Onko vartijaimusolmukkeen tutkimisella sijaa vulvakarsinooman hoidossa?

Gynekologinen syöpä Johanna Mäenpää Onko vartijaimusolmukkeen tutkimisella sijaa vulvakarsinooman hoidossa? Vartijaimusolmukkeen käyttöä vulvakarsinooman hoidon ohjaajana on tutkittu varsinaisesti 1990-luvulta alkaen. Vartijaimusolmukkeen löytämiseksi on käytetty isotooppi- ja värimenetelmiä. Julkaistuissa satunnaistamattomissa tutkimuksissa on ollut mukana yhteensä vajaat 400 potilasta, joista vartijaimusolmuke on löytynyt yli 90 %:lla. Noin joka neljännellä potilaalla vartijaimusolmuke on ollut positiivinen. Raportoituja vääriä negatiivisia löydöksiä näissä aineistoissa on ollut vain viisi. Vartijaimusolmuketutkimus onnistuu paremmin lateraalisissa kuin keskiviivan kasvaimissa. Koska satunnaistettujen tutkimusten tuloksia ei ole käytettävissä, vartijaimusolmukkeen tutkimisesta vulvakarsinooman rutiinihoidossa ei ole yksimielisyyttä. Menetelmään kannattaa kuitenkin perehtyä, ja kun kokemusta on saatu riittävästi, sitä voidaan harkita potilaille, joilla on pieni lateraalinen kasvain. V ulvan levyepiteelikarsinooma on enimmäkseen iäkkäiden naisten tauti: potilaiden keski-ikä on noin 70 vuotta (de Hullu ym. 2004). Se on suhteellisen harvinainen Suomessa todetaan vuosittain noin 60 uutta tapausta (Pakarinen ym. 2005) ja siksi kirurginen hoito on keskitetty yliopistosairaaloihin. Käypä hoito on totunnaisesti ollut ulkosynnytinten ja nivustaiveimusolmukkeiden poisto, jotka viime vuosikymmeninä on tehty erillisistä viilloista. Viimeaikaisten tutkimusten mukaan ainakin tapauksissa, joissa kasvain on alle kahden senttimetrin läpimittainen, riittää laaja paikallinen poisto siten, että kasvaimen mukana poistetaan vähintään kahden senttimetrin reunus tervettä kudosta (de Hullu ym. 2002, Eifel ym. 2005). Nivustaiveimusolmukkeiden tois- tai molemminpuolinen poisto on kuitenkin edelleen liitetty leikkaukseen, sillä alle 2 cm:n läpimittainen kasvain on lähettänyt etäpesäkkeitä nivusimusolmukkeisiin joka viidennellä potilaalla (DiSaia ja Creasman 2002). Koska vulvakarsinoomapotilaat ovat yleensä iäkkäitä ja heillä esiintyy usein liitännäistauteja, kuten alaraajojen laskimoiden vajaatoimintaa, he ovat erityisen herkkiä imusolmukkeiden poiston jälkikomplikaatioille; leikkauksenjälkeistä turvotustaipumusta ja selluliittia esiintyy 24 70 %:lla potilaista (Dhar ja Woolas 2005). Vartijaimusolmukkeella tarkoitetaan ensimmäistä imusolmuketta, johon kasvaimesta lähtevä imutiereitti johtaa (kuva 1). Vartijaimusolmukkeen kuvasi ensimmäisenä tiettävästi Cabanas v. 1977. Nykyään vartijaimusolmuketutkimusta käytetään laajalti osana melanooman ja rintasyövän leikkaushoitoa. Ideana on välttää muiden imusolmukkeiden poisto silloin, kun vartijaimusolmukkeesta ei löydy etäpesäkettä. Rintasyövän hoidossa vartijaimusolmukemenetelmän käyttöönotolla on voitu vähentää komplikaatioita yli puolella potilaista, ja väärien negatiivisten löydösten osuus on ollut alle 5 % (von Smitten 2000, Mustonen ja Vanninen 2001). Duodecim 2006;122:2381 5 2381

Kuva 1. Vulvan imutiet. Mukailtu DiSaian ja Creasmanin (2002) artikkelista. Kuva 2. Väriaineen ruiskutuskohdat vulvakarsinoomassa. Tekniikka Vartijaimusolmukkeen löytämiseksi käytetään kahta päämenetelmää, jotka eivät sulje toisiaan pois: väriainetekniikkaa (patent blue-v tai vastaava) ja radioaktiivisen merkkiaineen käyttöön perustuvaa menetelmää. Patent blue-v on heikosti albumiiniin sitoutuva väriaine, joka keräytyy imuteihin. Sitä ruiskutetaan leikkauksen alussa 0,5 4 ml pinnallisesti aivan kasvaimen lähelle mielellään useaan kohtaan (kuva 2) (Dhar ja Woolas 2005). Sininen väri on havaittavissa jo muutaman minuutin kuluttua imuteissä, ja seuraamalla värin kulkureittiä vartijaimusolmukkeen pitäisi löytyä. Solmuke, johon värivana johtaa, on vartijaimusolmuke. Se itse ei välttämättä värjäydy. Radioaktiivisena merkkiaineena voidaan käyttää hitaasti kertyvää 99m teknetiumilla merkittyä rikkikolloidia tai nopeampia samalla aineella merkittyjä antimonisulfaattia ja kolloidaalista albumiinia, joita myös ruiskutetaan pinnallisesti kasvaimen lähelle. Varmin tapa on etsiä vartijaimusolmuke ennen leikkausta lymfoskintigrafialla ja varmistaa löydös vielä leikkauksen aikana käsikäyttöisellä gammakoettimella (Dhar ja Woolas 2005). Vartijaimusolmukkeesta tehdään yleensä jääleiketutkimus leikkauksen aikana. Kun ainoastaan yksi leiketaso tutkitaan jääleikkeen sensitiivisyys on vain 80 % (Scholz ym. 2003). Sitä voidaan parantaa tutkimalla useampia leiketasoja (Mustonen ja Vanninen 2001). Leikkauksen jälkeen tutkitaan muu imusolmukekudos parafiinileikkeenä, jolloin voidaan tehdä tavanomaisen hematoksyliini-eosiinivärjäyksen lisäksi immunohistokemiallisia värjäyksiä (Mustonen ja Vanninen 2001). Mielenkiintoinen on Robisonin ym. (2006) havainto, jonka mukaan vartijaimusolmukkeen huolellisella tutkimuksella löydetään pienempiä etäpesäkkeitä kuin nivustaipeen lymfadenektomiassa saatujen imusolmukkeiden tavanomaisella histopatologisella tutkimuksella. Tulokset vulvakarsinoomassa DiSaia ym. (1979) kuvasivat ensimmäisinä vartijaimusolmuketutkimuksen käytön vulvakarsinooman hoidossa. Sittemmin tuloksia tämän menetelmän käytöstä on julkaistu kohtalaisen runsaasti (taulukko 1), mutta prospektiivisten satunnaistettujen tutkimusten tuloksia ei valitettavasti ole käytettävissä. On myös huomattava, 2382 J. Mäenpää

että suurin osa aineistoista on ollut pieniä; suurimmassakin oli vain 59 potilasta (de Hullu ym. 2000). Näyttää kuitenkin siltä, että väriaine ei yksinään ole riittävän sensitiivinen osoittamaan vartijaimusolmuketta, vaan aina tulisi käyttää myös radioaktiivista merkkiainetta (de Hullu ym. 2004). Onnistuessaan väriainetutkimus kuitenkin nopeuttaa vartijaimusolmukkeen löytämistä. Suurimmassa eli de Hullun ym. (2001) 59 potilaan aineistossa todettiin vartijaimusolmukkeen etäpesäke 20 potilaalla (34 %). Heistä viidellätoista ei ollut muita etäpesäkkeitä. Toisaalta yhdelläkään potilaalla, jolla ei ollut etäpesäkettä vartijaimusolmukkeessa, syöpä ei ollut levinnyt muihinkaan imusolmukkeisiin. Yhdysvaltalaisessa 52 potilaan aineistossa etäpesäke vartijaimusolmukkeessa löytyi 11 potilaalta (21 %), ja heistä neljältä löydettiin myös muita etäpesäkkeitä (Levenback ym. 2001). On huomattava, että tässä aineistossa oli kaksi potilasta, joilta ei löytynyt vartijaimusolmuketta mutta joilla oli imusolmukkeisiin levinnyt tauti. De Ciccon ym. (2000) 37 potilaan aineistossa vartijaimusolmukemetastaasi löytyi kahdeksalta (21 %); viidellä tämä oli ainoa etäpesäke. Vartijaimusolmuketutkimus onnistui kaikissa tapauksissa. Sudenkuopat Vartijaimusolmuketutkimus toimii vulvakarsinoomassa hyvin, jos kasvain sijaitsee lateraalialueella isossa tai pienessä häpyhuulessa, kunhan imutiet eivät ole karsinoomasolujen tukkimat (de Hullu ym. 2004). Ongelmana ovat sentraaliset eli keskiviivan ylittävät kasvaimet ja tapaukset, joissa kasvaimen mediaalireuna on alle 1 cm:n päässä keskiviivasta siis häpykielen ja jossain määrin myös välilihan kasvaimet, joissa imutiet voivat johtaa kummankin tai vastakkaisen puolen nivusiin tai suoraan lantion alueen imusolmukkeisiin. Levenback ym. (2001) tutkivat tarkimmin kasvaimen sijainnin vaikutusta vartijaimusolmuketutkimuksen onnistumiseen; he tosin käyttivät imusolmukkeen löytämiseksi vain värimenetelmää. Vartijaimusolmuke löytyi 90 %:ssa häpyhuulten syövistä mutta vain alle 70 %:ssa häpykielen tai välilihan syövistä. Erityisesti väriainetutkimuksen osalta on osoitettu selvästi kirurgin oppimiskäyrä. Suositellaan, että kirurgin tulisi suorittaa vähintään 30 väriaineruiskutusta ja löytää tietysti niiden avulla vartijaimusolmuke, ennen kuin hän ottaa menetelmän varsinaiseen kliiniseen käyttöön (Mustonen ja Vanninen 2001, Dhar ja Woolas 2005). Taulukko 1. Vartijaimusolmuketutkimusten tuloksia vulvakarsinoomapotilailla eri aineistoissa. Aineisto Potilaita Menetelmä Löydetyt vartijaimusolmukkeet Vääriä negatiivisia n % solmukkeita Barton ym. 1992 10 Isotooppi 9 90 ei tiedossa Levenback ym. 1995 21 Väri 18 86 0 Decesare ym. 1997 10 Isotooppi 10 100 0 de Hullu ym. 1998 10 Yhdistetty 10 100 0 Ansink ym. 1999 51 Väri 28 56 2 de Cicco ym. 2000 37 Isotooppi 37 100 0 de Hullu ym. 2000 59 Yhdistetty 59 100 0 Molpus ym. 2001 11 Yhdistetty 10 91 0 Levenback ym. 2001 52 Väri 46 88 2 Tavares ym. 2001 15 Yhdistetty 15 100 0 Sliutz ym. 2002 26 Isotooppi 26 100 0 Moore ym. 2003 21 Yhdistetty 21 100 0 Puig-Tintoré ym. 2003 26 Yhdistetty 25 96 0 Terada ym. 2006 21 Yhdistetty 21 100 1 Kaikki 370 335 91 5 Onko vartijaimusolmukkeen tutkimisella sijaa vulvakarsinooman hoidossa? 2383

Kokemuksen merkitys tuli hyvin esille Ansinkin ym. (1999) tutkimuksessa, jossa saatiin selvästi huonompi tulos kuin muissa (vrt. taulukko 1). Kyseessä oli monikeskustutkimus, jossa potilaiden lukumäärä keskusta kohti vaihteli kolmen ja kahdenkymmenen välillä. Mitä tehdä, jos vartijaimusolmuke on positiivinen? Rintasyövän hoidossa on totunnaisesti tehty kainaloimusolmukkeiden poisto, jos vartijaimusolmukkeesta on löytynyt etäpesäke (Mustonen ja Vanninen 2001). Käynnissä on kuitenkin tutkimuksia, joissa imusolmukkeiden poisto voidaan korvata sädehoidolla, jos positiivinen vartijaimusolmuke ei ole makroskooppisesti suurentunut (Mansel ym. 2006). Ulkosynnytinten syövässä on mielestäni turvallisinta poistaa tässä vaiheessa ainakin myös muut saman puolen nivusimusolmukkeet, jos vartijaimusolmukkeesta löytyy syöpäsoluja. On kuitenkin mahdollista liittyä monikeskustutkimukseen (Groningen International Study on Sentinel Nodes in Vulvar Cancer, GROINSS-V-II), jossa potilaille annetaan sädehoito lymfadenektomian sijaan, kun vartijaimusolmukkeessa todetaan mikrometastasointi. Omat kokemukset Taulukko 2. Vartijaimusolmuketutkimuksen ehdot vulvakarsinoomassa. Yksittäinen lateraalinen kasvain Kasvaimen suurin läpimitta enintään 2 cm Nivustaipeissa ei suurentuneita imusolmukkeita Leikkausta edeltäneiden tutkimusten perusteella ei epäilty etäpesäkkeitä Kirurgilla kokemusta ainakin 30 vartijaimusolmuketutkimuksesta (väriaineella) Jääleiketutkimus käytettävissä Isotooppikartoitus käytettävissä Käsikäyttöinen gammakoetin leikkaussalissa Tarkka seuranta mahdollinen potilaalle on tehty väriainekartoitus ja lisäksi isotooppikartoitus gammakoetinta käyttäen 40 potilaalle. Jommankumman menetelmän avulla vartijaimusolmuke on löytynyt 46 potilaalta (98 %). Imusolmuke-etäpesäkkeitä on todettu 18 potilaalla (38 %). Ainoastaan yhdellä heistä vartijaimusolmuke oli negatiivinen, joten ns. väärien negatiivisten löydösten suhteellinen osuus on ollut 5,6 %. Etäpesäkkeiden suhteellisen suuri määrä TAYS:n kuten myös de Hullun ym. (2001) aineistossa johtunee siitä, että kasvaimista suurempi osa oli jo kliinisesti levinneempiä kuin muissa aineistoissa. Lopuksi TAYS:n naistenklinikassa on vuodesta 2000 alkaen etsitty vartijaimusolmukkeita käyttämättä menetelmää hoidon ohjaajana. Yhteensä 47 y d i n a s i a t Ulkosynnytinten syöpä leviää yleensä imuteitse. Vartijaimusolmuke on mahdollista löytää yli 90 %:ssa tapauksista. Vartijaimusolmuketutkimukseen tulisi perehtyä kaikissa sairaaloissa, joissa leikataan ulkosynnytinten syöpiä. Suositukset vartijaimusolmuketutkimuksen käytöstä vulvakarsinooman rutiinihoidossa ovat toistaiseksi ristiriitaisia; jotkut tutkijat eivät sitä suosittele (de Hullu ym. 2004, Dhar ja Woolas 2005), kun taas toiset ovat sitä mieltä, että negatiivinen vartijaimusolmuke todella tekee muun hoidon tarpeettomaksi. (Hakim ja Terada 2006). Ulkosynnytinten syöpää leikkaavien lääkäreiden kannattaa perehtyä vartijaimusolmuketekniikkaan, mutta toistaiseksi on mielestäni turvallisinta suositella, että hoitoa ohjaava vartijaimusolmuketutkimus tehdään vain, kun taulukossa 2 luetellut ehdot täyttyvät. 2384 J. Mäenpää

Kirjallisuutta Ansink AC, Sie-Go DM, van der Velden J, ym. Identification of sentinel lymph nodes in vulvar carcinoma patients with the aid of a patent blue V injection: a multicenter study. Cancer 1999;86:652 6. Barton DP, Berman C, Cavanagh D, ym. Lymphoscintigraphy in vulvar cancer: a pilot study. Gynecol Oncol 1992;46:341 4. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977;39:456 66. de Cicco C, Sideri M, Bartolomei M, ym. Sentinel node biopsy in early vulvar cancer. Br J Cancer 2000;82:295 9. Decesare SL, Fiorica JV, Roberts WS, ym. A pilot study utilizing intraoperative lymphoscintigraphy for identification of the sentinel lymph nodes in vulvar cancer. Gynecol Oncol 1997;66:425 8. Dhar KK, Woolas RP. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in early vulvar cancer. BJOG 2005;112:696 702. DiSaia PJ, Creasman WT, Rich WM. An alternate approach to early cancer of the vulva. Am J Obstet Gynecol 1979;133:825 32. DiSaia PJ, Creasman WT. Invasive cancer of the vulva. Kirjassa: DiSaia PJ, Creasman WT (toim.) Clinical gynecologic oncology. 6. painos. St. Louis: Mosby, Inc., 2002, s. 211 39. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Carcinoma of the vulva. Kirjassa: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA (toim.) Cancer, principles & practice of oncology, 7. painos, s. 1326 41. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005. Hakim AA, Terada KY. Sentinel node dissection in vulvar cancer. Curr Treat Options Oncol 2006;7:85 91. de Hullu JA, Doting E, Piers DA, ym. Sentinel lymph node identification with technetium-99m-labeled nanocolloid in squamous cell cancer of the vulva. J Nucl Med 1998;39:1381 5. de Hullu JA, Hollema H, Piers DA, ym. Sentinel lymph node procedure is highly accurate in squamous cell carcinoma of the vulva. J Clin Oncol 2000;18:2811 6. de Hullu JA, Hollema H, Lolkema S, ym. Vulvar carcinoma. The price of less radical surgery. Cancer 2002;95:2331 8. de Hullu JA, Oonk MHM, van der Zee AGJ. Modern management of vulvar cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:65 72. Levenback C, Burke TW, Morris M, Malpica A, Lucas KR, Gershenson DM. Potential applications of intraoperative lymphatic mapping in vulvar cancer. Gynecol Oncol 1995;59:216 20. Levenback C, Coleman RL, Burke TW, Bodurka-Bevers D, Wolf JK, Gershenson DM. Intraoperative lymphatic mapping and sentinel node identification with blue dye in patients with vulvar cancer. Gynecol Oncol 2001;83:276 81. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, ym. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst 2006;98:599 609. Molpus KL, Kelley MC, Johnson JE, Martin WH, Jones HW 3rd. Sentinel lymph node detection and microstaging in vulvar carcinoma. J Reprod Med 2001;46:863 9. Moore RG, DePasquale SE, Steinhoff MM, ym. Sentinel node identification and the ability to detect metastatic tumor to inguinal lymph nodes in squamous cell cancer of the vulva. Gynecol Oncol 2003;89:475 9. Mustonen P, Vanninen E. Vartijaimusolmukkeet rintasyövässä. Duodecim 2001;117:192 9. Pakarinen P, Sankila R, Leminen A. Ulkosynnyttimien syöpä missä syy diagnoosin viivästymiseen? Suom Lääkäril 2005;60:3369 72. Puig-Tintoré LM, Ordi J, Vidal-Sicart S, ym. Further data on the usefulness of sentinel lymph node identification and ultrastaging in vulvar squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol 2003;88:29 34. Robison K, Steinhoff MM, Granai CO, Brard L, Gajewski W, Moore RG. Inguinal sentinel node dissection versus standard inguinal node dissection in patients with vulvar cancer: A comparison of the size of metastasis detected in inguinal lymph nodes. Gynecol Oncol 2006;101:24 7. Scholz HS, Lax SF, Benedicic C, Tamussino K, Winter R. Accuracy of frozen section examination of pelvic lymph nodes in patients with FIGO stage IB1 to IIB cervical cancer. Gynecol Oncol 2003;90:605 9. Sliutz G, Reinthaller A, Lantzsch T, ym. Lymphatic mapping of sentinel nodes in early vulvar cancer. Gynecol Oncol 2002;84:449 52. Tavares MG, Sapienza MT, Galeb NA Jr, ym. The use of 99mTc-phytate for sentinel node mapping in melanoma, breast cancer and vulvar cancer: a study of 100 cases. Eur J Nucl Med 2001;28:1597 604. Terada KY, Shimizu DM, Jiang CS, Wong JH. Outcomes for patients with T1 squamous cell cancer of the vulva undergoing sentinel node biopsy. Gynecol Oncol 2006;102:200 3. von Smitten K. Surgical management of breast cancer in the future. Acta Oncol 2000;39:437 9. * * * Kiitokset LK Marjo Iivoselle ja LL Reita Nybergille TAYS:n aineiston keräämisestä. JOHANNA MÄENPÄÄ, dosentti, osastonylilääkäri johanna.maenpaa@pshp.fi TAYS:n naistenklinikka PL 2000, 33521 Tampere Onko vartijaimusolmukkeen tutkimisella sijaa vulvakarsinooman hoidossa? 2385