AVH ja turvallinen antitromboottinen hoito. Riitta Lassila Hyytymishäiriöt Hematologia ja HUSLAB

Transkriptio

1 AVH ja turvallinen antitromboottinen hoito Riitta Lassila Hyytymishäiriöt Hematologia ja HUSLAB

2 TEHO Invasiiviset toimenpiteet Antidootti Muut vaikeat sairaudet syöpä ja infektio TURVALLISUUS Hoidon aloitus Annostus Seuranta Verenvuoto- Komplikaatiot Traumat Tromboosi AKsta huolimatta 2

3 HUOLENAIHEET Usein samat potilaat, joilla on tukosriski on myös verenvuotoriski Hypertensio Diabetes Munuaisten vajaatoiminta Verenvuoto tromboosin hoidon yhteydessä on merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja Anemia/trombosytopenia ovat uusien antikoagulanttien tutkimuksissa vaihtelevasti poissulkukriteereitä Poissulkukriteerinä tutkimuksissa: high bleeding risk perustuu subjektiiviseen arvioon Verenvuotoriskin mittareita tarvitaan (bleeding risk index) 3

4 %/year 6 5 CHADS 2 score RE-LY Aivohalvaus ja systeeminen embolisaatio No of pts Vakava verenvuoto

5 TAUSTAA Antitromboottisen hoidon aiheet ja vasta-aiheet Nykyisten lääkkeiden edut ja haitat Toimenpiteet ja verenvuotokomplikaatiot Antikoagulaation kaksi uutta valtastrategiaa, trombiinin ja hyytymistekijä Xa:n esto Tutkimusten poissulkukriteerit eli millaisilla potilailla lääkettä ei ole testattu? Viranomaisten näkökulmat? Risk Management Plan? Antikoagulaatioklinikat ja eri erikoisalat miten parantaa antitromboottisen hoidon onnistumista? 5

6 VARHAINEN FATAALIN VERENVUODON RISKI AK:N AIKANA RIETE registry akuuttia SLT/KE potilasta 546 vakavaa verenvuotoa (2.2%), 135 fataalia vuotoa (0.55%) 3kk kuluessa hoidon alusta GI 40% ja ICH 25% Riskisuhde Metastaattinen syöpätauti 3.80 Hiljattainen vakava vuoto (<3 kk) 2.64 Ikä > 75 v 2.16 GFR<30 ml/min 2.27 Tromb < 100 x 10 9 /l 2.23 Poikkeava P-TT 2.09 Anemia 1.54» Nieto et al JTH

7 TUKOS- JA VUOTORISKI CHADS2 1. ikä >75 2. aiempi stroke tai TIA 3. sydämen vajaatoiminta 4. diabetes 5. hypertensio BLEEDING RISK INDEX 1. ikä >65 v 2. aiempi stroke 3. tuore (<1-3kk) AMI ja vajaatoiminta 4. diabetes 5. hematokriitti < 30% 6. heikko munuaisfunktio (GFR< 30 ml/min) 7. aiempi GI vuoto Aspinall et al. J Gen Intern Med,

8 ANTITROMBOOTTISEN HOIDON ALOITUS JA SEURANTA VERENKUVA Hematokriitti Trombosyytit TT% / INR APTT Kalsium/ magnesium VERENVUOTORISKI Anemia, min 30% <100x10 9 /l >70% / 1.0 Pitkän APTT ajan syy tulee selvittää (hyytymistekijävaje) Tasapaino eduksi 19 October 2010 Lähdetieto masterille 8

9 Terve kudos Puhtaat haavapinnat Kirurginen hemostaasi Hyytymistekijät P-TT ja APTT Fibrinolyysin kontrolli ph, lämpötila Ca 2 +, Mg 2 + punasolut trombosyytit Hkr 30%, tromb100x10 9 /l 9

10 ANEMIA JA EI-TRAUMAATTINEN ICH 196 ICH potilasta Matala hemoglobiini ( g/dl) assosioi heikkoon toipumiseen ICH:n jälkeen 3 kk kuluttua (0.73; ) NIHSS assosiaatio oli heikompi (1.17; ) Diedler et al. Low hemoglobin is associated with poor functional outcome after nontraumatic, supratentorial intracerebral hemorrhage. Crit Care 2010;14:R63 19 October 2010 Lähdetieto masterille 10

11 ANEMIA JA ACS Akuutissa koronaarioireyhtymässä (ACS) 6 riskitekijää vakavalle verenvuodolle (ei-cabg) Naissukupuoli Ikä yli 75-v Kreatiniini koholla(cfr <30 ml/min) Anemia MI ST-MI-potilailla (3153)10.5% anemia Verenvuodon riski lisääntyy yli 2-kertaiseksi 13.5 vs 6.7 anemian mukaan Kuolleisuus lisääntyy 4.6& vs 1.8%, erityisesti miehillä - Mehran et al. A risk score to predict in patients with ACS, JACC 2010;55: Tsujita Am J Cardiol 2010;105, October 2010 Lähdetieto masterille 11

12 ANEMIA JA AIVOHALVAUS End Point At 1-Month All-cause death (%) Disability, nursing facility or death (%) At 1-Year All-cause death (%) Disability, nursing facility or death (%) 19 October 2010 Lähdetieto masterille Anemia status Yes n = 163 No n = 695 P-value 39 (23.9%) 92 (13.2%) < (65.9%) 54 (33.1%) 82 (66.1%) 262 (44.7%) 135 (19.4%) 225 (46.3%) <0.01 <0.01 <0.01 Tanne et al. Anemia status, hemoglobin concentration and outcome after acute stroke: a cohort study BMC Neurol. 2010; 10:

13 TROMBOSYTOPENIA Aivoverenvuodon eteneminen pään vamman yhteydessä 628 potilasta, n=310 toistettu CT ICH eteni, jos trombosyytit olivat <175x10 9 /l (riskisuhde 2.1) ICH:n eteneminen assosioi kraniotomiaan (3.3) ja kuolemaan (3.4) Jos trombosyytit olivat <100x109/l kuolemanriski oli 9.5-kertainen The impact of early correction of the admission platelet count warrants further validation Schuriger et al. J Trauma 2010;68: October 2010 Lähdetieto masterille 13

14 TT % matala (<70%) K-vitamiinin vajaus: Dietaarinen Imeytymishäiriö Maksan häiriintynyt hyytymistekijäsynteesi Maksakirroosi, alkoholismi, hypoalbuminemia K-vit riippuvaiset: FII, FVII, FIX, FX 19 October 2010 Lähdetieto masterille 14

15 APTT Pitkä APTT aika voi viitata yksittäisen hyytymistekijän vajeeseen tai maksan synteesihäiriössä useamman hyytymistekijän vajeeseen Tilaan liittyy yleistynyt vuototaipumus tai se voi viitata fosfolipidivastaaineisiin Syy on selvitettävä laboratoriokokein 19 October 2010 Lähdetieto masterille 15

16 VARFARIININ HAASTEET Potilasohjaus usein vaillinaista: Hyvän ohjauksen on osoitettu vähentävän komplikaatioita ja kuolleisuutta Yli 20-kertainen yksilöllinen vaihtelu lääkevasteessa ja sen eliminaatiossa farmakogenetiikka Jatkuvan laboratoriomonitoroinnin tarve (INR) Potilaiden INR omaseuranta vierilaitteilla: soveltuvilla potilailla osoitettu vähentävän komplikaatioita ja kuolleisuutta jopa 30% (Lancet 2008) kansallinen ohjeistus, Labquality Vieritestaus, Moodi 6/ 2009 laitteiden monitorointi käyttäjien ja potilaiden ohjeistus kotisairaanhoito Yhtenäiset siltahoitokäytännöt toimenpiteiden yhteydessä 16

17 VARFARIININ HAASTEET Menettelytavat Hätätoimenpiteissä Elektiivisissä toimenpiteissä (Lääkärin käsikirja) Akuutissa verenvuodossa Traumoissa 17

18 VARFARIININ HAASTEET 2 Viikkoannoksen selvittyä mahdollisimman sama päiväannos Esim. EI mg -> 6+6+6mg Farmakogenetiikka B-varfaD (HUSLAB): CYP2C9 (sytokromi P450, varfariinin metabolia) ja VKORC1 (Kvitamiinisykli) Verenvuotoriskipotilas/elektiivinen AKhoito (eteisvärinä, mekaaninen läppäproteesi) 18

19 ICH JA AK: SAKSALAINEN TAPAUS-VERROKKITUTKIMUS 8138 ICH vs väestöverrokkia Ikä ei lineaarisesti korreloinut ICH:aan: 4.2 riskisuhde <55-v. vs 2.4 >85-v, ICH keskimäärin 68-v, riskisuhde 3.6 Riskitekijät: aiempi ICH tai aivohalvaus amyloidi angiopatia, aneurysma, epilepsia alkoholiriippuvaisuus ASA (1.53), SSRI (1.53) ja NSAID (1.16) 19 October 2010 Lähdetieto masterille 19

20 SSRI/SNRI JA VERENVUODOT SSRI/SNRI = Serotonin and Noradrenalin Reuptake Inhibitors / depressioon Huonontavat verihiutaleiden toimintaa Verenvuotoriski 2-4 X (ylä) GI ja gynekologiset verenvuodot 2-3 X yhdistettynä varfariiniin 5-7 X yhdistettynä ASA X yhdistettynä NSAID Yli 3 X lisäys leikkauksen jälkeisiin verenvuotoihin» Movig et al Arch Int Med 2003, Dalton et al CND Drug 2006, Hauta-aho et al Ann Med

21 Koagulaation vaiheet ANTIKOAGULAATIOHOITO Hyytymistekijät Initiaatio Propagaatio Trombiinin aktiivisuus X Hepariinit Fondaparinuksi AT Danaparoidi HCII fibrinogeeni TF/FVIIa IX IXa VIIIa Xa Va II IIa fibriini Varfariini DXaI, suorat FXa estäjät DTI, suorat trombiininestäjät 21

22 Conolly et al. NEJM

23 23

24 POISSULKUKRITEERIT RELY Suuri leikkaus < 1kk Suunniteltu kirurgia 3kk kuluessa ICH, silmä-, spinaali-, retroperitoneaali-, spontaani nivelvuoto GI vuoto < 1v Mahahaava < 1kk Vuototaipumus? Muu AK-indikaatio kuin FA Fibrinolyysihoito <48t Hypertensio (180/100mmHg) Aktiivisyöpä, sädetys<6kk Munuaisten vaikea vajaatoiminta(<30 ml/min) Infektiivinen endokardiitti Aktiivi maksasairaus Anemia tai trombosytopenia <100 24

25 ADVANCE-2 TROMBIPROFYLAKSIVERTAILU ADVANCE-1 RE-MOBILIZE RR of VTE (and 95% CI) RR Major or CRNM Bleeding (and 95% CI) ADVANCE-2 ADVANCE-1 RE-MOBILIZE Rivaroxaban trials Dabigatran trials Apixaban trials RE-MODEL RE-NOVATE RECORD-4 RECORD-3 RECORD-2 RECORD-1 RE-MODEL RE-NOVATE RECORD-4 RECORD-3 RECORD-2 RECORD > 1 favors enoxaparin, < 1 favors Novel Oral Anticoagulant CRNM = clinically relevant nonmajor bleeding. For illustrative purposes only 25 25

26 UUSIEN ORAALISTEN ANTIKOAGULANTTIEN OMINAISUUKSIA Rivaroksabaani Apiksabaani Dabigatraani Kohde Xa Xa IIa Molekyylikoko (Da) Aihiolääke Ei Ei Kyllä Hyötyosuus (%) Huippupitoisuus (t) T 1/2 (t) Eliminaatio, munuaiset (%)

27 PHARMACA FENNICA: VASTA-AIHEET DABIGATRAANI:8 Allergia/yliherkkyys Munuaisten vaikea vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min) Kliinisesti merkittävä verenvuoto Elinvaurio, johon liittyy merkittävä vuotoriski Spontaani tai lääkkeen aiheuttama primaarihemostaasin häiriö Maksan vajaatoiminta tai henkeäuhkaava maksasairaus Kinidiinihoito (Raskaus ja imetys) RIVAROKSABAANI:4 Allergia/yliherkkyys Kliinisesti merkittävä jatkuva verenvuoto Maksasairaus, johon liittyy hyytymishäiriö ja merkittävä vuotoriski Raskaus ja imetys 27

28 VASTA-AIHEINA EIVÄT OLE PHARMACASSA!? Pidentynyt APTT aika ja/tai tromboplastiiniaika Trombosytopenia Anemia 28

29 KRIITTISTÄ POHDINTAA I Pitkäaikaiskäyttö : Patients with a high bleeding risk: ei yhtenäisiä kriteereitä Antidootin puuttuessa reseptin kirjoittajan tulee hallita tutkimusten poissulkukriteerit ja lääkkeen vastaja varoaiheet 29

30 KRIITTISTÄ POHDINTAA II Hätätilanteet päivystyksessä Miten toimin? Vakava verenvuoto Välitön toimenpide tarpeen - verenvuodon vuoksi Uusiva tromboosi: komplianssi Tajuton aivohalvauspotilas komplianssi lab? Voiko antaa liuotushoidon Äkillinen munuaisten tai maksan vajaatoiminta lääkityksen aikana Vakava trauma Yliannostus 19 October 2010 Lähdetieto masterille 30

31 LAB JA KLIN I TESTI INR APTT Trombiiniaika Fibrinogeeni D-dimeeri FVIII TULOS 0.8 (<1.1) 31 s (23-33) 108 s (17-25) 8.2 g/l (1.7-4) 4.3 mg/l (<0.5) 253 % (52-148) 19 October 2010 Lähdetieto masterille 31

32 TROMBOOSIPROFYLAKSI 70-vuotias mies 3 viikkoa aiemmin lonkan elektiivinen tekonivelleikkaus Dabigatraani 220mg x 1 4 viikkoa, näyte otettu 12 t lääkkeen otosta Vielä 3 viikon kuluttua suhteellisen voimakas hyytymisaktivaatio (Fg, D-di) 32

33 LAB JA KLIN II TESTI INR APTT trombiiniaika fibrinogeeni D-dimeeri FVIII TULOS 1.0 (<1.1) 42 s (23-33) >140 s (17-25) 4.6 g/l (1.7-4) 0.1 mg/l (<0.5) Ei voi määrittää 19 October 2010 Lähdetieto masterille 33

34 Eteisvärinä indikaation ulkopuolinen käyttö 58-vuotias kollega KE v.2007, väsymys varfariiniin Dabigatraani 6 kk 110mg x 2 Näyte otettu 12 t lääkkeen otosta 34

35 LAB JA KLIN III TESTI TULOS akuutisti+7 pv INR APTT trombiiniaika fibrinogeeni D-dimeeri FVIII s 31 >140 s 36 <1.0 g/l mg/l 0.3 Ei voi määrittää 169% 19 October 2010 Lähdetieto masterille 35

36 82v mies, MCC (CABG 1/03), krooninen eteisvärinä, hypertonia, hyperkolesterolemia, munuaisten vajaatoiminta nefroskleroosin pohjalta (krea , v 2010: ) Dabigatraani x 2, Bisoprolol 2,5mg x 2, Cozaar 100mg x 1, Furesis 40-60mg x 1, Simvastatin 20mg x 1, Calcichew 500mg x 2, Etalpha 0,5ug 2 kaps kahdesti viikossa Osallistunut RELY-tutkimukseen (dabigatraani vs varfariini) RELY-ABLE-jatkotutkimuksissa 36

37 17.4 ambulanssilla kotoa, parin viikon ajan yleistilan lasku melena, tulopäivänä suustakin verta Hb 46, tromb 127, krea 383, TT 11% 8 Octaplasia, 6 PS Hb 84, tromb 80, TT 12%, APTT 74s, trombai >140s, fibr <1,0g/l Tromb 12 yks, Caprilon 1g, Cofact 1000yks, Fibrinogeeniä 2+1g, 3 PS, 4 Octaplasia Hb 94, tromb 168, TT 23%, APTT 71s 37

38 TT: kirroottinen maksa, pienet arpiset munuaiset Teholla Ei vuotoa, diureesi käynnissä, lievä hematuria os 142 Krea laskussa, FXIII <17%, saanut Fibrogramminia, hematuria loppui Antikoagulaationa Innohep (tintsapariini) 3500 KY x Laaksoon jatkohoitoon 38

39 39

40 TURVALLINEN ANTIKOAGULAATIO Valitse oikeat potilaat, joilla ei ole ilmeistä verenvuotoriskiä eikä vasta-aiheita Potilasohjaus verenvuotoriskeistä, traumoista, kirurgiasta, yliannoksesta.. Säännölliset kontrollit: Hypertensio Maksa- ja munuaisfunktio Verenkuva (Hematokriitti ja trombosyytit) mahdollisen verenvuodon varhaiseksi havaitsemiseksi Lääkeinteraktiot Lääkärien koulutus ja riskien hallinta päivystysalueella ja toimenpideyksiköissä 40

41 RISKIENHALLINTA Käytännön esimerkit Non-komplianssi Tromboosi lääkkeen aikana tai ilman Vakava vuoto tai trauma AK:n aikana Hätäleikkaus Akuutti munuaisten tai maksan vaurio Vaikea infektio? Sivuvaikutukset, lääkkeen keskeytys Rebound, toimintamallit Tajuton potilas komplianssi LAB? Ei antidoottia LAB turvallisen AK:n puolesta Eliminaatioaika Profy annos t Hoitoannos 2-3 pv GFR<30ml/min >3 pv 41

42 ANTIKOAGULAATIOHOITOON LIITTYVÄ VERENVUOTO Kirjaaminen ICD-10 D68.3 Kiertävistä antikoagulanteista johtuva verenvuoto Tiedonkeruu on tärkeää, jotta opimme komplikaatioista, niiden hoidosta ja tuloksista 42

43 TÄNÄÄN JA HUOMENNA Varfariinihoidon laadun parantaminen: AK klinikat, potilasohjaus, POC Farmakogenetiikka Kenelle vaihto dabigatraaniin? Ongelmapotilas? 1/3 varfariinipotilaista hoituu moitteettomasti, halpa lääke (esim. 5mg 1x1 maksaa 0.1 /pv) Uudet antikoagulantit (6-7 /pv) Lyhytaikaisesti ortopedia, tekonivelkirurgia Pitkäaikaisesti tromboembolian esto, FA ja SLT/KE Turvallisuus tosielämässä ilman antidoottia? Tutkimusten poissulkukriteerit kontrolloitu lanseeraus farmakologia, ekstravaskulaaritila 43

44 Elina Armstrong Anne Pinomäki Lotta Joutsi-Korhonen HYYTYMISHÄIRIÖYKSIKKÖ HEMATOLOGIA JA HUSLAB 44