Tässä aineistossa otsalohkopotilaiden oman tila tiedostamattomuudesta saama keskiarvo oli 1,75. Toisaalta psykiatristen potilaiden taudin vaikeusastetta ei ollut tiedossa. Nämä seikat voivat osaltaan selittää tässä tutkimuksessa saatua otsalohkodementiapotilaiden suurempaa negatiivisista oireista tullutta pistemäärää verrattuna psykiatrisiin potilaisiin. 34

39 Toinen selittävä tekijä saattaa olla C9ORF72-toistojaksomutaatio, jonka kantajilla on useammin historiassaan psykiatrisia oireita ja sairauksia (Devenney ym. 2014). Tässä aineistossa C9ORF72 toistojaksomutaatio oli kolmella otsalohkodementiapotilaalla (Taulukko 7). Heidän FBI-modpisteidensä keskiarvo oli 14,7 ja vaihteluväli Negatiiviset oireet olivat suhteessa positiivisiin oireisiin huomattavasti yleisempiä, kun verrataan otsalohkodementiaryhmän potilaisiin, jotka eivät ole mutaation kantajia, tai joista ei ole tietoa mutaation kantajuuden suhteen. Positiivisten oireiden keskiarvo oli 3,0, kun negatiivisten oireiden keskiarvo oli 11,7. Muissa ryhmissä tämä ero oli selvästi kapeampi. C9ORF72-negatiivisilla (N = 5) positiivisten oireiden keskiarvo oli 15,4 ja negatiivisten oireiden keskiarvo oli 15,2, ja muilla (N = 4) positiivisten oireiden keskiarvo oli 11 ja negatiivisten oireiden keskiarvo oli 13. C9ORF72-toistojaksomutaatiopositiiviset muistuttivat enemmän psykiatrista ryhmää esimerkiksi FBI-mod-keskiarvon osalta, kuin muuta otsalohkodementiaryhmää. Sekä negatiivisia että positiivisia oireita esiintyi otsalohkodementiapotilailla psykiatrista ryhmää enemmän melkein kaikkien oireiden osalta, mutta pisteiden keskiarvojen ero oli tilastollisesti merkitsevä vain kahden oireen osalta. Puheen väheneminen nousi kiinnostavana oireena esiin, sillä se oli tilastollisesti merkitsevästi yleisempää otsalohkodementiaryhmässä verrattuna psykiatriseen ryhmään. Puheen väheneminen ei kuulu otsalohkodementian diagnostisiin kriteereihin (Rascovsky ym. 2011). Aiempiin tutkimuksiin verrattuna samanlaista erotusdiagnostista luotettavuutta ei tässä psykiatrisessa aineistossa saatu. Osuutta tähän tuo aineiston pieni koko. Otsalohkodementiapotilaiden FBI-modkokonaispistemäärän keskiarvo oli noin 9 pistettä suurempi kuin psykiatrisen ryhmän. Kenties suurempi aineisto olisi tuonut tilastollista merkitsevyyttä. Tulokseen voi vaikuttaa myös potilaiden suhteellisen lyhyt seuranta-aika. Tällöin ei voi tietää kehittyykö osalle psykiatrisista potilaista otsalohkodementia esim. viiden vuoden seurannassa. Toisaalta FBI-kyselyllä ja FBI-mod kyselylomakkeella on saatu hyviä tuloksia pienissä neurologisissa aineistoissa (Kertesz ym. 1997, Heidler-Gary ym. 2007, Bahia ym. 2007). Psykiatrisen ryhmän potilaiden FBI-mod-pisteet olivat kenties odotettua korkeammat. Otsalohkodementian ja psykiatristen sairauksien oireet olivat tässä aineistossa kuitenkin joissain määrin eroavia ja selvä trendi oli nähtävissä, vaikka tulokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Otsalohkopotilaat olivat keskimäärin epäjärjestelmällisiä, aloitteettomia ja apaattisia. Heidän puheensa oli vähentynyt ja he käyttäytyivät joustamattomasti, sopimattomasti ja perseveroiden. Jotkut potilaat olivat erityisen impulsiivisia, ärsyyntyviä ja hamstrasivat sekä käyttivät heikkoa harkintaa. Sopimaton käytös ei ollut odotetun yleistä (67 %), mutta se erotti otsalohkodementiapotilaat psykiatrisista potilaista tilastollisesti merkitsevästi. Psykiatriset potilaat 35

40 olivat keskimäärin välinpitämättömiä, apaattisia, tarkkaamattomia, joustamattomia ja levottomia. Otsalohkodementiapotilailla on tiettyjen tyypillisten positiivisten käytösoireiden lisäksi runsain määrin myös moneen psykiatriseen sairauteen liittyviä negatiivisia oireita kuten apatiaa ja välinpitämättömyyttä. Huono diagnostinen luotettavuus ei koskenut ainoastaan erotusdiagnostiikkaa. Aikaisemmissa FBIkyselylomaketta koskevissa tutkimuksissa erotusdiagnostisesti hyväksi todettu pisteraja on ollut (Kertesz ym ja 2003, Milan ym. 2007). Jos rajoja sovellettaisiin tähän aineistoon, psykiatrisista potilaista kahdesta seitsemään kappaletta saisi väärän otsalohkodementian diagnoosin ja otsalohkodementiapotilaista viisi kuusi jäisi diagnosoimatta. Otsalohkodementiapotilaiden saamien FBI-mod-pisteiden keskiarvokin oli vain 24,42. Toisaalta pisteiden keskiarvo on linjassa Albericin ym. (2007), Heidler-Garyn ym. (2007) Konstantinopouloun ym. (2012) ja Suhosen ym. (2017) tutkimusten kanssa. Albericin ym. (2007) tutkimuksessa FBI-pisteiden keskiarvo oli 28,6 ± 17,2, Suhosen ym. (2015) tutkimuksessa 24,6 ± 13,2, ja Konstantinopouloun ym. (2012) tutkimuksessa 25,95. Heidler-Garyn tutkimuksessa otsalohkodementiapotilaiden FBI-mod-pisteiden keskiarvo oli 30,0. Samassa tutkimuksessa FBI-mod-kyselylle saatiin diagnostiseksi pisterajaksi 16. Tässä tutkimuksessa neljä (33,3 %) otsalohkodementiapotilasta jäisi diagnosoimatta kyseisellä rajalla, vääriä positiivisia olisi seitsemän kappaletta koko aineistossa ja näistä psykiatrisia potilaita olisi kolme. Heidler-Garyn ym. (2007) ja Suhosen ym. (2017) tutkimukset koskivat FBI-modkyselyä. FBI-pisteiden keskiarvot ovat vaihdelleet välillä 24,6-42,6 riippuen tutkimuksesta (Bahia ym. 2008, Suhonen ym. 2017). Alkuperäistä FBI-kyselyä koskeviin diagnostisiin pisterajoihin tulee suhtautua vain suuntaa-antavina, kun verrataan niitä FBI-mod-pisterajoihin. Kahden kysymyksen pudottaminen kyselystä on tarkoittanut kuuden pisteen eroa kokonaispisteissä. Kenties FBI-modkyselyn käyttökelpoisuus ei ole tarkassa pisteiden diagnostisessa raja-arvossa ainakaan eroteltaessa otsalohkodementiaa psykiatrisista sairauksista, vaan jatkumossa, jossa korkeammat pisteet tarkoittavat suurempaa todennäköisyyttä otsalohkodementiaan. Eri maiden välisillä optimaalisilla diagnostisilla pisterajoilla saattaa olla eroja, johtuen mm. C9ORF72-valtamutaation esiintyvyydessä olevien erojen ja kulttuuriin liittyvien eroavaisuuksien vuoksi. Toisaalta FBI-kyselyä on tutkittu useammassa kulttuuriympäristössä, ja sille on todettu hyvä luotettavuus. Mielenkiintoista on, että toisen suomalaisen tutkimuksen (Suhonen ym. 2017) FBI-mod-pisteiden keskiarvo oli hyvin lähellä tässä tutkimuksessa saatua tulosta. Näin pienessä aineistossa sattuman merkitys on suuri. Tämän aineiston yleisimmät neuropsykiatriset oireet ovat kuitenkin hyvin kuvattavissa. Korkeimmat FBI-mod-pisteiden keskiarvot olivat 36

41 otsalohkodementia- (24,42) ja muu neurologinen (24,25) -ryhmissä, ja näitä ryhmiä oli vaikea erotella toisistaan FBI-mod-pisteiden tai lomakkeessa esiintyvien oireiden perusteella. Muu neurologinenryhmässä oli vain neljä potilasta, joista kahden taudissa oli otsalohkodementian piirteitä. Ryhmän valikoituminen on ollut hyvin sattumanvaraista ja sen sisällä on ollut runsaasti otsalohkodementiatyyppisiä oireita. Myös PPA-ryhmässä oli vain neljä potilasta, joten sattuman merkitys on ollut suuri. Mielenkiintoista kuitenkin on, että PPA-ryhmän FBI-mod-keskiarvo oli kaikista ryhmistä alhaisin 5,50 ± 7,77. Vaikka PPA kuuluukin FTLD-sairausryhmään, kertoo suuri piste-ero PPA- ja otsalohkodementiapotilaiden oirekuvan eroista. Otsalohkodementian ja psykiatristen sairauksien erotteleminen toisistaan on tärkeää hoidon ja ennusteen kannalta jo varhaisessa vaiheessa. Otsalohkodementiadiagnoosin mahdollisuus olisi hyvä muistaa työikäisen ensimmäisessä psykiatrisessa hoitokontaktissa. Uuden psykoottisen oireen tai rikollisen käytöksen taustalla voi olla otsalohkodementia (Liljegren ym. 2015). FBI-mod on käyttökelpoinen työkalu otsalohkodementian ja muiden neurologisten sairauksien erotusdiagnostiikassa aikaisempien tutkimusten mukaan. Kysymys kyselyn hyödyllisyydestä otsalohkodementiapotilaiden ja psykiatristen potilaiden erottelussa jää toistaiseksi auki. Tämän opinnäytetyön perusteella FBI-mod-kyselylomakkeen diagnostinen ennustavuus ei ole riittävä psykiatrisessa aineistossa, suuria päätelmiä tästä tutkimuksesta ei kuitenkaan voi tehdä. FBI-modkyselylomakkeen ongelmakohtia saattavat olla lomakkeen täyttäjän luotettavuus, uskallus kertoa myös vaikeammista oireista ja yksilön henkilökohtainen näkemys oireen vaikeudesta. Tämän tutkimuksen ongelmakohtia olivat pieni aineisto, neurologisen ja otsalohkodementia-ryhmän sairaustaustan päällekkäisyys ja seikoittavat tekijät kuten lääkitys ja taudin vaihe. FBI-mod on vain yksi väline diagnoosin teossa. Avuksi tarvitaan tarkkaa sairaushistoriaa, sukuhistoriaa, laajempaa neuropsykologista kartoitusta, sekä muistin ja tiedonkäsittelyn arviointia. Erilaiset biomarkkerit, kuvantamistutkimukset ja geenitestit auttavat diagnoosin teossa, joka kuuluu erikoissairaanhoitoon. FTLD-taudinkirjon ja psykiatristen sairauksien oirekuvat poikkeavat kuitenkin toisistaan. Lisää tutkimuksia ja suurempia aineistoja tarvitaan tulevaisuudessa, jotta voidaan tehdä luotettavaa tilastollista analyysiä. 37

42 8. Lähteet Alberici A, Gerodi C, Cotelli M ym. The Frontal Behavioural Inventory (Italian version) differentiates frontotemporal lobar degeneration variants from Alzheimer's disease. Neurological sciences. 2007;28: doi: /s Bahia VS, Silva MNM, Viana R ym. Behavioral and activities of daily living inventories in the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's disease. Dementia & Neuropsychologia. 2008;2: Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM ym. Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature. 2006;442: doi: /nature05016 Bei H, Ross L, Neuhaus J ym. Off-label medication use in frontotemporal dementia. American journal of Alzheimer s disease and other dementias. 2010; 25: doi: / Blair M, Kertesz A, Davis-Faroque N ym. Behavioural measures in frontotemporal lobar dementia and other dementias: the utility of the frontalbehavioural inventory and the neuropsychiatric inventory in a national cohort study. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2007;23: doi: / Bloudek LM, Spackman DE, Blankenburg M & Sullivan SD. Review and meta-analysis of biomarkers and diagnostic imaging in Alzheimer's disease. Journal of Alzheimers disease. 2011;26: doi: /JAD Boxer AL, Gold M, Huey E ym. Frontotemporal degeneration, the next therapeutic frontier: molecules and animal models for frontotemporal degeneration drug development. Alzheimer s & Dementia: the journal oft he Alzheimer s Association. 2013;9: doi: /j.jalz Chow TW, Pio FJ & Rockwood K. An international needs assessment of caregivers for frontotemporal dementia. The Canadian journal of neurological sciences 2011;38:753-7 Cooper-Knock, Shaw & Kirby. The widening spectrum of C9ORF72-related disease; genotype/phenotype correlations and potential modifiers of clinical phenotype. Acta Neuropathologica. 2014;127: doi: /s Cruts M, Gijselinck I, Van der Zee J ym. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. Nature. 2006;442: doi: /nature

43 Cruts M, Theuns J & Van Broeckhoven C. Locus-specific mutationdatabases for neurodegenerative brain diseases. Human Mutatation. 2012;33: doi: /humu Davidson Y, Kelley T, Mackenzie IR ym. Ubiquitinated pathological lesions in frontotemporal lobar degeneration contain the TAR DNA-binding protein, TDP-43. Acta Neuropathologica. 2007;113: doi: /s y DeJesus-Hernandez M., Mackenzie IR., Boeve BF. ym. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72: doi: /j.neuron Diehl-Schmid J, Perneczky R, Koch J, Nedopil N & Kurz A. Guilty by suspicion? Criminal behavior in frontotemporal lobar degeneration. Cognitive and Behavioral Neurology: Official Journal of the Society for Behavioral and Cognitive Neurology. 2013;26: doi: /WNN.0b013e31829cff11 Devenney 1, Hornberger M, Irish M ym. Frontotemporal dementia associated with the C9ORF72 mutation: a unique clinical profile. JAMA Neurology. 2014;71: Espay AJ & Litvan I. Parkinsonism and frontotemporal dementia: the clinical overlap. Journal of molecular Neuroscience. 2011;45: doi: /s Fernandes SA, Douglas AG, Varela MA, Wood MJ & Aoki Y. Oligonucleotide-Based Therapy for FTD/ALS Caused by the C9orf72 Repeat Expansion: A Perspective. Journal on nucleic acids. 2013; doi: /2013/ Ferri CP, Prince M, Brayne C ym. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005;366: doi: /S (05) Fletcher PD, Downey LE, Golden HL ym. Auditory hedonic phenotypes in dementia: A behavioural and neuroanatomical analysis. Cortex. 2015(a);67: doi: /j.cortex Fletcher PD, Downey LE, Golden HL ym. Pain and temperature processing in dementia: A clinical and neuroanatomical analysis. Brain. 2015(b);138: doi: /brain/awv276 Foster NL, Heidebrink JL, Clark CM ym. FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. Brain. 2007;130: doi: /brain/awm177 Fratiglioni L, De Ronchi D & Aguero-Torres H. Worldwide prevalence and incidence of dementia. Drugs & Aging. 1999;15: Gendron TF, Bieniek KF, Zhang YJ, ym. Antisense transcripts of the expanded C9ORF72 hexanucleotide repeat form nuclear RNA foci and undergo repeat-associated non-atg 39

44 translation in c9ftd/als. Acta Neuropathologica. 2013;126: doi: /s Gorno-Tempini ML, Brambati SM, Ginex V ym. The logopenic/phonological variant of primary progressive aphasia. Neurology. 2008;71: doi: /01.wnl da Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S ym. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76: doi: /WNL.0b013e e6 van Harten AC, Kester MI, Visser P-J ym. Tau and p-tau as CSF biomarkers in dementia: a metaanalysis. Clinical chemisty and laboratory medicine. 2011; 49: doi: /CCLM Heidler-Gary J, Gottesman R, Newhart M, Chang S, Ken L & Hillis AE. Utility of Behavioral versus Cognitive Measures in Differentiating between Subtypes of Frontotemporal Lobar Degeneration and Alzheimer s Disease. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2007;23: doi: / Hodges JR, Patterson K, Oxbury S & Funnell E. Semantic dementia. Progressive fluent aphasia with temporal lobe atrophy. Brain. 1992;115: Hodges JR, Davies R, Xuereb J, Kril J & Halliday G. Survival in frontotemporal dementia. Neurology. 2003;61: Huey ED, Putnam K & Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia. Neurology. 2006;66: doi: /01.wnl d Huey ED, Goveia EN, Paviol S ym. Executive dysfunction in frontotemporal dementia and corticobasal syndrome. Neurology. 2009;72: doi: /01.wnl Hutton M, Lendon CL, Rizzu P ym. Association of missense and 5 -splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature. 1998;393: doi: /31508 Jagger C, Andersen K, Breteler MM ym. Prognosis with dementia in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Nature. 2000;54: Jawaid A, Rademakers R, Kass JS, Kalkonde Y & Schulz PE. Traumatic Brain Injury May Increase the Risk for Frontotemporal Dementia through Reduced Progranulin. Neurodegenerative diseases. 2009;6: doi: / Jellinger K, Danielczyk W, Fischer P & Gabriel E. Clinicopathological analysis of dementia disorders in the elderly. Journal of Neurological Sciences. 1990;9: Jellinger KA & Attems J. Challenges of multimorbidity of the aging brain: a critical update. Journal of Neural Transmission. 2015;122: doi: /s x. 40

45 Junttila A, Kuvaja M, Hartikainen P ym. Cerebrospinal Fluid TDP-43 in Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients with and without the C9ORF72 Hexanucleotide Expansion. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders EXTRA. 2016;6: doi: / Kaivorinne AL, Bode MK, Paavola L ym. Clinical Characteristics of C9ORF72-Linked Frontotemporal Lobar Degeneration. Dementia and geriatric cognitive disorders extra. 2013;3: doi: / Kertesz A, Davidson W & Fox H. Frontal behavioural inventory: diagnostic criteria for frontal lobe dementia. The canadian journal of neurological sciences. 1997;24: Kertesz A, Nadkarni N, Davidson W & Thomas AW. The frontotemporal inventory in the differential diagnosis of frontotemporal dementia. Journal of the International Neuropsychological Society. 2000;6: Kertesz A, Davidson W, McCabe P & Munoz D. Behavioral Quantitation Is More Sensitive Than Cognitive Testing in Frontotemporal Dementia. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 2003;17: Kertesz A, Blair M, McMonagle P, Munoz DG. The diagnosis and course of frontotemporal dementia. Alzheimer disease & associated disorders. 2007;21: Kertesz A, McMonagle P & Jesso S. Extrapyramidal syndromes in frontotemporal degeneration. Journal of Molecular Neuroscience. 2011;45: doi: /WAD.0b013e eb Kivipelto M, Ngandu T, Laatikainen T, Winblad B, Soininen H & Tuomilehto J. Risk score for the prediction of dementia risk in 20 years among middle aged people: a longitudinal, population-based study. The Lancet. Neurology. 2006;5: doi: /S (06) Knopman DS & Roberts RO. Estimating the number of persons with frontotemporal lobar degeneration in the US population. Journal of molecular neuroscience: MN. 2011;45: doi: /s y. Konstantinopoulou E, Aretouli E, Ioannidis P, Karacostas D & Kosmidis MH. Behavioral disturbances differentiate frontotemporal lobar degeneration subtypes and Alzheimer's disease: evidence from the Frontal Behavioral Inventory. International Journal of geriatric psychiatry. 2013;28: doi: /gps Kämäläinen A, Kuvaja M, Hartikainen P ym. C9ORF72 expansion does not have effects on CSF TDP-43 levels in FTLD patients. Alzheimer s & Dementia. 2014;10:347. Lashley T, Rohrer JD, Mead S & Revesz T. Review: an update on clinical, genetic and pathological aspects on frontotemporal lobar degenerations. Neuropathology and applied neurobiology. 2015;41: doi: /nan

46 Le Ber I, Guedj E, Gabelle A ym. Demographic, neurological and behavioural characteristics and brain perfusion SPECT in frontal variant of frontotemporal dementia. Brain. 2006;129: doi: /brain/awl288 Lebert F, Stekke W, Hasenbroekx C & Pasquier F. Frontotemporal dementia: a randomised, controlled trial with trazodone. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2004;17: doi: / Liljegren M, Naasan G, Temlett J ym. Criminal behavior in frontotemporal dementia and Alzheimer disease. JAMA Neurology. 2015;72: doi: /jamaneurol Lopez OL, Gonzales MP, Becker JT, Reynolds CF, Sudilovsky A & DeKosky ST. Symptoms of Depression and Psychosis in Alzheimer s disease and frontotemporal dementia. Neuropsychiatry, Neuropsychology, and Behavioral Neurology. 1996;9: Loy CT, Schofield PR, Turner AM & Kwok JB. Genetics of dementia. Lancet. 2013;383: doi: /S (13) Luukkainen L, Bloigu R, Moilanen V & Remes AM. Epidemiology of Frontotemporal Lobar Degeneration in Northern Finland. Dementia and geriatric cognitive disorders extra. 2015;5: doi: / Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH ym. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathologica. 2010;119:1-4. doi: /s Marczinski CA, Davidson W & Kertesz A. A longitudinal study of behavior in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia. Cognitive behavioural neurology: official journal of the society for behavioural and cognitive neurology. 2004;17: Mendez MF, Shapira JS, McMurtray A, ym. Accuracy of the clinical evaluation for frontotemporal dementia. Archives of Neurology. 2007;64: doi: /archneur Milan G Lamenza F, Iavarone A ym. Frontal Behavioural Inventory in the differential diagnosis of dementia. Acta Neurologica Scandinavica. 2007;117: doi: /j x. Mitchell AJ. CSF phosphorylated tau in the diagnosis and prognosis of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a meta-analysis of 51 studies. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry. 2009;80: doi: /jnnp Mizielinska S, Lashley T, Norona FE ym. C9orf72 frontotemporal lobar degeneration is characterised by frequent neuronal sense and antisense RNA foci. Acta neuropathologica. 2013;26: doi: /s z. 42

47 Mizielinska S, Ridler CE, Balendra R ym. Bidirectional nucleolar dysfunction in C9orf72 frontotemporal lobar degeneration. Acta neuropathologica communications 2017;5:29. doi: /s x. Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology. 1993;43: Muistisairaudet (online). Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Societas Gerontologica Fennican, Suomen Geriatrit yhdistyksen, Suomen Neurologisen Yhdistyksen, Suomen Psykogeriatrisen Yhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2017 (viitattu ). Saatavilla internetissä: Mäki-Petäjä-Leinonen A, Oikeudellisia kelpoisuuksia Kirjassa: Tilvis R (toim.), Pitkälä K (toim.), Strandberg T (toim.), Sulkava R (toim.) & Viitanen M (toim.) Geriatria, Kustannus Oy Duodecim 2016 Neary D, Snowden JS, Gustafson L ym. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998;51: Noro A, Finne-Soveri H, Björkgren M ym. Quality and productivity in institutional care for elderly residents - benchmarking with the RAI. 2005; 1st ed. Helsinki: National Research and Development Centre for Wellfare and Health (STAKES) Oeckl P, Steinacker P, Feneberg E & Otto M. Neurochemical biomarkers in the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration: an update. Journal of neurochemistry. 2016;138: doi: /jnc Onyike CU & Diehl-Schmid J. The epidemiology of frontotemporal dementia. International review of psychiatry Abingdon, England. 2013;25: doi: / Pachalska M, Bidzan L, Lukowicz M ym. Differential diagnosis of behavioural variant of frontotemporal dementia (bvftd). Medical Sience Monitor: International medical journal of experimental and clinical research. 2011;17: Pick A ber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie. Pragen Medizinischen Wochenschrift. 1892;17: Rabinovici GD & Miller BL. Frontotemporal lobar degeneration: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and management. CNS Drugs. 2010;24: doi: / Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D ym. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain: a journal of Neurology. 2011;134: doi: /brain/awr

48 Ratnavalli E, Brayne C, Dawson & Hodges JR. The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology. 2002;58: Remes A, Leikola M, Majamaa K ym. Use of CSF biomarkers in the diagnostics of memory diseases. Duodecim 2009;125: Renton AE, Majounie E, Waite A ym. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011;72: doi: /j.neuron Riedl L, Mackenzie IR, Förstl H, Kurz A & Diehl-Schmid J. Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives. Neuropsychiatric disease and treatment. 2013;10: doi: /NDT.S Rinne JO, Laine M, Kaasinen V, Norvasuo-Heilä MK, Någren K & Helenius H. Striatal dopamine transporter and extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia. Neurology. 2002;58: Roeber S, Mackenzie IR, Kretzschmar HA & Neumann M. TDP-43-negative FTLD-U is a significant new clinico-pathological subtype of FTLD. Acta Neuropathologica. 2008;116: doi: /s x. Rohrer JD, Guerreiro R, Vandrovcoca J ym. The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration. Neurology. 2009;73: doi: /WNL.0b013e3181bf997a. Rohrer JD & Rosen HJ. Neuroimaging in frontotemporal dementia. International Review of Psychiatry. 2013;25: doi: / Rossi G, Bastone A, Piccoli E ym. New mutations in MAPT gene causing frontotemporal lobar degeneration: biochemical and structural characterization. Neurobiology of aging. 2012;33:834.e1-6. doi: /j.neurobiolaging Seelaar H, Klijnsma KY, de Koning I, ym. Frequency of ubiquitin and FUS-positive, TDP-43- negative frontotemporal lobar degeneration. Journal of Neurology. 2010;257: doi: /s z. Seelaar H, Rohrer JD, Pijnenburg YA, Fox NC & van Swieten JC. Clinical, genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia: a review. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2011;28: doi: /jnnp Shi J, Shaw CL, Richardson AMT ym. Histopathological changes underlying frontotemporal lobar degeneration with clinicopathological correlation. Acta Neuropathologica. 2005;110: doi: /s Sjögren M, Minthon L, Passant U, Blennow K & Wallin A. Decreased monoamine metabolites in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. Neurobiology of aging 1998;19:

49 Skibinski G, Parkinson NJ, Brown JM ym. Mutations in the endosomal ESCRTIII-complex subunit CHMP2B in frontotemporal dementia. Natural Genetics 2005;37: doi: /ng1609. Snowden JS, Bathgate B, Varma A, Blackshaw A, Gibbons ZC & Neary D. Distinct behavioural profiles in frontotemporal dementia and semantic dementia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2001;70: Snowden JS, Neary D & Mann DM. Frontotemporal dementia. The British journal of psychiatry: the journal of mental science. 2002;180: Snowden JS, Rollinson S, Thompson JC ym. Distinct clinical and pathological characteristics in patients with frontotemporal dementia and C9ORF72 mutations. Brain 2012;135: doi: / Solje E, Aaltokallio H, Koivumaa-Honkanen H ym. The phenotype of the C9ORF72 expansion carriers according to revised criteria fos bvftd. PLoS ONE. 2015;10(7):e doi: /journal.pone ecollection. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB ym. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2008;319: doi: /science Suárez J, Tartaglia MC, Vitali P ym. Characterizing radiology reports in patients with frontotemporal dementia. Neurology. 2009;3: doi: /WNL.0b013e3181b9c8a6. Suhonen NM, Hallikainen I, Hänninen T ym. The Modified Frontal Behavioral Inventory (FBImod) for Patients with Frontotemporal Lobar Degeneration, Alzheimer's Disease, and Mild Cognitive Impairment. Journal of Alzheimer s disease: JAD. 2017;56: doi: /JAD Sulkava R, Muistisairauksiin liittyvät käytösoireet Kirjassa: Tilvis R (toim.), Pitkälä K (toim.), Strandberg T (toim.), Sulkava R (toim.) & Viitanen M (toim.) Geriatria, Kustannus Oy Duodecim 2016 Suominen M & Pitkälä K, Ikääntymiesmuutokset ja ravitsemus Kirjassa: Tilvis R (toim.), Pitkälä K (toim.), Strandberg T (toim.), Sulkava R (toim.) & Viitanen M (toim.) Geriatria, Kustannus Oy Duodecim 2016 Swartz JR, Miller BL, Lesser IM & Darby AL. Frontotemporal dementia: treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. Journal of clinical psychiatry. 1997;58: Tang W, Huang Q, Wang Y, Wang ZY & Yao YY. Assessment of CSF Aβ42 as an aid to discriminating Alzheimer's disease from other dementias and mild cognitive impairment: a metaanalysis of 50 studies. Journal of neurological sciences. 2014;345: doi: /j.jns Urwin H, Joseph KA, Rohrer JD ym. FUS pathology defines the majority of tau- and TDP-43-45

50 negative frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathologica. 2010;120: doi: /s De Vugt ME, Riedijk SR, Aalten P, Tibben A, van Swieten JC & Verhey FR. Impact of behavioural roblems on sousal caregivers; a comparison between Alzheimer s disease and frontotemporal dementia. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2006;22: doi: / Viitanen M, Iäkkään henkilön ajokyvyn arviointi ja ajokykyyn vaikuttavat tekijät Kirjassa: Tilvis R (toim.), Pitkälä K (toim.), Strandberg T (toim.), Sulkava R (toim.) & Viitanen M (toim.) Geriatria, Kustannus Oy Duodecim 2016 Watts GD, Wymer J, Kovach MJ ym. Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone and frontotemporal dementia is caused by mutant valosin-containing protein. Nature Genetics. 2014;36(4): doi: /ng1332 Woolley JD, Khan BK, Murthy NK, Miller B & Rankin KP. The diagnostic challenge of psychiatric symptoms in neurodegenerative disease: rates of and risk factors for prior psychiatric diagnosis in patients with early neurodegenerative disease. Journal of Clinical Psychiatry. 2011;72: doi: /JCP.10m06382oli. Yeo JM, Lim X, Khan Z, Pal S. Systematic review of the diagnostic utility of SPECT imaging in dementia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2013;263: doi: /s z. Epub 2013 Aug 6. Yin F, Banerjee R, Thomas B ym. Exaggerated inflammation, impaired host defense, and neuropathology in progranulin-deficient mice. Journal of experimental medicine. 2010;207: doi: /jem Yoshiyama Y, Higuchi M, Zhang B ym. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model. Neuron. 2007;53: doi: /j.neuron

51 9. Liitteet 47

52 48

53 49

54 50

55 51

56 52