KATSAUS Mika Raitanen, Pekka Hellström, Eero Kaasinen, KATSAUS Tapani Liukkonen, Timo Marttila ja Erkki Rintala Pinnallinen virtsarakkosyöpä 1648 Virtsarakkosyöpä on monimuotoinen sairaus. Kolme neljäsosaa syövistä on rakon sisäpintaan rajoittuvia pinnallisia kasvaimia. Suuresta uusiutumistaipumuksesta huolimatta niiden ennuste on hyvä. Diagnoosin aikaan joka neljäs kasvain on kuitenkin levinnyt lihasseinämään ja pieni osa on metastasoitunut. Hoidon perustana on tarkka histopatologinen arvio kasvaimen erilaistumisasteesta ja kasvusyvyydestä. Kasvainkohdan uusintahöyläys voi tarkentaa arviota. Uusiutumista vähentävä kertahuuhteluhoito solunsalpaajalla tulisi antaa kaikille resektion yhteydessä. Jatkohoidon ja seurannan suunnittelussa uusiutumis- ja etenemisriskiä kuvaava taulukko on avuksi. Pienen riskin potilaat eivät muuta hoitoa tarvitse. Suuren riskin potilailla ensisijainen jatkohoito ovat vähintään kolme vuotta kestävät BCG-huuhtelut, mutta taudin uusiutuessa rakko pitää poistaa. Virtsarakkosyöpä on Suomen neljänneksi yleisin miesten syöpä. Vuonna 2006 todettiin 944 uutta tapausta, joista naisilla neljännes (Suomen syöpärekisteri 2008). Virtsarakon syövistä 70 80 % on pinnallisia tai uusimman nimityskäytännön mukaisesti»ei lihaskerrokseen ulottuvia». Jos pinnalliset kasvaimet hoidetaan pelkästään virtsaputken kautta tehtävällä höyläyksellä (transuretraalinen resektio, TUR), jopa 80 % niistä uusiutuu. Tauti uusiutuu yleensä pinnallisena ja ennuste säilyy hyvänä, mutta noin 10 15 %:lla se etenee seurannan aikana invasiiviseksi kasvaimeksi (Lutzeyer ym. 1982). Pinnallisen taudin aggressiivisia muotoja ovat carcinoma in situ (Tis) ja muut huonosti erilaistuneet karsinoomat, joiden etenemisriski voi olla viiden vuoden aikana jopa 50 %. Suuresta uusiutumistaipumuksesta johtuva jatkuvan seurannan ja hoidon tarve tekee rakkosyövästä yhden kalleimmista syövistä (Riley ym. 1995). Pinnallisen rakkosyövän hoitoa ja seurantaa käsiteltiin tässä aikakauskirjassa edellisen kerran vuonna 2002 (Raitanen). Tämän jälkeen Maailman terveysjärjestö on julkaissut uuden kasvainten erilaistumisastetta kuvaavan luokituksen, jonka on tarkoitus korvata kliinikoille tuttu kolmeportainen syöpäluokitus vuodelta 1973 (Mostofi ym. 1973, Sauter ym. 2004). Potilaat voidaan nykyään myös varsin luotettavasti luokitella uusiutumis- ja etenemisriskin suhteen pienen, kohtalaisen ja suuren riskin ryhmiin. Euroopan urologiyhdistyksen (EAU) vuonna 2006 julkaistussa hoitosuosituksessa ensimmäisen kerran esitetty EORTC:n (European Organization of Research and Treatment of Cancer) yli 2 500 potilaan seurantatietoihin perustuva pisteytys on käytännöllinen työkalu TUR:n jälkeistä jatkohoitoa ja seurantaa suunniteltaessa (Oosterlinck ym. 2006, Sylvester ym. 2006). Diagnostiikka Virtsarakkosyövän tyypillinen ensioire on kivuton verivirtsaisuus, joka voi olla mikroskooppista (yli kolme punasolua mikroskoopin näkökentässä) tai makroskooppista. Vaikka noin 85 %:lla rakkosyöpäpotilaista esiintyy verivirtsaisuutta (Wakui ja Shiigai 2000), vain 0,4 13 %:lla mikrohematuriaa (Mohr ym. 1986, Golin ja Howard 1980) ja 13 28 %:lla makrohematuriaa potevista on virtsarakkosyöpä (Kirkali ym. 2005). Erityi Duodecim 2008;124:1648 56
sesti carcinoma in situ potilailla voi esiintyä ärsytysoireita, kuten virtsauspakkoa, tihentynyttä virtsaamistarvetta tai kipua virtsatessa. Kystoskopia eli virtsarakon tähystys on perustutkimus epäiltäessä rakkosyöpää. Tutkimus voidaan tehdä varsin kivuttomasti polikliinisesti nykyaikaisella taipuisalla tähystimellä pelkän liukastegeelin avulla (Marttila ym. 2008). Jos rakkokasvain on näkynyt kuvantamistutkimuksessa tai virtsan sytologia on poikkeava, diagnostisesta kystoskopiasta voidaan luopua ja potilas ohjata suoraan leikkaussalitoimenpiteeseen (Oosterlinck ym. 2006). Kasvaimesta ei poliklinikassa tulisi ottaa näytettä, ellei kasvainta samassa yhteydessä pystytä poistamaan kokonaan. Virtsan sytologinen eli irtosolututkimus tehdään kaikille uusille potilaille. Tutkimus perustuu kasvaimesta virtsaan vapautuvien syöpäsolujen tunnistamiseen. Hyvin erilaistuneissa syövissä kasvainsoluja vapautuu virtsaan vähemmän, minkä takia herkkyys on vähäinen (6 45 %). Huonosti erilaistuneet kasvaimet testi tunnistaa sen sijaan hyvin (herkkyys 80 95 %). Virtsan sytologisen tutkimuksen suurin etu on sen tarkkuus. Suomalaisessa monikeskustutkimuksessa tarkkuus oli 97,6 % (Raitanen ym. 2002). Herkkyydet uuden ja uusiutuneen virtsarakkosyövän osoittamisessa olivat samassa tutkimuksessa 38,8 % ja 17,6 %. Kuvantaminen. Koska samanaikainen allastai virtsanjohdinkasvain on huonosti erilaistuneita rakkokasvaimia lukuun ottamatta erittäin harvinainen, ylävirtsateiden rutiinimaisen kuvantamisen tarpeellisuus on kyseenalaistettu (Oosterlinck ym. 2006). Käytännössä kuitenkin suurin osa rakkosyövistä löytyy verivirtsaisuuden vuoksi tehdyissä tutkimuksissa, jolloin myös ylävirtsateiden selvittäminen on tarpeellista. Totunnaisesti potilaille on tehty virtsateiden kaikukuvaus ja natiiviröntgentutkimus tai urografia, mutta monissa keskuksissa on alettu käyttää aiheellisesti tietokonetomografia- eli TT-urografiaa. Vartalon TT tehdään, jos epäillään lihakseen tunkeutuvaa tai etäpesäkkeitä lähettävää syöpää. Se tulisi tehdä aina ennen rakon höyläysleikkausta. Merkkiainetestit. Virtsarakkosyövän diagnostiikkaan ja seurantaan on kehitetty viimeisen vuosikymmenen aikana useita erilaisia virtsanäytteistä tehtäviä testejä. Kirjallisuudessa on kuvattu yli 20 erilaista rakkosyövän merkkiainetta tai testiä. Tehdasvalmisteisia kaupallisia sovelluksia on kymmenkunta. Molekyyligeneettisiin menetelmiin perustuvat diagnostiset testit ovat lisääntyneet nopeasti, mutta toistaiseksi ne eivät sovellu rutiinikäyttöön (Lokeshwar ym. 2005, Baffa ym. 2006, Liou 2006). Ihanteellinen testi on herkkä, tarkka, helppo tehdä ja tulkita sekä edullinen. Liuskatestit tarjoavat yksinkertaisen, nopean ja edullisen menetelmän tutkia verivirtsaisuutta, jonka osoittamisessa sen herkkyys on hyvä, yli 90 %, mutta ongelmana on huono tarkkuus. Tästä syystä suositellaan punasolujen kvantitatiivista laskemista (U-sakka, U-solut). BTA stat -testi on viiden minuutin pikatesti rakkosyöpään liittyvän antigeenin osoittamiseen. Testi voidaan tehdä vastaanotolla, eikä sen suorittaminen edellytä erityisosaamista. Se on huomattavasti herkempi kuin virtsan irtosolututkimus, mutta useat tekijät, kuten tulehdukset, kivet ja rakon huuhteluhoidot aiheuttavat vääriä positiivisia tuloksia (Raitanen ja FinnBladder Group 2008). Testin herkkyys paranee kasvaimen koon suurentuessa ja erilaistumisasteen vaikeutuessa. Testituloksella näyttäisi olevan merkitystä ennusteen kannalta, sillä testissä positiiviset kasvaimet uusiutuvat negatiivisia nopeammin (Raitanen ym. 2001, Raitanen 2001). NMP-22 on tuman rakenneproteiini, jota vapautuu kasvainsolujen apoptoosin kautta virtsaan. Aikaisemman kvantitatiivisen testin lisäksi on kehitetty kvalitatiivinen 30 minuutin pikatesti. Siitä on julkaistu toistaiseksi vielä vähän tutkimuksia (Grossman ym. 2006), eikä se ole käytössä Suomessa. Urovysion-testi perustuu molekyylisytogeneettiseen FISH-menetelmään (fluorescence in situ hybridization), jolla voidaan tutkia solujen kromosomi- ja geenimuutoksia. Testissä käytetään neljää DNA-koetinta, jotka tunnistavat kromosomien 3, 7 ja 17 sentromeerialueen ja kromosomin 9 geenilokus 9p21:n. Muutokset näkyvät mikroskopiassa tunnistettavina erivärisinä solunsisäisinä fluoresensseina. Testi edellyttää laboratoriolta perehtymistä ja 1649 M. Raitanen ym.
KATSAUS on melko kallis, mutta se on selvästi herkempi kuin tavanomainen irtosolututkimus (Skacel ym. 2003). Urovysion-testi on käytössä muutamassa suomalaisessa sairaalassa, ja testitulosten mahdollisesta ennustearvosta on maassamme käynnissä laaja kudosnäytteisiin perustuva tutkimus. Näiden testien herkkyys on parempi kuin sytologian, mutta väärät positiiviset tulokset ovat yleisiä, mikä on hidastanut testien käyttöönottoa. Ei ole näyttöä siitä, että testeillä voitaisiin vähentää seurantatähystyksiä. Aiheesta on Suomessa käynnissä FinnBladder VII monikeskustutkimus. Luokitus TNM-luokitus. Rakkosyövän luokituksessa käytetään kansainvälistä TNM-järjestelmää, jossa kasvaimet jaetaan ryhmiin syvyyskasvun ja levinneisyyden mukaan (kuva) (Sobin ja Wittekind 2002). Monista muista syöpämuodoista poiketen sisäpintaa pitkin kasvava carcinoma in situ käyttäytyy aggressiivisesti. Kasvaimen luokitus kasvutavan mukaan on esitetty kuvassa. Imusolmukemuutokset luokitellaan kokonsa ja lukumääränsä mukaan ja etäpesäkkeet esiintymisensä mukaan. 4) Syvä lihaskerros 3) Pinnallinen lihaskerros 2) Lamina propria 1) Uroteeli T2 Ta T1 T3 Tis T4b T4a 1650 Kuva. Virtsarakkokasvainten T-luokitus. Rakon sisään papillaarisesti kasvava Ta-kasvain rajoittuu pintakerrosta edustavaan uroteeliin ja T1 tunkeutuu pintakerroksen läpi lamina propriaan. Lihakseen kasvavat T2-kasvaimet jaetaan pinnallisesti (T2a) ja syvälle (T2b) lihakseen työntyviin. T3-kasvain ulottuu rakon ulkopuolelle. T4-kasvain tunkeutuu vieruskudoksiin ja sen alaluokka T4a vain eturauhaseen, kohtuun tai emättimeen. M. Raitanen ym.
Erilaistumisasteen eli graduksen luokituksessa on pitkään ollut käytössä Maailman terveysjärjestön luokitus vuodelta 1973. Siinä kasvaimet jaetaan hyvin (gradus 1), kohtalaisesti (gradus 2) ja huonosti (gradus 3) erilaistuneisiin syöpiin (Mostofi ym. 1973). Tis on määritelmänsä mukaan aina huonosti erilaistunut. Vuonna 1998 kansainvälinen patologiyhdistys teki esityksen uudesta luokituksesta, ja WHO on ottanut sen käyttöön (Sauter ym. 2004). Aiemman luokituksen hyvänlaatuisen papillooman ja Ta gradus 1 kasvaimen välissä on neoplastinen muutos, jota ei kutsuta syöväksi mutta ei harmittomaksikaan muutokseksi. Suomalaista nimeä tälle muutokselle ei vielä ole. Englanninkielinen nimitys on papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP), jonka perusteella tautia on kutsuttu uroteelineoplasiaksi. Toistaiseksi on epäselvää, miten näitä kasvaimia pitäisi seurata. Uudessa WHO:n luokituksessa on käytössä lisäksi pienen (low grade) ja suuren (high grade) pahanlaatuisuus asteen karsinooma (taulukko 1). EAU:n hoitosuosituksissa vuodelta 2007 esitetään uuden luokituksen käyttöönottoa, koska tämä luokitus vastaa paremmin rakkosyövän riskiryhmiä. Edelleen on kuitenkin syytä käyttää sen rinnalla kliinikoiden Suomessakin suosimaa esitystä luokitusta (Mostofi ym. 1973), kunnes uusi on riittävän validoitu. Myös tämän katsauksen suositukset perustuvat vanhaan luokitukseen. Ennustetekijät Ennustetekijät jaetaan uusiutumista ja etenemistä ennustaviin. EORTC on laatinut riskitaulukot (taulukot 2 ja 3), joissa pinnallisen rakkosyövän uusiutumis- ja etenemisriskiä arvioidaan kuuden muuttujan avulla (Sylvester ym. 2006). Tärkeimmät uusiutumisen ennustetekijät ovat kasvainten lukumäärä, koko ja aikaisempi uusiutumisnopeus. Vastaavasti tärkeimmät etenemistä ennustavat tekijät ovat T-luokitus, kasvaimen erilaistumisaste ja samanaikainen Tis. Taulukossa 2 ennustetekijät on pisteytetty, ja laskemalla pistemäärät yhteen saadaan taulukosta 3 suoraan taudin uusiutu Taulukko 1. Rakkokasvainten erilaistumisaste vuoden 1973 (Mostofi ym.) ja 2004 (Sauter ym.) WHOluokituksen mukaan. WHO 1973 WHO 2004 Papillooma Papillooma Gradus 1 PUNLMP Gradus 2 Low grade Gradus 3 High grade PUNLMP = papillary urothelial neoplasm of low malignant potential Taulukko 2. Yksittäisten riskitekijöiden pisteytys taudin uusiutumisessa ja etenemisessä (European Organization of Research and Treatment of Cancer) riskipisteytys (Sylvester ym. 2006). Riskitekijä Uusiutumis- Etenemispisteet pisteet Kasvainten lukumäärä 1 0 0 2 7 3 3 8 6 3 Kasvaimen läpimitta < 3 cm 0 0 3 cm 3 3 Edeltävät uusiutumiset Primaarikasvain 0 0 1 uusiutuminen vuodessa 2 2 > 1 uusiutuminen vuodessa 4 2 T-luokka Ta 0 0 T1 1 4 Samanaikainen carcinoma in situ Ei 0 0 Kyllä 1 6 Gradus (WHO 1973) G1 0 0 G2 1 0 G3 2 5 Mahdollinen kokonaispistemäärä 0 17 0 23 mis- ja etenemisriski seurannan aikana. Vaikka riskit jakautuvat Sylvesterin ym. (2006) julkaisun mukaisesti neljään ryhmään, on tulevassa EAU:n hoitosuosituksessa katsottu järkevämmäksi jakaa potilaat taulukon 3 osoittamalla tavalla vain kolmeen riskiryhmään. Taulukko on saatavissa Internet-osoitteesta www.eortc. be/tools/bladdercalculator. 1651 Pinnallinen virtsarakkosyöpä
KATSAUS Taulukko 3. Taudin uusiutumisen ja etenemisen todennäköisyys riskipisteiden kokonaismäärän mukaan. Uusiutumisen todennäköisyys Uusiutumisen todennäköisyys Riskiryhmä1 ensimmäisen vuoden aikana (%) 5 vuoden aikana (%) Uusiutumisriskitekijöiden kokonaispistemäärä 0 15 31 pieni riski 1 4 24 46 kohtalainen riski 5 9 38 62 kohtalainen riski 10 17 61 78 suuri riski Etenemisriskitekijöiden kokonaispistemäärä 0 0,2 0,8 pieni riski 2 6 1 6 kohtalainen riski 7 13 5 17 suuri riski 14 23 17 45 suuri riski 1 Riskiryhmäjaottelu on keväällä 2008 julkaistavan EAU:n hoitosuosituksen mukainen (Babjuc ym., painossa). 1652 Kasvainten ennusteen arviointia on pyritty parantamaan erilaisten sytogeneettisten mittareiden avulla. Uudet menetelmät eivät ole vakiinnuttaneet asemaansa jokapäiväisessä kliinisessä käytössä. Kirurginen hoito TUR. Pinnallisen virtsarakkosyövän hoito on TUR. Toimenpide on sekä diagnostinen että terapeuttinen. Sen päämääränä on toimittaa patologille materiaalia kasvaimen histologisen tyypin ja erilaistumisasteen varmistamiseksi, määrittää muutoksen syvyys rakon lihasseinämän suhteen ja poistaa kaikki näkyvä kasvainkudos (Herr 2006). Aluksi rakko tähystetään ja varmistetaan kasvainten lukumäärä, koko ja sijainti. Epäilyttäviltä limakalvoalueilta otetaan biopsianäytteet, mutta jos sytologia on normaali, rakon sokkobiopsioita ei suositella. Pienet, 1 1,5 cm:n läpimittaiset kasvaimet pyritään poistamaan näytteeksi kokonaisina ja suuremmat höylätään pala palalta periferiasta aloittaen muutoksen tyveen asti. Lastut huuhdellaan rakosta näytteeksi. Tämän jälkeen kasvaimen tyviosa pyrkien saamaan mukaan rakon lihasseinämää. Nämä lastut huuhdellaan näytteeksi toiseen purkkiin (Herr 2006, Oosterlinck ym. 2006). Hankaluuksia höyläyksen aikana voivat aiheuttaa kookas eturauhanen, rakon divertikkelit ja kasvaimen sijaitseminen korkealla rakon takatai etuseinässä. Rakkokasvaimet sijaitsevat usein lähellä virtsanjohtimen aukkoa, jonka höylääminen aiheuttaa kuitenkin vain harvoin ongelmia. Rakkokasvaimen höyläykseen liittyy noin 5 %:lla komplikaatioita, joista tavallisimpia ovat jälkivuodot ja rakon puhkeamat (Herr 2006). Epätäydellisen resektion jälkeen kolmen kuukauden seurantakystoskopiassa todetaan usein kasvainkudosta. Tämän riskin vähentämiseksi on suositeltu uusintahöyläystä noin 2 6 viikon kuluttua, jos tekijä on epävarma toimenpiteen radikaaliudesta eikä patologi näe lihasta preparaatissa ja kaikissa TaT1G3-kasvaimissa. Uusintahöyläys vähentää uusiutumista ja parantaa ennustetta (Oosterlinck ym. 2006). Fotodynamiikka. Kystoskopiassa ja höyläyksessä voidaan käyttää apuna fotodynaamista menetelmää. Rakkoon instilloidaan 1 2 tunniksi valoherkistettä (5-aminolevuliinihappo, heksaminolevulinaatti), joka hakeutuu kasvainkudokseen. Kun rakkoa tarkastellaan valossa, jonka aallonpituus on sopiva (sinivalo), kasvaimet ja muut poikkeavat limakalvoalueet näkyvät punaisina fluoresoiden. Muutamat tutkimukset ovat osoittaneet, että sinivalo osoittaa varsinkin pieniä muutoksia ja carcinoma in situ tapauksia löytyy enemmän kuin valkovalolla (Schmidbauer ym. 2004, Jocham ym. M. Raitanen ym.
2005). Sinivalon avulla tehdyn höyläyksen jälkeen jäännöskasvaimia esiintyy vähemmän ja taudin uusiutuminen on harvinaisempaa (Filbeck ym. 2002). Lupaavista tuloksista huolimatta menetelmää on toistaiseksi käytetty vähän. On odoteltu suurempien kliinisten tutkimusten valmistumista, laitteiden kehittymistä ja menetelmän halpenemista. Monissa suomalaisissa klinikoissa on jo valmius ottaa menetelmä laajempaan käyttöön. Kystektomia. Pinnallisen rakkokasvaimen endoskooppinen hoito ei ole aina mahdollista. Kasvain voi olla suuri tai hankalassa paikassa sijaitsevaa tai kasvaimia voi olla satoja tai potilaan lonkat saattavat olla jäykät, jolloin höylääminen ei onnistu. Tällöin voidaan joutua avoresektioon tai rakon poistoon eli kystektomiaan. Kystektomia tulee eteen myös viimeistään silloin, kun suuren riskin syöpä uusiutuu huuhteluhoidoista huolimatta. Normaalin virtsaamisen mahdollistavat leikkausmenetelmät ovat parantaneet myös näiden potilaiden hoitomyöntyvyyttä ja elämänlaatua. Huuhteluhoidot Pinnallisen taudin uusiutumisen ja etenemisen estämiseksi käytetään virtsarakkoon instilloitavia lääkeaineita, joista Suomessa on käytössä BCG-rokote (Bacillus Calmette-Guérin- eli tuberkuloosirokote), mitomysiini C (MMC) ja epirubisiini. Kertahuuhteluhoito. Suuren uusiutumisriskin vuoksi kaikille pinnallista tautia sairastaville tulisi antaa TUR:n jälkeen kertahuuhteluhoitona solunsalpaajaa (Oosterlinck ym. 2006), joko MMC:tä tai epirubisiinia. Laajan meta-analyysiin mukaan se vähentää uusiutumista lähes 12 % ja on kustannustehokas hoito (Sylvester ym. 2004). Suomalaisen tutkimuksen mukaan kertahuuhtelu epirubisiinilla vähensi virtsarakon syövän uusiutumisen todennäköisyyttä seitsemän vuoden seuranta-aikana jopa 25 % (Rajala ym. 2002). Huuhtelutekniikasta ei ole tieteellistä näyttöä, mutta kertahuuhtelu suositellaan tehtäväksi heti höyläyksen jälkeen tai ainakin toimenpidepäivänä mutta ei sitä myöhemmin (Kaasinen ym. 2002). Kertahuuhtelua ei tule kuitenkaan tehdä epäiltäessä rakon puhkeama. 8 8 8 8 YDINASIAT Jos epäily kasvaimesta on syntynyt poikkeavan kuvantamislöydöksen tai virtsan sytologian perusteella, tehdään kystoskopia höyläysvalmiudessa. Jos sytologia on normaali, ei sokkobiopsianäytteitä tule ottaa normaalin näköisiltä alueilta. Kertahuuhtelu solunsalpaajalla tulee tehdä kaikille potilaille. Lisähoidon tarve arvioidaan riskipisteytystä apuna käyttäen. Uusintahöyläys tulisi tehdä 2 6 viikon kuluttua, jos toimenpiteen tulos jää epävarmaksi tai näytteessä ei ole lihasta ja aina, kun kyseessä on TaT1G3-kasvain. Kertahuuhtelu solunsalpaajalla on riittävä lisähoito, jos kasvaimen uusiutumisriski on taulukkojen 2 ja 3 mukaan vähäinen: kasvain on yksittäinen, ei-invasiivinen (Ta), läpimitaltaan alle 3 cm ja hyvin erilaistunut. Suuremman uusiutumis- tai etenemisriskin potilaat tarvitsevat pitkäkestoisempia huuhteluhoitoja. Huuhteluhoitosarjat. Jatkohoito suunnitellaan sen mukaan, pyritäänkö ensisijaisesti estämään taudin uusiutumista vai etenemistä. EAU:n kolmeen riskiryhmään perustuvat hoitosuositukset on esitetty mukailtuina taulukossa 4. Taulukko 4. Euroopan urologiyhdistyksen suositukset huuhteluhoidosta. Riskiryhmä Pieni uusiutumis- ja etenemisriski Kohtalainen tai suuri uusiutumisriski ja kohtalainen etenemisriski Suuri etenemisriski Hoito Kertahuuhtelu heti höyläyksen jälkeen Kertahuuhtelun lisäksi solunsalpaajahuuhtelut 6 12 kuukauden ajan tai BCG-hoito vähintään vuoden ajan BCG-hoito vähintään vuoden ajan tai aikainen virtsarakonpoistoleikkaus1 1Poistoleikkaus voi olla aiheellinen heti, jos etenemisriski arvioidaan poikkeuksellisen suureksi. Jos uusiutuva kasvain on astetta T1 tai Tis, leikkaus on tehtävä viimeistään kuuden kuukauden kuluttua BCG-hoidon aloituksesta. Pinnallinen virtsarakkosyöpä
KATSAUS Toistuvasti annettavien huuhteluhoitojen kaaviot ovat kokemusperäisiä, eikä parasta mahdollista hoitokertojen väliä ja hoidon pituutta tiedetä. Hoitosarjat aloitetaan yleensä pari viikkoa höyläyksen jälkeen. Yleisimmin annetaan ensin kuusi huuhteluhoitoa viikon välein (ns. induktiohoito), ja niiden jälkeisen ylläpitohoidon antoväli ja kesto vaihtelevat kuukaudesta kolmeen vuoteen. Estohoito Uusiutumisen esto. MMC ja epirubisiini estänevät yhtä tehokkaasti taudin uusiutumista mutta eivät etenemistä. Solunsalpaajat ovat BCG-rokotetta paremmin siedettyjä ja sopivat potilaille, joilla kasvaimen uusiutumisriski on suuri mutta etenemisriski pieni. Vaikka solunsalpaajahoidon ihanteellista kestoa ei tiedetä, yli 6 12 kuukautta jatkuva hoito ei todennäköisesti ole tarpeen. BCG-rokote estää taudin uusiutumista solusalpaajia tehokkaammin (van der Meijden ym. 2001, Böhle ja Bock 2004,). Suomalaisessa tutkimuksessa todettiin hyväksi vuoden kestävä hoito, jossa MMC-induktiohoitoa jatkettiin kuukausittaisella BCG-ylläpitohoidolla (Kaasinen ym. 2000). Etenemisen esto. BCG-rokote estää kasvaimen uusiutumisen lisäksi myös etenemistä (Sylvester ym. 2002, Böhle ja Bock 2004) ja on suositeltavin hoidettaessa suuren etenemisriskin kasvaimia (Tis ja T1G3). BCG-induktiohoidon jälkeen kannattaa harkita vähintään kolmen vuoden pituista ylläpitohoitoa. Maailmalla on yleisimmin käytössä yhdysvaltalaisen tutkijaryhmän (Lamm ym. 2000) kehittämä ohjelma, jossa annetaan kolmen viikon BCGhuuhtelusarja kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua höyläyksestä ja sen jälkeen puolen vuoden välein ainakin kolme vuotta. BCG-hoidon teho kannattaa arvioida lopullisesti vasta kuuden kuukauden kuluttua, sillä viidenneksellä potilaista vaste ilmaantuu vasta silloin. Jos uusiutuminen kuitenkin on luokan T1 kolmen kuukauden huuhteluhoidon jälkeen, on syytä harkita vakavasti välitöntä kystektomiaa. Taulukko 5. Suositus seurantaväleistä. Kaikki 3 kk Pieni riski 12 kk Vuosittain 10 vuoden ajan Kohtalainen riski 0 2 vuotta: 4 kk 2 5 vuotta: 6 kk > 5 vuotta: 12 kk Korkea riski 0 2 vuotta: 3 kk 2 3 vuotta: 4 kk 3 5 vuotta: 6 kk > 5 vuotta: 12 kk Seuranta Suuri uusiutumistaipumus ja etenemisen mahdollisuus edellyttävät virtsarakkosyöpäpotilaiden säännöllistä seurantaa. Seurantaohjelma suunnitellaan yksilökohtaisesti ennustetekijöiden mukaan. Kystoskopia on edelleen seurannan perusta. Virtsan irtosolututkimus tulee tehdä suuren riskin potilaille aina seurantakäynnin yhteydessä, mutta pienen riskin potilaille sen merkitys on vähäinen. Virtsateiden varjoainekuvaus tai TT-urografia tehdään suuren riskin potilaille vuosittain ja kohtalaisen riskin potilaille 2 3 vuoden välein. Riskiryhmien mukainen seurantasuositus on esitetty taulukossa 5. Kasvaimen uusiutuessa seurantaohjelma aloitetaan alusta. Lopuksi Nykyään käytössä olevat huuhtelulääkkeet ovat olleet käytössä niin pitkään, että annosta tai antoväliä muuttamalla on tuskin saadaan oleellista lisätehoa. Sen sijaan esimerkiksi antiproliferatiivisesti rakkosyöpäsoluihin vaikuttavan COX-2-salpaajan liittäminen osaksi hoitoa on mielenkiintoinen vaihtoehto. Selekoksibia koskeva monikeskustutkimus on alkamassa Suomessa. 1654
Riskiryhmien seulonnassa sekä rakkosyövän diagnostiikassa ja seurannassa olisi käyttöä tarkalle ja herkälle testille, mutta valitettavasti mikään markkinoilla olevista merkkiaineista ei ole täyttänyt niihin kohdistuneita odotuksia. Kystoskopia pysyy edelleen rakkosyövän diagnostiikan ja seurannan perustana, mutta onneksi taipuisien tähystimien yleistyminen on tehnyt tutkimuksen potilaille helpommaksi. Vaikka vuonna 2006 esitelty riskitaulukko auttaa kliinikkoja uusiutumis- ja etenemisriskin arvioinnissa ja hoidon suunnittelussa, tarkan yksilökohtaisen ennusteen ja esimerkiksi kystektomian tarpeen arviointi ja oikea ajoittaminen on edelleen vaikeaa. Kudossirutekniikat saattavat mahdollistaa tulevaisuudessa rakkokasvainten geneettisen profiilin tarkan selvittämisen, jonka avulla voidaan yksittäiselle kasvaimella määrittää tarkempi ennuste. MIKA RAITANEN, dosentti, ylilääkäri, urologian erikoisalajohtaja Seinäjoen keskussairaala Hanneksenrinne 7 60220 Seinäjoki PEKKA HELLSTRÖM, dosentti, osastonylilääkäri OYS EERO KAASINEN, LT, osastonylilääkäri HUS, Hyvinkään sairaala TAPANI LIUKKONEN, LT, ylilääkäri Mikkelin keskussairaala TIMO MARTTILA, LL, apulaisylilääkäri Seinäjoen keskussairaala ERKKI RINTALA, dosentti, apulaisylilääkäri HUS, Meilahden sairaala SIDONNAISUUDET: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista 1655
Kirjallisuutta Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, ym. EAU Guidelines on TaT1 transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008; painossa. Baffa R, Letko J, McClung C, LeNoir J, Vecchione A, Gomella LG. Molecular genetics of bladder cancer: targets for diagnosis and therapy. J Exp Clin Cancer Res 2006;25:145 60. Böhle A, Bock P. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682 6. Filbeck T, Pichlmeier U, Knuechel R, Wieland WF, Roessler W. Clinically relevant improvement of recurrence-free survival with 5-aminolevulinic acid induced fluorescence diagnosis in patients with superficial bladder tumors. J Urol 2002;168:67 71. Golin AL, Howard RS. Asymptomatic microscopic hematuria. J Urol 1980;124:389 91. Grossman HB, Soloway M, Messing E, ym. Surveillance for recurrent bladder cancer using a point-of-care proteomic assay. JAMA 2006;295:299 305. Herr HW. Transurethral resection of bladder tumors. Kirjassa: Lerner SP, Schoenberg MP, Sternberg CN, toim. Textbook of bladder cancer. 1. painos, Abingdon: Taylor & Francis 2006, s. 299 309. Jocham D, Witjes F, Wagner B, ym. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase III multicenter study. J Urol 2005;174:862 6. Kaasinen E, Rintala E, Hellström P, ym. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002;42:167 74. Kaasinen E, Rintala E, Pere AK, ym. Weekly mitomycin C followed by monthly bacillus Calmette-Guerin or alternating monthly interferon-alpha2b and bacillus Calmette-Guerin for prophylaxis of recurrent papillary superficial bladder carcinoma. J Urol 2000;164:47 52. Kirkali Z, Chan T, Manoharan M, Algaba F, ym. Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology 2005;66 Suppl 1:4 34. Lamm D, Blumenstein B, Crissman J, ym. Maintenance bacillus Calmette- Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163:1124 9. Liou LS. Urothelial cancer biomarkers for detection and surveillance. Urology 2006;67 Suppl 1:25 33. Lokeshwar VB, Habuchi T, Grossman HB, ym. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology 2005;66 Suppl 1:35 63. Lutzeyer W, Rübben H, Dahm H. Prognostic parameters in superficial bladder cancer: an analysis of 315 cases. J Urol 1982;127:250 2. Marttila T, Leskinen M, Paaso I, Raitanen M, Leppilahti M, Varsala A. Fiberokystoskopia tehdaspuhtailla suojakäsineillä, keittosuolapesulla ja KY-Jelly liukasteella. Prospektiivinen tutkimus Seinäjoen keskussairaalassa. Urologia Fennica 2008;22:57. Van der Meijden AP, Brausi M, Zambon V, Kirkels W, de Balincourt C, Sylvester R. Intravesical instillation of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin and bacillus Calmette- Guérin plus isoniazid for intermediate and high risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito- Urinary Group randomized phase III trial. J Urol 2001;166:476 81. Mohr DN, Offord KP, Owen RA, Melton LJ 3rd. Asymptomatic microhematuria and urologic disease. a population-based study. JAMA 1986;256:224 9. Mostofi FK, Sobin LH, Torloni H. Histological typing of urinary bladder tumours. International histological classification of tumours. World Health Organization, Geneva, 1973, No 10. Oosterlinck W, van der Meijden A, Sylvester R, ym. EAU guidelines on TaT1 (non-muscle invasive Bladder Cancer) 2006. http://www.uroweb.org/nc/professionalresources/guidelines/online/ Raitanen M. BTA stat-testi virtsarakkosyövän diagnostiikassa ja seurannassa. Suom Lääkäril 2001;56: 2881 3. Raitanen M. Pinnallisen rakkosyövän hoito ja seuranta. Duodecim 2002;118:903 9. Raitanen M, Aine R, Rintala E, ym. Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. an interobserver multicenter analysis. Eur Urol 2002;41:284 9. Raitanen M, the FinnBladder Group. The role on BTA stat test in follow-up of patients with bladder cancer: results from FinnBladder studies. World J Urol 2008;26:45 50. Raitanen M, Kaasinen E, Rintala E, ym. Prognostic utility of human complement factor H related protein test (the BTA stat Test). Br J Cancer 2001;85:552 6. Rajala P, Kaasinen E, Raitanen M, Liukkonen T, Rintala E. Perioperative single dose instillation of epirubicin or interferonalpha after transurethral resection for the prophylaxis of primary superficial bladder cancer recurrence: a prospective randomized multicenter study FinnBladder III long-term results. J Urol 2002;168:981 5. Riley GF, Potosky AL, Lubitz JD, Kessler LG. Medicare payments from diagnosis to death for elderly cancer patients by stage at diagnosis. Med Care 1995;33:828 41. Sauter G, Algaba F, Amin M, ym. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARCC PRESS 2004. Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, Donat R, Susani M, Marberger M. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol 2004;171:135 8. Skacel M, Fahmy M, Brainard JA, ym. Multitarget fluorescence in situ hybridization assay detects transitional cell carcinoma in the majority of patients with bladder cancer and atypical or negative urine cytology. J Urol 2003;169:2101 5. Sobin DH, Wittekind Ch, toim. Kirjassa: TNM classification of malignant tumours. Kuudes painos. New York: Wiley-Liss 2002, s. 199 202. Suomen syöpärekisteri 2008. Vuoden 2006 tilasto. www.cancerregistry.fi/tilastot/ Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168:1964 70. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, ym. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466 77. Sylvester R, Oosterlinck W, van der Meijden A. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171:2186 90. Wakui M, Shiigai T. Urinary tract cancer screening through analysis of urinary red blood cell volume distribution. Int J Urol 2000;7:248 53. 1656