ETEISVÄRINÄ JA AIVOINFARKTIN EHKÄISY Juha Huhtakangas LT, neurologian el OYS neurologian klinikka
AIVOVERENKIERTOHÄIRIÖ Kolmanneksi yleisin kuoleman syy (syövän ja sydänkohtauksen jälkeen) Yleisin aikuisten pysyvän vammautumisen syy Joka kuudes meistä saa aivoverenkiertohäiriön Joka neljäs on työikäinen Suomessa ~15 000 potilasta vuosittain 3 000 menehtyy vain neljäsosa toipuu täysin 100 000 suomalaista sairastunutta Suorat kustannukset n.500 milj + epäsuorat kustannukset saman verran (6% terveydenhuollon menoista) Kolmanneksi kallein sairaus (mielenterveysongelmien ja dementian jälkeen) 15% joutuu pysyvään laitoshoitoon (50 000 /vuosi) Sairauseläkkeiden määrässä ohitti sydänkohtauksen? Ongelma vaarassa kaksinkertaistua vuoteen 2030 mennessä!!!
AIVOHALVAUS AIVOVERENKIERTOHÄIRIÖ - STROKE Aivoinfarkti: aivovaltimotukos johtaa kuolioon n.80% Aivoverenvuoto (ICH, intracerebral hemorrhage): vuoto aivokudoksen n.10 % Lukinkalvonalainen vuoto (SAH, subarachnoid hemorrhage): aivovaltimon pullistuma repeää n.10 % Ohimenevä halvaus (TIA, transient ischemic attack) aivovaltimon tukos avautuu nopeasti, oireet korjaantuvat. Korkea riski saada aivoinfarkti
Tapahtumien lkm AIVOINFARKTI- JA TIA-POTILAIDEN SAIRASTUMISIKÄ 25% < 65 v 50% < 75 v Muunneltu Meretoja A et al 2009
TIA On lyhytkestoinen aivojen toimintahäiriö Oireet samanlaiset kuin aivoinfarktissa, tyypillisesti kestävät alle tunnin Kuvantamistutkimuksin ei voida osoittaa aivoinfarktia oireiden taustalla Ensimmäisen TIA:n saaneista 10-20% saa aivoinfarktin 90 vrk:n kuluessa kohtauksesta, ja jopa 50% näistä infarkteista ilmaantuu kahden vuorokauden kuluessa TIA:sta
TIA DIAGNOOSI PERUSTUU AINA ANAMNEESIIN Karotisalue Vertebrobasilaarialue toispuoleinen (yleensä yläraajavoittoinen) raajaheikkous toispuoleinen tunnottomuus kasvojen alaosan heikkous dominantin puolen karotisiskemiassa dysfasia tai dysartria voi olla ainoa oire toisen silmän näön hämärtyminen (amaurosis fugax) on saman puolen karotisalueen verkkokalvon iskemiasta, yleensä kaulavaltimoperäisestä emboluksesta johtuva toispuoleinen tai molemminpuolinen raajaheikkous ja/tai puutuminen toispuoleinen tai molemminpuolinen koordinaatiovaikeus tai ataksia huimaus yhdessä aivorunko- tai pikkuaivoperäisten oireiden kanssa (kaksoiskuvat, nielemisvaikeus, dysartria, koordinaatiovaikeus, puutuminen tai pareesi toispuoleisena tai kaikissa raajoissa) lyhytkestoinen alaraajojen tonuksen menetys (drop attack) homonyymi hemianopia Pelkkä huimaus ei yksinään riitä AVH-diagnoosiin!
AIVOINFARKTIN JA TIA:N ETIOLOGIA Pienten suonten tauti 20-35% Suurten suonten tauti 40-50% Sydänperäinen 15-25% Muut 5%
HOIDETTAVISSA OLEVAT AIVOVERENKIERTOHÄIRIÖN RISKITEKIJÄT Kohonnut verenpaine Tupakointi Dyslipidemia Diabetes Sydänsairaudet (eteisvärinä) Lihavuus Vähäinen liikunta Kaulavaltimoahtauma Runsas alkoholin käyttö E-pillerit/ hormonikorvaushoito Migreeni Hyytymishäiriöt Valtimosairaudet Huumeet 8
ETEISVÄRINÄ Eteisvärinän esiintyvyys (arvio) Suomi: n. 100 000 Eurooppa: 4,5 miljoonaa 1 USA: 5,1 miljoonaa 2 75 vuotiaista 1/5 sairastaa eteisvärinää, joista puolet tietämättään (Engdahl 2013) Aivoinfarkti on eteisvärinän vaarallisin komplikaatio Noin 92% eteisvärinäpotilaiden aivoverenkiertohäiriöistä on iskeemisiä eli aivoinfarkteja 1 Eteisvärinään liittyy 5-kertainen aivoinfarktin riski 2 Ilman estävää lääkitystä vuosittain 5% (= 1/20 potilaasta) eteisvärinäpotilaista saa aivoinfarktin 3 9 1. Andersen et al. Stroke 2009;40:2068 2072; 2. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371 91; 3. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449
CHA 2 DS 2 -VASC EMBOLISAATIORISKI ARVIOINNISSA ORAALISTA AK HOITOA SUOSITELLAAN KAIKILLE, JOILLA >1 PISTE CHA 2 DS 2 -VASc-kriteerit Piste -luku Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/transient ischaemic attack/te 1 2 Sydämen vajaatoiminta Hypertensio Ikä > 75 v Diabetes Aiempi aivoinfarkti tai TIA Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) Age 65 74 yrs 1 1 Valtimosairaus Ikä 65 74 v Sex category (i.e. female gender) 1 Naissukupuoli 10 TE = tromboembolia Lip GYH et al. Chest 2010;137:263-72 10
VERENVUOTORISKIN ARVIOIMINEN HAS-BLED- ASTEIKOLLA HAS-BLED riskit Pisteet Hypertension 1 Abnormal renal or liver function (1 piste kustakin) 1 tai 2 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (esim. ikä >65 v.) Drugs or alcohol (1 piste kustakin) 1 1 tai 2 Systolinen verenpaine yli 160mmHg Maksan tai munuaisten vaikea toimintahäiriö Aiempi aivoinfarkti Verenvuototaipumus* INR arvojen vaihtelu Ikä yli 65 vuotta Vuotoriskiä lisäävä lääkitys tai alkoholin runsas käyttö Vuotovaara suuri, jos pisteiden summa vähintään 3 *Syöpä, anemia, trombosytopenia, trombosyyttien toimintahäiriö, aiempi vuoto 11 INR=international normalized ratio Pisters R et al. Chest. 2010. ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010. 11
ETEISVÄRINÄPOTILAAN AK-HOIDOSTA Kallonsisäisiä verenvuotoja ilmaantuu normaalissa hoitokäytännössä harvoin verrattuna aivoinfarkteihin ja lieviin verenvuotoihin Ennen AK-hoidon aloitusta: varmista ettei potilaalla ole AK-hoidon tai spesifisen lääkkeen vasta-aiheita tutki onko vuotovaara suurentunut ja tarkista verenpaine sekä munuaisten ja maksan toiminta. Suositeltavia laboratoritutkimuksia: PVK (Hb, trombosyytit), krea (egfr) ALAT AFOS bilirubiini INR APTT 12
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137 VARFARIINIHOITOON LIITTYVIÄ MAHDOLLISIA ONGELMIA Vastetta vaikea ennustaa Kapea terapeuttinen ikkuna (INR 2 3) Varfariinihoidossa on monia rajoituksia Annoksen usein tapahtuva säätö Runsaasti yhteisvaikutuksia ravinnon kanssa Veren hyytymisen jatkuva seuranta Runsaasti yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa Vaikutuksen hidas alku ja loppu VARFARIININ + ASA KOMBINAATIOITA TULEE VÄLTTÄÄ (POIKKEUS MITRAALI TEKOLÄPPÄ JA PALLOLAAJENNUKSEN JÄLKEEN)
VARFARIININ KAPEA TERAPEUTTINEN IKKUNA 20 Varfariinihoidon katsotaan toteutuneen hyvin, kun 7 kymmenestä INR-mittauksesta on hoitotasolla 2-3 Terapeuttinen ikkuna 15 Aivoinfarkti Odds ratio 10 Aivoverenvuoto 5 1 0 1 2 3 4 5 6 7 International normalized ratio 8 14 VKAs = vitamin K antagonists ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114: e257 354& Eur Heart J 2006;27:1979 2030 14
UUSIEN ANTIKOAGULANTTIEN VAIKUTUSMEKANISMIT Mustonen ja Puuronen Duodecim 2012;128:707-18
Varfariinin vaikutusmekanismi Intracerebral Hemorrhage Associated With Oral Anticoagulant Therapy: Current Practices and Unresolved Questions. Steiner, Thorsten; MD, PhD; Rosand, Jonathan; MD, MSc Diringer, Michael; MD, FAHA Stroke. 37(1):256-262, January 2006. DOI: 10.1161/01.STR.0000196989.09900.f8 Figure 3. Mechanism of action of vitamin K antagonists. In the liver, reduced vitamin K catalyzes the carboxylation converting an inactive form of prothrombin, factors VII, IX, and X, to an active form. In this process, reduced vitamin K is converted to oxidized vitamin K, which is converted back to vitamin K by the enzyme epoxide reductase. Vitamin K antagonists inhibit epoxide reductase; hence, oxidized vitamin K cannot be recycled back to vitamin K, resulting in a depletion of reduced vitamin K. 2006 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 2
UUDET ORAALISET ANTIKOAGULANTIT TULOKSET KLIINISISTÄ LÄÄKETUTKIMUKSISTA Dabigatraani 150 mg Dabigatraani 110mg Rivaroksabaani Apiksabaani ivohalvaus ja ystem. ambolisaatio RRR 35% ARR 0.6% RRR 10% ARR 0.17% RRR 12% RRR 21% ARR 0.3% ivoinfarkti RRR 24% ARR 0.28% RRR -11% (pref varfariini) ARR -0.13% RRR 6% RRR 8% ARR 0.08% emorraaginen ivohalvaus RRR 74% ARR 0.28% RRR 69% ARR 0.26% RRR 41% ARR 0.18% RRR 49% ARR 0.23% erkittävät vuodot RRR 7% (n.s) ARR 0.35% RRR 20% ARR 0.65% RRR -4% (pref varfariini) ARR -0.2% RRR 31% ARR 0.96% allonsisäiset vuodot RRR 60% ARR 0.47% RRR 70% ARR 0.53% RRR 33% ARR 0.2% RRR 58% ARR 0.34% uolleisuus RRR 12% (p=0.051) ARR 0.49% RRR 9% (p=0.13) ARR 0.38% RRR 8% (p=0.15) ARR 0.4% RRR 11% (p=0.047) ARR 0.42% ydän- ja erisuoniperäinen uolleisuus RRR 15% ARR 0.41% RRR 10% ARR 0.26% RRR 11% ARR 0.22% Ei tietoa saatavilla Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151& Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-6 Granger et al. N Engl J Med 2011; N Engl J Med 2011; 15;365:981-9
UUSIEN ANTIKOAGULANTTIEN ETUJA Varfariinia vähemmän interaktioita Rutiininomaista mittaamista ei tarvita Varfariinia vähemmän kallosisäisiä vuotoja
UUSIEN ANTIKOAGULANTTIEN HAITTAPUOLIA Tarkka lääkevaikutuksen mittaaminen ei vielä ole mahdollista. Munuaisinsuffisienssi huomioitava dabigatraaninin ja rivaroksabaanin osalta Häiritsevät hyytymistestien määritystä ja tulkintaa Ei antidoottia
VARFARIINI JA ICH-RISKI Aivoverenvuoto on varfariini-hoidon pelätyin komplikaatio. Suurentuneen riskin lisäksi antikoagulaatiohoidon aikana verenvuoto on suurempi ja kestää pitempään kuin ilman. Varfariini hoidon aikaisen aivoverenvuodon kuolleisuus 46 73 %. Kuolleisuus on 33 55 % ja lisäksi suuri osa henkiin jääneistä vammautuu vakavasti. (esim. Fogelholm 2005) Standardoitu antikoagulanttien käytön aikaisen aivoverenvuodon käypähoito puuttuu.
TYREHDYTYSHOITO Protrombiinikompleksikonsentraatti kumoaa varfariinin vaikutuksen jääplasmaa nopeammin. (Fredriksson et al 1992) Varfariinin vaikutuksen kumoaminen PCC:lla ja K-vitamiinilla ICH:n hoitokeinona vakiintui käyttöön OYS:ssa 2004. Hepariinin ja lyhytketjuisen hepariinin vaikutus voidaan kumota protamiinisulfaatilla.
KUOLLEISUUS PIENEMPI PCC-VALMISTEELLA HOIDETUILLA WA-ICH POTILALLA Huhtakangas J. et al. Improved survival of patients with warfarin-associated intracerebral haemorrhage: ICH kuolleisuus ilman varfariinia PCC-valmisteella hoidetut (n=41) ilman PCC-valmistetta hoidetut (n=140) merkitsevä ero (P < 0 001, log-rank test Kuva J Huhtakangas
UUSIEN ANTIKOAGULANTTIEN VAIKUTUKSEN KUMOAMINEN Dabigatraanin osalta voidaan harkita rfviia tai PCC. FXa-estäjille kehitetään rekombinantti FXa-molekyylejä antidootiksi. Rivaroksabaanin vaikutus voidaan ainakin osin kumota PCC:lla, myös rfviia voi harkita. PCC annoksen on kuitenkin oltava noin kaksinkertainen verrattuna varfariinin kumoamisannokseen, mikä voi lisätä tromboemboliariskiä.
FA-POTILAIDEN KOMBINAATIOHOITO ASA, klopidogreelin tai molempien kombinoiminen varfariinilääkitykseen ei vähennä eteisvärinäpotilaiden riskiä sairastua aivoinfarktiin verrattuna varfariinihoitoon. (Hansen et al 2010)
AK-HOIDON ALOITUS UUDELLEEN ICH JÄLKEEN Korkean riskin potilailla (mekaaninen keinoläppä) AKhoito suositellaan aloitettavaksi 1-2 viikon kuluttua. (Phan 2000) The optimal timing for resumption of warfarin therapy appears to be between 10 and 30 weeks after warfarinrelated intracranial hemorrhage. (Majeed 2010)
MILLOIN EI OLE SYYTÄ ALOITTAA AK- HOITOA UUDELLEEN Potilaan riskitekijät tulee ottaa huomioon ennen uudelleen aloittamista. Amyloidiangiopatia, lobaarinen sijainti, korkea ikä, apolipoproteiini E ε2 tai ε4 alleeli ja multippelit mikroverenvuodot pään MRI:ssa ovat kontraindikaatioita. (Morgenstern 2010)
NOPEUS ON AIVOJESI PELASTUS VÄESTÖKAMPANJA SOITA 112! Toispuolinen raajojen heikkous, tunnottomuus tai holtittomuus Suupielen roikkuminen Puhekyvyn häiriö Toisen tai molempien silmien näköhäiriö tai kaksoiskuvat Huimaus, tasapaino- tai kävelyvaikeus Jos sinulle tai läheisellesi ilmaantuu jokin edellämainituista oireista, SOITA VÄLITTÖMÄSTI 112. Tee se, vaikka oireet menisivätkin ohi.