Näin hoidan: Aikuisten diabetes Johan Eriksson Miten valitsen diabeteslääkkeen? Uudet diabeteslääkkeet herättävät optimismia. on edelleen ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Varhain aloitettu lääkitys parantaa pitkäaikaistuloksia, joten metformiinin käyttö tulisi aloittaa jo diagnoosivaiheessa. Ellei yhdellä tablettilääkkeellä päästä tavoitteisiin, hoitoa tulee tehostaa jo varhaisessa vaiheessa yleensä toisella tablettilääkkeellä. Insuliini on edelleen tehokkain hoito tyypin 2 diabeteksessa, mutta taudin patofysiologia kannattaa pitää mielessä ja aterianjälkeisiin veren glukoosiarvoihin tulee kiinnittää huomiota insuliinihoitoa suunniteltaessa. Lähitulevaisuudessa inkretiineihin vaikuttavien lääkkeiden merkitys kasvaa ja glukagoninkaltaisen peptidin (GLP-1) analogit tai dipeptidyylipeptidaasin (DPP-IV) estäjät saattavat tarjota erinomaisen vaihtoehdon insuliinihoidolle tyypin 2 diabeteksessa. T yypin 2 diabeteksen aggressiivisesta luonteesta, tehokkaan ja varhaisen hoidon merkityksestä ja taudin huonosta ennusteesta on puhuttu pitkään. Onpa tautia jopa verrattu syöpään prognoosin kannalta. Tästä huolimatta veren suurentuneen glukoosipitoisuuden hoitotuloksilla ei voi ylpeillä maassamme (Valle ja Tuomilehto 2004). Hyperglykemia altistaa ennen kaikkea mikrovaskulaarisille komplikaatioille. Pessimismiin ei kuitenkaan ole syytä vajota. UKPDS-tutkimus osoitti että jo yhden prosenttiyksikön muutos sokerihemoglobiiniarvossa ( ) eli varsin pieni muutos glukoositasapainossa vähentää diabetekseen liittyvien komplikaatioiden ilmaantumista 21 % (Stratton ym. 2000). Diabeteslääkkeiden kehitys on ollut nopea, ja tehokkaan hoidon mahdollisuudet ovat monipuolistuneet. Uudet tulokkaat antavat toivoa hyperglykemian hoidon paremmasta tulevaisuudesta. Milloin lääkehoito? Diabeteksen hoitomuotoihin kuuluvat ruokavalio, liikunta, lääkitys, omahoito ja seuranta. Duodecim 2007;123:1475 84 Maamme noin 500 000 diabeetikosta valtaosa tarvitsee taudin jossain vaiheessa lääkehoitoa veren suurentuneen glukoosipitoisuuden vuoksi. Hoidossa on ensiarvoisen tärkeätä korjata aineenvaihdunnan muutokset mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Tyypin 2 diabeteksen hoidon yleiset ja glukoositasapainoa koskevat tavoitteet käyvät ilmi taulukosta 1. Glukoositasapainon mittarina käytetään yleensä sokerihemoglobiiniarvoa. Viitearvot Suomessa käytettyjen menetelmien mukaan :lle ovat 4 6 %. Hoidossa tulisi luonnollisesti pyrkiä turvallisesti mahdollisimman lähelle normoglykemiaa. Kuvan 1 liikennemerkkisymboliikka havainnollistaa -arvojen Taulukko 1. Tyypin 2 diabeteksen hoidon yleiset ja glukoositasapainoa koskevat tavoitteet. Oireettomuus Hyvä elämänlaatu Akuuttien komplikaatioiden välttäminen Pitkäaikaiskomplikaatioiden välttäminen Paastoglukoosiarvo alle 6,0 mmol/l Aterianjälkeinen glukoosiarvo alle 8,0 mmol/l alle 6,0 7,0 % 1475
Onko metformiini edelleen ykkönen? Kuva 1. Milloin tulisi tehostaa hyperglykemian hoitoa? Punainen: pysähdy ja tehosta hoitoa. Keltainen: arvioi tilanne yksilöllisesti. Vihreä: tilanne hallinnassa. yli 7,0 % 6,0 7,0 % alle 6,0 % tulkintaa. Arvon ylittäessä 6,0 % suositellaan yleensä lääkitystä elintapaohjauksen rinnalle (Diabeteksen Käypä Hoito -suositus). UKPDStutkimuksessa ylipainoisille tyypin 2 diabeetikoille (keskimääräinen -arvo 7,2 %) heti diagnoosin jälkeen aloitettu lääkehoito johti parempaan glukoositasapainoon kuin pelkkä ruokavaliohoito (United Kingdom Prospective Diabetes Study 13, 1995). Cochrane-katsauksen mukaan ei ole olemassa vahvaa tutkimusnäyttöä, joka tukisi pelkän ruokavalioon perustavan hoidon tehokkuutta tyypin 2 diabeteksessa (Moore ym 2004). Oikein aloitettu ja toteutettu lääkehoito ei ole este elintapamuutoksille, ja Käypä hoito suositus puoltaa myös lääkehoidon varhaista aloittamista. Pelkällä seurannalla tyypin 2 diabeetikon tasapaino ei kyllä parane. Luonnollisesti yksilöllisiä eroja esiintyy, ja edellä mainitut raja-arvot ovat vain suuntaa antavia. Hyvän glukoositasapainon saavuttamiseksi tarvitaan tietoa myös veren glukoosiprofiilista. Paastotilassa pitoisuuden tulisi olla alle 6,0 mmol/l ja kaksi tuntia aterian jälkeen alle 8,0 mmol/l plasmasta mitattuna. Käytössä on runsas valikoima diabeteslääkkeitä, ja voimme pian valita niitä seitsemästä eri ryhmästä, insuliinit mukaan luettuina. Biguanidit otettiin käyttöön diabeteksen hoidossa jo 1950-luvulla. Nykyään metformiini on ensisijainen lääke useimmille tyypin 2 diabeetikoille. Monen suosituksen mukaan sen tärkein käyttäjäryhmä ovat ylipainoiset tyypin 2 diabeetikot (Heine ym. 2006, Nathan ym. 2006). Käytännössä tämä saattaa johtaa siihen, että tyypin 2 diabeetikot, joiden painoindeksi on noin 25 kg/m 2, jäävät ilman tätä erinomaista lääkettä. sopii myös normaalipainoisille tyypin 2 diabeetikoille, ja jopa tyypin 1 diabeetikot saattavat hyötyä lääkkeestä (Sarnblad ym. 2003, Jefferies ym. 2004). n pääasiallinen vaikutuskohde on maksa, ja lääke pienentää veren glukoosipitoisuutta vaikuttamalla maksan glukoosintuotantoon. Vaikutusmekanismia ei tunneta tarkasti. Lääkkeen etuihin voidaan lukea tehokas verenglukoosia alentava vaikutus, pitkäaikainen käyttökokemus, painon suhteen neutraali vaikutus ja olematon hypoglykemiariski. Lisäksi hinta on edullinen ja lääkeinteraktioriski pieni (taulukko 2). Tehon saavuttamiseksi on käytettävä riittävän suurta annosta (käytännössä usein 2 3 g/vrk). Haittavaikutuksista kiusallisimpia ovat vatsavaivat (ripuli ja ilmavaivat). Harvinainen haittavaikutus on maitohappoasidoosi. Käyttäjistä 10 15 % joutuu lopettamaan lääkityksen haittavaikutusten takia. Tämän vuoksi hoito aloitetaan varovaisesti esimerkiksi annoksella 500 mg/vrk, ja sitä lisätään 500 mg viikoittain siedettävyyden mukaan. a voidaan ottaa kahdesti vuorokaudessa, esimerkiksi aamuin ja illoin. Otto illalla on usein eduksi, koska maksan glukoneogeneesi on vilkkaimmillaan yön aikana. Taulukko 2. Syyt, joiden vuoksi metformiini on edelleen ensisijainen valinta diabeteslääkkeeksi. Tehokas Pitkä käyttökokemus Edullinen hinta Ei vaikuta painoon Pieni hypoglykemiariski Pieni interaktioriski 1476 J. Eriksson
a ei tule määrätä diabeetikoille, joilla on maksasairaus (lievä rasvamaksaan liittyvä aminotransferaasiarvojen kasvu ei haittaa), munuaisten vajaatoiminta (mikroalbuminuria ei ole este) tai perfuusiota heikentävä sydämen merkittävä vajaatoiminta (ejektiofraktio alle 20 %) tai jotka ovat alkoholin suurkuluttajia. Iäkkäitä diabeetikkoja hoidettaessa on lisäksi pidettävä mielessä, että pelkkä kreatiniiniarvo ei kuvasta luotettavasti munuaisten toimintaa. Oikein käytettynä metformiini on varsin turvallinen lääke, ja sen teho monoterapiassa on -arvon pienenemisen perusteella mitattuna noin 1,5 prosenttiyksikköä (Goodarzi ja Bryer-Ash 2005). Se voidaan yhdistää insuliiniherkisteisiin, haiman insuliinineritystä lisääviin lääkkeisiin ja insuliinihoitoon. Myös yhdistelmä dipeptidyylipeptidaasin (DPP-IV) estäjien ja glukagoninkaltaisen peptidin (GLP-I) analogien kanssa on mielekäs vaihtoehto. Onko sulfonyyliureoilla sijaa diabeteksen nykyaikaisessa hoidossa? Sulfonyyliureat tulivat markkinoille 1950-luvulla. Tähän lääkeryhmään kuuluvat glimepiridi, glibenklamidi ja glipitsidi. Sulfonyyliureat pienentävät veren glukoosipitoisuutta kiihdyttämällä insuliinineritystä haiman beetasolujen sulfonyyliureareseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen kautta. Tämän ryhmän lääkkeet eroavat hiukan toisistaan reseptoriinsitoutumiskohdan ja sitoutumisen keston suhteen. Maassamme eniten käytetty sulfonyyliurea on kolmannen polven valmiste glimepiridi. Glimepiridin aloitusannos on pieni, 1 2 mg, ja sitä suurennetaan vasteen mukaan jopa 6 mg:aan. Lääkettä otetaan ohjeen mukaan kerran päivässä, useimmiten aamulla, mutta osassa tapauksissa annos joudutaan jakamaan kahtia aterioiden välisen hypoglykemian vuoksi. Glibenklamidin ja glipitsidin käyttö on nykyään maassamme paljon vähäisempää. Niiden annokset käyvät ilmi taulukosta 3. Sulfonyyliureoiden yleisin haittavaikutus on hypoglykemia, joka taas altistaa painonnousulle. Hoidossa on huomioitava se, että aamulla Miten valitsen diabeteslääkkeen? otettu pitkävaikutteinen sulfonyyliurea saattaa vaikuttaa epäedullisesti liikuntaharrastukseen lisäämällä hypoglykemiavaraa. Tyypin 2 diabeteksen patogeneesin kannalta sulfonyyliureahoitoa ei voi pitää kovin fysiologisena. Teholtaan sulfonyyliureat ovat verrattavissa metformiiniin, eli -arvo pienenee noin 1,5 prosenttiyksikköä lähtötason mukaan. Varovaisuutta tulee noudattaa maksan ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (Green ja Feinglos 2006, Del Prato ja Pulizzi 2006). Sulfonyyliureat voidaan yhdistää metformiiniin, insuliiniherkisteisiin ja insuliiniin. Milloin ateriatabletteja? Meglitinidit eli ateriatabletit lisäävät ensivaiheen insuliinineritystä haimasta sulfonyyliureoiden tapaan mutta huomattavasti nopeammin ja lyhytkestoisemmin. Ne sopivat erinomaisesti diabeetikoille, joilla aterianjälkeiset arvot ovat suurentuneet. Ne tarjoavat turvallisen vaihtoehdon diabeetikoille, joiden elämänrytmi vaihtelee. Ateriatabletit otetaan juuri ennen ruokailua, ja ne tuovat tyypin 2 diabeetikoille mahdollisuuden säädellä tablettihoitoa itse. Toisin sanoen annos on säädeltävissä aterian koon ja ateriavälin mukaan. Tämän ryhmän lääkkeet, nateglinidi ja repaglinidi ovat lyhytvaikutteisia fenyylialaniinijohdoksia. Repaglinidi on vertailussa pienentänyt HbA 1c -arvoa ja paastoglukoosiarvoa nateglinidia tehokkaammin, mutta aterian aiheuttamassa glukoosipitoisuuden kasvussa ei ole eroa (Raskin ym. 2003, Rosenstock ym. 2004). Ainoastaan repaglinidilla on erityiskorvattavuus diabeteksen hoidossa. Annos on yksilöllinen. Teholtaan repaglinidi on verrattavissa glimepiridiin, mutta se on vaikutustavaltaan fysiologisempi. Nateglinidin annos on 60 180 mg ja repaglinidin 0,5 4 mg ennen aterioita. Vaikutusmekanismin takia ateriatablettienkin yleisin sivuvaikutus on hypoglykemia (Blickle 2006). Glinidit sopivat erinomaisesti yhdistettäviksi metformiinin tai insuliiniherkisteiden kanssa. Yhdistelmähoito insuliinin kanssa on myös mielekäs vaihtoehto. 1477
Taulukko 3. Suomen markkinoilla olevat ja lähitulevaisuuden diabeteslääkkeet (muut kuin yhdistelmävalmisteet ja insuliinit). DPP = dipeptidyylipeptidaasi. Lääke Annos Haitat Yhdistelmät Huomioitavaa Teho HbA 1c -muutos, prosenttiyksikköä Edut Vaikutustapa 0,5 3 g/vrk Vatsavaivat Monoterapia Kaikki Munuaisten vajaatoiminta 1,5 Edullinen Ei vaikuta painoon Vähentää maksan glukoosintuottoa Pioglitatsoni Rosiglitatsoni 15 45 mg/vrk 4 8 mg/vrk Painonnousu Turvotukset Monoterapia Glinidit Sulfonyyliureat DPP-IV:n estäjät Sydämen vajaatoiminta Maksasairaudet Murtumariski (naisilla) 1,5 Edulliset vaikutukset mm. tulehdukseen, adiponektiiniin ja maksan rasvoittumiseen Vaikuttaa tuman PPAR-γ-reseptoriin parantaen kudosten insuliiniherkkyyttä Nateglinidi Repaglinidi 60 180 mg/ ateria 0,5 4 mg/ ateria Hypoglykemiat Monoterapia Insuliiniherkisteet Lyhyt- ja nopeavaikutteinen 1,0 1,5 Mahdollisuus säätää lääkitystä itse Stimuloi haiman insuliinineritystä Glimepiridi 1 6 mg/vrk Glipitsidi 2,5 15 mg/vrk Glibenklamidi 1,75 14 mg/ vrk Hypoglykemiat Painonnousu Monoterapia Insuliiniherkisteet Ei fysiologinen hoitomuoto 1,5 Edullinen Stimuloi haiman insuliinineritystä Eksenatidi 5 10 µg x 2/vrk Vatsavaivat n ja/tai sulfonyyliurean lisänä Injisoitava Pitkäaikaiskokemukset puuttuvat 1,0 Painonlasku Hypoglykemiariski pieni Stimuloi insuliinineritystä ja jarruttaa glukagonineritystä Sitagliptiini Vildagliptiini 100 mg/vrk 50 100 mg/ vrk Monoterapia Insuliiniherkisteet Pitkäaikaiskokemukset puuttuvat 1,0 1,5 Suotuisa haittavaikutusprofiili Stimuloi haiman insuliinineritystä ja vähentää maksan glukoosintuottoa Vaikuttavatko insuliiniherkisteet taudin etenemiseen? Insuliiniherkisteet parantavat insuliiniherkkyyttä maksassa sekä lihas- ja rasvakudoksessa. Päävaikutus kohdistuu rasvasolujen PPAR-g-tumareseptoreihin. Vaikutusmekanisminsa takia lääkeryhmällä on runsaasti muitakin vaikutuksia glukoositasapainon parantamisen ohella. Suotuisia vaikutuksia on kuvattu kohdistuvan mm. lipidien koostumukseen, endoteelin toimintaan ja tulehdukseen. PROactive-tutkimus oli ensimmäinen prospektiivinen tutkimus jossa insuliiniherkisteen pioglitatsonin tehoa tutkittiin sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä (Dormandy ym. 2005). Insuliiniherkisteen käyttäjillä ilmeni 16 % vähemmän kuolemantapauksia, sydäninfarkteja ja aivohalvauksia kuin lumelääkettä saaneilla. Vaikka kyseessä oli tutkimuksen toissijainen päätetapahtuma, tutkimus osoitti, että pioglitatsonilla voidaan vaikuttaa myönteisesti pitkäaikaisennusteeseen. Sen sijaan rosiglitatsonin vaikutus on epäselvä ja saattaa olla jopa kielteinen. (Syvänne, tässä numerossa). Insuliiniherkisteitä on markkinoilla kaksi, pioglitatsoni ja rosiglitatsoni. Pioglitatsonin aloitusannos on 15 30 mg päivässä ja on nostettavissa 45 mg:aan. Rosiglitatsonin annos on 4 8 mg/vrk. Glitatsonit voidaan ottaa kerta-an- 1478 J. Eriksson
Miten valitsen diabeteslääkkeen? noksena aterioista riippumatta. Insuliiniherkisteiden verenglukoosia vähentävä teho ilmaantuu hitaasti, käytännössä 3 6 kuukauden käytön jälkeen. Ellei vastetta hoidolle todeta puolen vuoden kuluttua, tulee harkita lääkityksen muutosta. Ennen glitatsonihoidon aloittamista tulee selvittää maksan toimintaa verikokein (ALAT). Varsin usein tyypin 2 diabetekseen liittyy maksan rasvoittuminen, jonka seurauksena maksaarvot»vilkkuvat». Jos ALAT-arvo on 2,5 kertaa viitearvoa suurempi, tulisi glitatsonien käyttöä toistaiseksi välttää perusterveydenhuollossa. Vasta-aiheita ovat sydämen vajaatoiminta, maksasairaudet ja makulaturvotus. Iäkkäät diabeetikot sekä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät voivat käyttää insuliiniherkisteitä. Haittavaikutuksista mainittakoon nesteretentio. Osittain sen takia paino nousee insuliiniherkisteiden käyttäjillä noin 2 4 kg. Koska myös insuliinihoitoon voi liittyä nesteretentiota, glitatsonien yhteiskäyttö insuliinin kanssa oli aiemmin Suomessa vasta-aiheista. Naispuolisilla insuliiniherkisteiden käyttäjillä on tutkimuksissa esiintynyt noin kaksinkertainen murtumariski. Tämä saattaa luonnollisesti tulevaisuudessa vaikuttaa lääkeryhmän käyttöön, jos tulokset vahvistuvat. Taustamekanismia ei vielä tunneta tarkasti. Insuliiniherkisteiden antihyperglykeeminen teho on monessa tutkimuksessa osoitettu samantasoiseksi kuin muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden, eli -arvo pienenee noin 1 1,5 prosenttiyksikköä. Lisäksi on viitteitä siitä, että teho ei heikkene pitkäaikaiskäytössä. Insuliiniherkisteillä näyttäisi myös olevan haiman beetasolumassaa lisäävä vaikutus (Kahn ym. 2006, Pfutzner 2006, Tack ja Smits 2006). Glitatsonit soveltuvat monoterapiaan ellei metformiini tai sulfonyyliurea sovi tai yhdistettynä edellä mainittuihin. Yhdistelmähoito insuliinin kanssa on usein varsin tehokas, ja tarvittava insuliiniannos pienenee huomattavasti. Myös yhdistelmä DPP-IV:n estäjien ja GLP-I-analogien kanssa on mielekäs, joskin näistä on vähemmän kokemusta. Kolmoishoito insuliiniherkisteen, metformiinin ja insuliinineritystä lisäävän lääkkeen yhdistelmällä on mielekäs vaihtoehto, koska näiden lääkkeiden vaikutukset kohdistuvat aineenvaihdunnan eri perushäiriöihin. Kolmoishoidossa maksimaalinen teho saavutetaan vasta 3 6 kuukauden kuluttua. Usein insuliinineritystä lisäävän lääkkeen käyttö voidaan lopettaa myöhemmin. Inkretiinitehosteet diabetologien unelma? Jo yli 60 vuotta sitten havaittiin, että suun kautta nautittu sokeriliuos suurensi veren insuliinipitoisuutta huomattavasti enemmän kuin suoneen annettu. Ajateltiin, että jokin suolistosta peräisin oleva tekijä, inkretiiniksi nimetty, lisäsi insuliinineritystä. Maha-suolikanavan hormonit GLP-1 ja mahan inhibitorinen peptidi (GIP) osoittautuivat merkittävimmiksi inkretiineiksi. Ruokailun yhteydessä suoliston L-soluista erittyvä GLP-1 stimuloi haiman insuliinineritystä veren glukoosipitoisuuden kasvaessa. Tämän ohella GLP-1 viestii kylläisyydestä keskushermostoon, hidastaa suoliston motoriikkaa ja estää maksan glukoosintuotantoa lisäävän glukagonin eritystä haiman alfasoluista. GLP-1:n puoliintumisaika on lyhyt, noin 2 3 minuuttia, sillä DPP-IV hydrolysoi sen. Hyperglykemian hoidossa GLP-1:n fysiologisia vaikutuksia voidaan matkia antamalla synteettistä GLP-1:tä läheisesti muistuttavia aineita tai hidastamalla GLP-1:n hajoamista DPP-IV:n estäjillä. Tyypin 2 diabeetikoilla inkretiinivaikutus on selvästi heikentynyt. Inkretiineihin vaikuttavat lääkkeet tekevät nyt tuloaan diabeteksen hoitoon. Inkretiinimimeeteistä kahdesti vuorokaudessa ihon alle ruiskutettava eksenatidi on ensimmäinen tulokas, jolle Euroopan komissio on myöntänyt myyntiluvan. Samaan ryhmään kuuluu kerran päivässä ruiskeena otettava liraglutidi. Eksenatidi on hyväksytty tyypin 2 diabeetikoille metformiinin tai sulfonyyliurean tai niiden yhdistelmän lisänä. Eksenatidi vaikuttaa edullisesti -arvon lisäksi myös painoon, eikä siihen liity hypoglykemiariskiä. Eksenatidihoitoa on verrattu glargiinihoitoon potilailla, joiden glukoositasapaino oli epätyydyttävä metformiini-sulfonyyliureahoidon aikana. Puolessa vuodessa -arvo pieneni noin 1,1 pro- 1479
senttiyksikköä molemmissa ryhmissä. Glargiiniryhmässä paino nousi nousi 1,8 kg, ja eksenatidiryhmässä se laski noin 2,3 kg. Mahasuolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia esiintyi enemmän eksenatidiryhmässä. Samankaltaisia tuloksia on saatu vertailussa kahdesti päivässä otettuun sekoiteinsuliiniin (Kendall ym. 2006, Yoo ym. 2006, Nauck ym. 2007a). Vuoden kestävään tutkimukseen osallistui 501 tyypin 2 diabeetikkoa, joitten - taso oli lähtötilanteessa noin 8,6 %. :n muutos oli samansuuruinen molemmissa ryhmissä, mutta paino laski odotetusti eksenatidiryhmässä. Vaikutusprofiilinsa kannalta eksenatidi saattaa olla erinomainen vaihtoehto insuliinihoidolle monelle tyypin 2 diabeetikolle, joskin gastrointestinaalisia haittavaikutuksia esiintyy yleisesti varsinkin hoidon alussa. Eksenatidista on kehitetty kerran viikossa ruiskutettava muoto, joka on edelleen tutkimusasteella. Siitä julkaistut tulokset ovat erittäin rohkaisevia (Kim ym. 2007). Suun kautta otettavat inkretiinitehosteet sitagliptiini ja vildagliptiini suurentavat elimistön GLP-1-pitoisuuksia estämällä GLP-1:tä hajottavan DPP-IV:n toimintaa. lla hoidetuilla potilailla DPP-IV:n estäjät pienentävät -arvoa 0,5 1,0 prosenttiyksikköä, pitkälti lähtötason mukaan. Sitagliptiini on ensimmäinen EU:n alueella hyväksytty DPP-IV:n estäjä, joka tukee elimistön omaa kykyä pienentää suurentunutta veren glukoosipitoisuutta lisäämällä insuliinineritystä ja vähentämällä maksan glukoosintuottoa jarruttamalla haiman alfasolujen glukagonintuottoa. Sitagliptiini on kerran päivässä otettava lääke, joka metformiiniin lisättynä on yhtä tehokas kuin sulfonyyliureat. Sen suurimmat edut ovat olematon hypoglykemiariski sekä painon suhteen neutraali vaikutus (Miller ja Onge 2006, Nauck ym. 2007b). Vildagliptiini kuuluu samaan ryhmään ja saanee myyntiluvan EU:n alueella lähiaikoina. Sitä otetaan 1 2 kertaa päivässä, ja teholtaan ja vaikutusmekanismiltaan se on verrattavissa sitagliptiiniin (Henness ja Keam 2006). Lääkeaineryhmään ei ole havaittu liittyvän vakavia haittavaikutuksia tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa ja aloitetuissa hoidoissa. DPP-IV:n estäjät voidaan yhdistää esimerkiksi metformiiniin tai insuliiniherkisteeseen. Lisäksi ne soveltuvat yksinään käytettäviksi. Mielenkiintoista on, että niin GLP-1-analogeilla kuin DPP- IV:n estäjillä voidaan todennäköisesti vaikuttaa taudin etenemiseen. Lääkkeet vaikuttavat edullisesti haiman beetasolumassaan niin apoptoosin, regeneraation kuin neogeneesinkin kautta. Onko perusinsuliinihoito mielekäs vaihtoehto tyypin 2 diabeteksessa? Insuliinihoito tulee aloittaa, kun tableteilla ei päästä tavoitteisiin. Käytännössä tämä tarkoittaa usein, että -arvo on tablettilääkityksen aikana yli 7,0 %. Tilapäisestä insuliinihoidosta on usein hyötyä vastikään todetussa, huonossa tasapainossa olevassa tyypin 2 diabeteksessa. Huonossa tasapainossa oleva diabetes ja siihen liittyvät suuret glukoosi- ja rasvahappopitoisuudet vaikuttavat nimittäin laaja-alaisesti elimistössä lisäten insuliiniresistenssiä ja maksan glukoosintuottoa. Tämä nk. gluko- ja lipiditoksisuus vaikuttaa epäedullisesti myös haiman kykyyn tuottaa insuliinia. Tämän seurauksena suun kautta otettavat lääkkeet eivät tehoa ja hyperglykemia saattaa jopa vaikuttaa epäedullisesti lääkkeen imeytymiseen suolistoturvotuksen vuoksi. Insuliinihoito on oikein toteutettuna turvallisin ja tehokkain vaihtoehto tyypin 2 diabeteksessa. Sille ei ole varsinaisia vasta-aiheita, eikä enimmäisannoksia tunneta. Merkittävin insuliinihoidon aloittamisen este lienee diabeetikon ja hoitohenkilökunnan asenteissa eli insuliiniresistenssiä esiintyy aivan muualla kuin diabeetikon elimistössä. Insuliinihoitoon saattaa liittyä hypoglykemioita, mutta tyypin 2 diabeetikoilla nämä ovat yleensä lieviä. Toinen yleinen haitta, joka liittyy insuliinihoidon aloittamiseen, on painon nousu. Tämä johtuu monesta syystä, kuten hypoglykemiapelosta, glukosurian vähentymisestä, insuliinin anabolisesta vaikutuksesta sekä insuliinin mahdollisesta vaikutuksesta keskushermostoon ja syömisen säätelyyn. 1480 J. Eriksson
Iltainsuliinihoito esimerkiksi NPH-insuliinia käyttäen on Suomessa saavuttanut vankan aseman pitkälti helpon toteutettavuuden vuoksi. Käytännössä potilasta neuvotaan suurentamaan illan insuliiniannosta, kunnes aamun glukoosipitoisuus pysyy pienempänä kuin 6 mmol/l. NPHinsuliinin 4 8 tunnin kuluttua ilmaantuvaan huippuvaikutukseen saattaa liittyä ilta-annoksen jälkeinen aamuyön hypoglykemia-alttius. Tällöin riittävän perusinsuliinitason saavuttamiseksi NPH-insuliinia on usein otettava kahdesti vuorokaudessa. Uudet pitkävaikutteiset insuliinianalogit tuottavat pidemmän insulinisaation pienemmällä hypoglykemiariskillä (Rosenstock ym. 2001). Pitkävaikutteisen insuliinianalogin glargiinin vaikutus on lähes huiputon ja kestää noin 24 tuntia. Kotimaisessa tutkimuksessa tablettihoidon lisäksi iltaisin otettu glargiini-insuliini aiheutti vähemmän yöllisiä hypoglykemioita kuin illalla otettu NPH-insuliini. -arvo pieneni saman verran molemmissa ryhmissä (Yki-Järvinen ym. 2000). Suomessa on totuttu NPH-insuliinia käytettäessä iltainsuliinihoitoon, mutta glargiini-insuliiniannoksen voi ottaa joko illalla tai aamulla. Detemirinsuliinin vaikutusaika on 20 24 tuntia ja annoksesta riippuvainen. Tämä on erinomainen vaihtoehto potilaille, joiden fyysinen aktiivisuus vaihtelee (Home ym. 2004, Hordern 2006). Markkinoilla olevat pitkävaikutteiset insuliinianalogit glargiini ja detemir eivät paranna tyypin 2 diabeetikkojen glukoositasapainoa verrattuna NPH-insuliiniin, mutta niitä käyttäessä esiintyy vähemmän yöllisiä hypoglykemioita (Rosenstock ym. 2005, Hermansen ym. 2006). Koska glargiini- ja detemirinsuliini ovat kalliimpia kuin vanhemmat pitkävaikutteiset insuliinit, niitten käyttö rajoittunee potilaisiin, joilla on todettu ongelmia tavanomaisten insuliinien kanssa (Rohtokeskus 2005). Riittääkö perusinsuliinihoito tyypin 2 diabeteksessa? Ei välttämättä. Perusinsuliinihoidolla voidaan vaikuttaa erinomaisesti maksan liialliseen glukoosintuottoon ja näin paastoarvoon, mutta aterianjälkeiset pitoisuushuiput jäävät hoitamatta. Usein todetaankin, että aamun glukoosiarvo on hyvä mutta iltapäivällä ja illalla arvot ovat pilvissä. Tyypin 2 diabeteksen fysiologinen insuliinihoito perustuu pitkävaikutteisella insuliinilla saavutettavaan riittävään perustasoon yhdistettynä ateriainsuliiniin. Esiintyyhän tyypin 2 diabeteksessa insuliiniresistenssin ohella myös merkittävä häiriö haiman insuliininerityksessä. Harva tyypin 2 diabeetikko maassamme käyttää tällaista hoitoa. Tavanomainen monipistoshoito, esimerkiksi pitkävaikutteinen insuliinianalogi yhdistettynä ateriainsuliiniin, soveltuu hyvin tyypin 2 diabeteksen hoitoon, mutta paljon yksinkertaisempi hoito on sekoiteinsuliinin käyttö. Sekoiteinsuliineilla pyritään korvaamaan sekä perusinsuliinintarvetta että ateriainsuliinia. Tämä hoito ei sovellu tyypin 1 diabetekseen, mutta tyypin 2 diabeteksessa se on turvallinen ja tehokas ja johtaa parempaan glukoositasapainoon verrattuna perinteiseen yhdistelmähoitoon. Tämän hoitomuodon turvallinen käyttö edellyttää kohtalaisen säännöllistä elämänrytmiä (Halimi ym. 2005, Raskin ym. 2005, Garber ym. 2006). y d i n a s i a t Varhaisessa vaiheessa aloitettu lääkitys parantaa diabeteksen hoitotuloksia. on ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Tarvittaessa lääkitystä on tehostettava nopeasti. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa tulee pyrkiä insuliinihoidon fysiologisempaan käyttöön. Uudet diabeteslääkkeet vaikuttavat lähivuosina suuresti hoitoon. Miten valitsen diabeteslääkkeen? 1481
Pelkän ateriainsuliinin käyttö tyypin 2 diabeteksen hoidossa on melko vähäistä Suomessa. Periaatteessa kyse on fysiologisesta tavasta hoitaa aterianjälkeisiä glukoosin pitoisuushuippuja. Miten käy tablettilääkkeille insuliinihoidon aloituksen yhteydessä? Nyrkkisääntö on, että metformiinilääkitys jatkuu. Näin sen takia, että painon nousu jää pienemmäksi kuten myös tarvittava insuliiniannos. Muiden tablettilääkkeiden suhteen tulee aina päättää yksilöllisesti, mikä on paras ratkaisu. Jo lopetettu tablettilääkitys voidaan aina aloittaa uudestaan, jos tuntuu siltä, että hoitotasapaino muuttui epäedulliseen suuntaan lopettamisen jälkeen. Insuliinihoidon käytännön aloitus jää tämän katsauksen ulkopuolelle. Kenelle inhaloitavaa insuliinia? Euroopan lääkelautakunta on hyväksynyt inhaloitavan insuliinivalmisteen diabeteksen hoitoon. Valmiste sisältää ihmisinsuliinin kanssa identtistä nopeavaikutteista insuliinijauhetta. Sen ottamiseen käytetään erityistä annostelulaitetta, jossa jauheesta muodostuu suun kautta keuhkoihin hengitettävä sumupilvi. Inhaloitavan insuliinin ongelma on sen hyötyosuus, joka on noin 10 %, eli valtaosa valmisteesta menee hukkaan. Tämä luonnollisesti nostaa hintaa. Lisäksi keuhkojen toimintaa on seurattava säännöllisesti. Käyttöaihe on muun muassa tyypin 2 diabetes, joka ei pysy riittävän hyvin hallinnassa oraalisilla diabeteslääkkeillä, eli käytännössä tyypin 2 diabeteksen aterianjälkeisen hyperglykemian hoito. Jokaisen diabeetikon peruslääkkeeksi tästä ei ole. Ainakin aikuispotilaiden ryhmässä se soveltunee voimakkaasta pistospelosta tai suurista pistospaikkaongelmista kärsiville ja niille, joiden hoitomyöntyvyys on huono käytettäessä tavanomaista injisoitavaa insuliinia. Toisin sanoen käyttäjämäärä jäänee melko pieneksi. Miten valitsen diabeteslääkkeen tänään? Tyypin 2 diabetes on heterogeeninen oireyhtymä, johon tarvitaan yksilöllisesti suunniteltua Lisää insuliiniherkiste Insuliinihoito yli 6,5 % Lisää glinidi (sulfonyyliurea) yli 6,5 % Kolmoishoito yli 6,5 % hoitoa. Tässä numerossa ilmestyvä Käypä hoito -suositus antaa erinomaiset eväät onnistuneelle hoidolle. Diabeteslääkkeen valinnassa tulee huomioda muun muassa lääkkeen teho, turvallisuusprofiili, siedettävyys ja kustannukset. Millä lääkkeellä aloitan? Lisää sekoiteinsuliini Tehosta insuliinihoito Kuva 2. Miten valitsen diabeteslääkkeen tänään. on säilyttänyt asemansa ensisijaisena lääkkeenä tyypin 2 diabeteksen hoidossa (kuva 2). Ellei hoitotavoitteita saavuteta 2 3 g:n annoksella kolmessa kuukaudessa, hoitoon tulee lisätä toinen lääke. Arviolta 10 15 % tyypin 2 diabeetikoista ei pysty käyttämään metformiinia haittavaikutusten vuoksi, ja näissä tapauksissa tulee harkita toista lääkettä. Taudin etenemistä voidaan todennäköisesti hidastaa insuliiniherkisteellä, joka onkin luonnollinen valinta silloin, kun metformiini ei sovi. Naispuolisilla insuliiniherkisteiden käyttäjillä on tutkimuksissa todettu suurentunut murtumariski. Tämä saattaa tulevaisuudessa vaikuttaa lää- 1482 J. Eriksson
keryhmän käyttöön. Jos aterianjälkeiset glukoosiarvot muodostavat pääasiallisen ongelman, glinidi on hyvä valinta. Myös niille, jotka eivät muista tai halua ottaa lääkettä joka pääaterialla, voidaan kokeilla glimepiridiä. yli 6,5 % Miten tehostaa hoitoa? Lisää insuliiniherkiste Lisää DPP-IV:n estäjä Lisää GLP-1-analogi n rinnalle voidaan hyvin lisätä insuliiniherkiste haittavaikutusprofiili huomioden. Insuliiniherkisteen vaikutus ilmaantuu hitaasti, eli maksimaalinen vaikutus on usein todettavissa vasta 3 6 kuukauden kuluttua aloituksesta. Tämä on tärkeä seikka pitää mielessä ja myös kertoa potilaille, jottei hoitoa lopeteta»hyödyttömänä» liian aikaisin. yli 6,5 % Yksilöllinen hoito diabetesfenotyypin perusteella Kuva 3. Miten valitsen diabeteslääkkeen huomenna. DPP = dipeptidyylipeptidaasi, GLP = glukagoninkaltainen peptidi. Kenelle kolmoishoito? Ellei kahdella tablettilääkkeellä tulla toimeen ja -arvo on sensuuruinen, että voidaan olettaa kolmannen tablettilääkityksen tuovan apua, kannattaa kokeilla metformiinin, insuliiniherkisteen ja insuliinineritystä lisäävän lääkkeen yhdistelmää. -arvon ollessa yli 8,0 % insuliinihoidon aloittamista tulee harkita, koska on epätodennäköistä että kolmella tablettilääkkeellä saavutetaan riittävän hyvää tasapainoa. Insuliinihoidon aloittamisen yhteydessä metformiinilääkitystä yleensä jatketaan. Muiden tablettilääkkeiden käyttöä harkitaan yksilöllisesti. Miten valitsen diabeteslääkkeen huomenna? Katsauksessa on käsitelty tyypin 2 diabeteksen hoitoa tämän päivän tiedon valossa. Uusia, mielenkiintoisia diabeteslääkkeitä on jo tulossa Suomenkin markkinoille. Uudet mahdollisuudet herättävät optimismia ja antavat uuttaa toivoa parempien hoitotulosten saavuttamisesta. Kuvassa 3 on esitetty kirjoittajan ajatuksia diabeteksen huomispäivän lääkehoidosta. Inkretiineihin vaikuttavilla lääkkeillä tulee olemaan suuri merkitys tyypin 2 diabeteksen Miten valitsen diabeteslääkkeen? hoidossa lähitulevaisuudessa. En kuitenkaan usko, että ne horjuttavat metformiinin asemaa. Inhaloitavan insuliinin käyttäjäryhmä muodostunee lähinnä niistä diabeetikoista, jotka kärsivät pistoskammosta, ja niistä joiden myöntyvyys käyttää injisoitavaa insuliinia on huono. Lopuksi Lähitulevaisuudessa on käytettävissä uudempia ja ilmeisesti kalliimpia diabeteslääkkeitä, kuten DPP-IV:n estäjiä ja GLP-1-analogeja. Mahdollisuus hidastaa tyypin 2 diabeteksen etenemistä lääkehoidolla on ennenkuulumatonta. Uudet hoidot pitäisi pystyä tarjoamaan kaikille sitä tarvitseville, koska tyypin 2 diabeteksen varhainen ja tehokas hoito estää kallishoitoisten liitännäissairauksien kehittymistä. Valtaosa diabeteslääkkeistä kuuluu maassamme Kansaneläkelaitoksen ylempään korvausluokkaan ja diabeetikot maksavat lääkkeistään vain kiinteän omavastuuosuuden. Uusien lääkkeiden hidas korvauskäsittely lisää eriarvoisuutta diabeetikkojen keskuudessa ja vaikuttaa siihen, kenellä on varaa hoitaa tautinsa tehokkaasti. 1483
Kirjallisuutta Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials. Diabetes Metab 2006;32:113 20. Del Prato S, Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55 5 Suppl 1:S20 7. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, ym. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279 89. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, ym. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab 2006; 8:58 66. Goodarzi MO, Bryer-Ash M. Metformin revisited: re-evaluation of its properties and role in the pharmacopoeia of modern antidiabetic agents. Diabetes Obes Metab 2005;7:654 65. Green JB, Feinglos MN. Are sulfonylureas passe? Curr Diab Rep 2006; 6:373 7. Halimi S, Raskin P, Liebl A, Kawamori R, Fulcher G, Yan G. Efficacy of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2005;27 Suppl 2:S57 74. Heine RJ, Diamant M, Mbanya JC, Nathan DM. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: the end of recurrent failure? BMJ 2006;333:1200 4. Henness S, Keam SJ. Vildagliptin. Drugs 2006;66:1989 2004. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clauson P, Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1269 74. Home P, Bartley P, Russell-Jones D, ym. Study to Evaluate the Administration of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADI NESS) Study Group. Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 2004;27:1081 7. Hordern SV. Insulin detemir: a review. Drugs Today 2006;42:505 17. Jefferies CA, Hamilton J, Daneman D. Potential adjunctive therapies in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Treat Endocrinol 2004; 3:337 43. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, ym. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355:2427 43. Kendall DM, Kim D, Maggs D. Incretin mimetics and dipeptidyl peptidase- IV inhibitors: a review of emerging therapies for type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2006;8:385 96. Kim D, MacConell L, Zhuang D, ym. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30 (painossa). Miller S, St Onge EL. Sitagliptin: a dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006; 40:1336 43. Moore H, Summerbell C, Hooper L, ym. Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004097. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, ym. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963 72. Nauck MA, Duran S, Kim D, ym. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia 2007a;50:259 67. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP; Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase- 4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.diabetes Obes Metab 2007b;9:194 205. Pfutzner A, Schneider CA, Forst T. Pioglitazone: an antidiabetic drug with cardiovascular therapeutic effects. Expert Rev Cardiovasc Ther 2006;4:445 59. Raskin P, Klaff L, McGill J, ym.; Repaglinide vs. Nateglinide Metformin Combination Study Group. Efficacy and safety of combination therapy: repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin. Diabetes Care 2003;26:2063 8. Raskin P, Allen E, Hollander P, ym. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005;28:260 5. Rohto-keskus. Glargiini-insuliinin käyttö lisääntyy näyttö hyödystä? Suom Lääkäril 2005;60;46 47. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:631 6. Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, ym.; Repaglinide vs. Nateglinide Comparison Study Group. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care 2004; 27:1265 70. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z, Salzman A. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:950 5. Sarnblad S, Kroon M, Aman J. Metformin as additional therapy in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes: randomised placebo-controlled trial with aspects on insulin sensitivity. Eur J Endocrinol 2003;149:323 9. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, ym. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405 12. Tack CJ, Smits P. Thiazolidinedione derivatives in type 2 diabetes mellitus. Neth J Med 2006;64:166 74. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995;310:83 8. Valle T, Tuomilehto J. Diabeetikkojen hoitotasapaino Suomessa vuosina 2000 2001. DEHKO-raportti 2004;1. Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen M, ym. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006;49:442 51. Yki-Järvinen H, Dressler A, Ziemen M; HOE 901/300s Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000;23:1130 6. Yoo BK, Triller DM, Yoo DJ. Exenatide: a new option for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2006;40:1777 84. JOHAN ERIKSSON, professori, erikoislääkäri johan.eriksson@helsinki.fi Helsingin yliopiston kansanterveystieteen laitos Mannerheimintie 172 00014 Helsingin yliopisto 1484