Minna Kiljunen, Irina Rinta-Kiikka, Maarit Bärlund ja Anssi Lagerstedt TAPAUSSELOSTUS Keuhkojen mikroskooppinen kasvainembolia syöpäpotilaan hengenahdistuksen alidiagnosoitu syy Kuvaamme kaksi potilasta, jotka menehtyivät levinneen syöpäsairauden aiheuttamaan keuhkojen mikroskooppiseen kasvainemboliaan. Useimmiten kasvainembolia liittyy tiedossa olevaan syöpätautiin, mutta se voi olla myös pahanlaatuisen sairauden ensimmäinen ilmentymä. Mikro skooppinen kasvainembolia tulisi muistaa yhtenä erotusdiagnostisena vaihtoehtona jatkuvasti pahenevan hengenahdistuksen, suurentuneen D-dimeeripitoisuuden ja kohonneen keuhkovaltimopaineen syytä selvitettäessä. Kliiniset tutkimuslöydökset ovat usein vähäiset ja diagnostiikka haastavaa, jos tautia ei osata epäillä. Potilaan ennuste on huono, jos syöpäsairauteen ei ole tarjolla parantavaa hoitoa. Yleisin erotusdiagnostinen ongelma on tavallinen tromboembolia. Valtaosa keuhkoembolioista saa alkunsa alaraajan syvän laskimon verihyytymästä, joka kulkeutuu kokonaan tai pienissä osissa verivirran mukana keuhkoverenkiertoon. Keuhkoembolian voi aiheuttaa myös verenkiertoon joutunut rasva (vammat, murtumat), lapsivesi (synnytys, keisarileikkaus), ilma, vierasesine tai syöpäsairauteen liittyvä kasvainsolukko (pulmonary tumor embolism, PTE) ( Jorens ym. 2009). Kasvainembolia voi olla makroskooppinen tai mikroskooppinen. Suorituskyvyn heikkeneminen ja paheneva hengenahdistus ovat keuhkojen mikroskooppisen kasvainembolian tavallisimmat oireet (Chan ym. 1987, Schriner ym. 1991). Taudin edetessä mikroskooppinen PTE voi johtaa äkilliseen hengitysvajaukseen, keuhkovaltimopaineen nousuun ja sydämen oikean puolen pettämiseen (Corradi ym. 2006). Kliininen epäily on diagnostiikan kulmakivi, koska etenkin oireiden alkuvaiheessa objektiiviset löydökset voivat olla niukkoja ja kuvantamistutkimusten anti vähäinen (Schriner ym. 1991, Roberts ym. 2003). Kuvaamme kaksi sairaalamme päivystysalueella hoidettua potilasta, joilla hengenahdistusoire oli jatkunut viikkoja mutta keuhko embolian tavanomaiset kuvantamistutkimukset eivät olleet selventäneet tilannetta. Molempien potilaiden diagnoosi varmistui vasta ruumiinavauksessa. Omat potilaat Potilas 1. 74-vuotiaan naisen vasen rinta ja kainalo imusolmukkeet poistettiin keväällä erilaistumisasteen III hormonireseptori- ja HER2-negatiivisen invasiivisen duktaalisen karsinooman takia. Etäpesäkkeitä oli viidessä kainaloimusolmukkeessa. Laajempaa levinneisyyttä ei todettu. Potilas sai liitännäissolunsalpaajahoidot ja sädehoidon. Kuuden kuukauden seurantakäynnillä vointi oli moitteeton. Joulun alla potilaan suorituskyky alkoi heikentyä ja 100 metrin kävely hengästytti ja pakotti pysähtymään. Päivystyspoliklinikassa hengitysvaikeutta ei havaittu ja potilas pystyi hyvin puhumaan. Kliinisessä tutkimuksessa verenpaine oli 170/92 mmhg, sormenpäästä mitattu happikyllästeisyys 95 % ja syke tasainen 81/min. Sydämestä tai keuhkoista ei kuultu poikkeavaa. Laboratoriotutkimuksissa (TAULUKKO) plasman D-dimeeripitoisuus oli suurentunut ja ilman happilisää otetussa valtimoverikaasunäytteessä todettiin alentuneet happi- ja hiilidioksidiosapaine (hypoksemia ja hypokapnia). Keuhkojen röntgen kuvauksessa ei todettu selitystä oireille. Keuhkoembolia epäilyn vuoksi potilaalle tehtiin keuhkovaltimoiden tietokonetomografia (TT), jossa keuhkoemboliaa tai muuta oireita selittävää ei havaittu. Lisäselvityksissä todettiin etäpesäkkeitä maksassa ja rintarangassa. Sydämen ultraäänikuvaus oli muu- 2147 Duodecim 2010;126:2147 52
TAPAUSSELOSTUS Taulukko. Potilaidemme merkittävimmät laboratoriopoikkeavuudet oireiden alussa ja loppuvaiheessa. Tutkimus Viitealue Potilas 1 Potilas 2 Päivä 1* Päivä 18** Päivä 1* Päivä 17** Verikaasuanalyysi Valtimoveren happiosapaine (kpa) 10,0 14,7 9,3 5,5 10,7 6,3 Valtimoveren hiilidioksidiosapaine (kpa) 4,5 6,0 3,9 2,9 4,0 3,2 ALAT (U/l) 10 45 (naiset) 170 ET 316 321 Trombosyytit (x 10 9 /l) 150 360 234 60 150 43 Fibriinin D-dimeerit (mg/l) < 0,5 2,6 > 4 > 4 > 4 * Ensimmäinen hoitokontakti oireiden vuoksi, **viimeinen hoitokontakti, päiviä ensimmäisestä kontaktista, ET = ei tietoa 2148 ten normaali, mutta keuhkovaltimopaine arvioitiin kohonneeksi (40 mmhg). Osastolla potilas oli kivuton ja paljon liikkeellä. Voinnin kohentuessa hänet kotiutettiin ja laadittiin kiireellinen lähete onkologiseen yksikköön. Oireet ja suurentunut D-dimeeriarvo tulkittiin levinneeseen syöpäsairauteen liittyviksi. Kaksi viikkoa myöhemmin potilas hakeutui sairaalan päivystyspoliklinikkaan pahentuneen hengenahdistuksen vuoksi. Hengitys oli selvästi vaikeutunutta ja happikyllästeisyys pieni 76 %. EKG:ssä näkyi viitteitä sydämen oikean puolen kuormituksesta (kuva 1). Valtimoverikaasunäytteessä todettiin vaikean kaasujenvaihtohäiriön merkit (TAULUKKO) mutta lisähapella happikyllästeisyys suureni yli 90 %:iin. D-dimeeriarvo oli edelleen suurentunut. Keuhkojen röntgenkuvauksessa ja keuhkovaltimoiden TT:ssä ei edelleenkään todettu poikkeavaa. Hengenahdistus paheni nopeasti ja potilaalle kehittyi vaikea verenkiertovajaus ja metabolinen asidoosi. Huonon ennusteen vuoksi tehohoidosta ja elvytyksestä pidättäydyttiin. Lääketieteellisessä ruumiinavauksessa rintaontelonsisäiset makroskooppiset löydökset olivat hämmästyttävän niukat. Keuhkovaltimohaaroista ja alaraajojen laskimoista ei löytynyt emboliaa tai tromboosia. Keuhkoissa havaittiin atelektaasialueita ja sisäelimissä oli selkeät hapenpuutteen merkit. Mikroskooppisessa tutkimuksessa todettiin poikkeuksellisen verisuonihakuinen laajalle metastasoinut syöpä maksa- ja luuydinmetastaaseineen. Keuhkoparenkyymissä ei todettu kasvainnoduluksia, mutta keuhkovaltimoiden pienistä arteriolihaaroista huomattava osa sisälsi tulppana kasvavaa adenokarsinoomaa, jota löytyi myös alveoliväliseinien kapillaareista. Vähäistä kasvainsoluembolisaatiota löytyi myös munuai sesta ja sydämestä mikroskooppisen pienten nekroosipesäkkeiden muodossa. Potilas 2. 46-vuotiaalla naisella todettiin vasemmasta rinnasta otetussa ohutneulanäytteessä pahanlaatuinen luokan 5 soluatypia. Leikkaushoitoa suunniteltiin. Vastaanottokäynnillä potilas kertoi hengästyvänsä aiempaa herkemmin, ja 400 metrin pituisen työmatkan käveleminen oli alkanut tuntua ylivoimaiselta. Hoitava lääkäri epäili keuhkoemboliaa ja lähetti potilaan yliopistosairaalan ensiapuun. Kliinisessä tutkimuksessa potilaan yleistila oli hyvä ja happikyllästeisyys normaali, 98 %. Verenpaine ja syketaajuus olivat normaalit. Laboratoriotutkimuksissa D-dimeeripitoisuus oli suurentunut ja maksa-arvot olivat poikkeavat (TAULUKKO). Valtimoverikaasunäytteessä hiilidioksidiosapaine oli hieman madaltunut mutta happiosapaine oli vielä viitealueella. Keuhkovaltimoiden TT:ssä ei havaittu keuhkoemboliaa. Sen sijaan vasemmassa rinnassa näkyi 3,1 x 2,4 cm:n kokoinen kasvain ja maksassa etäpesäkkeiksi sopivat muutokset. Koska potilaan vointi oli varsin hyvä, hän kotiutui odottamaan leikkausta ja lisätutkimuksia. Kaksi viikkoa myöhemmin potilaalle tehtiin vasemman rinnan ylämediaaliosan laaja resektio ja kainaloimusolmukkeiden poisto ja maksasta otettiin näyte. Vartijaimusolmukkeen jääleikkeessä todettiin duktaalisen adeno karsinooman metastasointi. Leikkauksesta toipuminen oli vielä kesken, kun hengenahdistus äkillisesti paheni. Potilas lähetettiin uudelleen yliopistosairaalaan keuhkoemboliaepäilyn vuoksi. Kliinisessa tutkimuksessa todettiin tiheä hengitys, verenpaine 107/69 mmhg ja syke takykardinen (130/min). EKG:ssä näkyi viitteitä sydämen oikean puolen kuormituksesta. Vaikean happeutumishäiriön (TAULUKKO) vuoksi happikyllästeisyys suureni vaivoin 88 %:iin runsaasta lisähappivirtauksesta (yli 10 l/min) huolimatta. Keuhkojen röntgenkuva ei selventänyt tilannetta ja päivystävällä kliinikolla heräsi epäily kasvainemboliasta. Keuhkoperfuusion gammakuvauksessa ei kuitenkaan näkynyt embolisaatioon sopivia segmenttitason muutoksia, vaikka perfuusiossa oli pieniä epäspesifisiä epätasaisuuksia. Ventilaatiokuvausta ei pystytty tekemään potilaan huonon yleistilan vuoksi. Teho-osastolla potilaan vointi huononi nopeasti ja hänet jouduttiin intuboimaan ja kytkemään hengityskoneeseen. Sepsisepäilyn vuoksi aloitettiin laajakirjoi- M. Kiljunen ym.
nen antibioottihoito piperasilliini-tatsobaktaamilla ja lisäksi hydrokortisonilääkitys sepsisannoksin. Koska epäiltiin disseminoitunutta intravaskulaarista koagulopatiaa (DIK), potilas sai myös aktivoitua proteiini C:tä. Kajoavissa mittauksissa todettiin korkea, systeemiverenpaineen tasoinen keuhkovaltimopaine. Sydämen kaikututkimuksessa vasen kammio oli normaali mutta oikean puolen lokerot olivat kookkaat ja väliseinä oli siirtynyt vasemmalle. Hengityskonehoidolla hypoksemia saatiin korjaantumaan, mutta verenpaineen romahdettua elvytyksestä ei enää ollut apua. Potilaalle tehtiin oikeuslääketieteellinen ruumiinavaus. Vasemman rinnan resekaatissa oli jo aiemmin todettu erilaistumisasteen III hormonireseptori- ja HER2-negatiivinen duktaalinen karsinooma. Maksan porttilaskimohaaroissa ja etenkin sinusoideissa nähtiin diffuusisti leviävää metastaattista karsinoomaa. Useimpien keuhkoarteriolien luumeneissa havaittiin kasvainsoluemboluksia, ja kasvainsoluja oli myös alveoli väliseinien kapillaareissa (kuva 2). Osassa verisuonista oli pieniä fibriinikertymiä ja trombosyyttikasaumia sekä verisuoniendoteelin ja perivaskulaarisen sidekudoksen solujen lievää proliferaatiota. Pohdinta Jatkuvasti paheneva hengenahdistus on mikroskooppisen PTE:n tavallisin oire (Chan ym. 1987, Schriner ym. 1991). Kuten kuvaamillamme potilailla kliiniset tutkimuslöydökset ovat usein vähäiset. Keuhkojen kasvainembolian tarkkaa esiintyvyyttä ei tiedetä, koska diagnoosiin päästään harvoin potilaan elinaikana ja vain pienelle osalle syöpäpotilaista tehdään ruumiinavaus. Syöpäpotilaiden ruumiinavausaineistoissa PTE:n esiintyvyys on ollut jopa 26 % (Winterbauer ym. 1968), ja ilmiötä on kuvattu eniten adenokarsinoo mien (rinta, ruoansulatuskanava, keuhko, haima, eturauhanen), maksasyövän, sarkooman sekä munuais- ja korionkarsinooman yhteydessä ( Jorens ym. 2009). Rintasyöpäpotilaiden ruumiinavausaineistossa (Winterbauer ym. 1968) PTE:n esiintyvyys oli 17 % ja välittömäksi kuolinsyyksi se arvioitiin 4 %:lla potilaista. Molemmilla omilla potilaillamme oli ns. kolmoisnegatiivinen rintasyöpä, jossa sekä hormonireseptorit (ER, PR) että HER-2- syöpägeenin monistuminen ovat negatiiviset. Rintasyövistä noin 11 22 % on kolmoisnegatiivisia, jotka metastasoivat varhain ja joilla on huono ennuste (Gluz ym. 2009). Kuva 1. Potilaan 1 EKG:ssä nähdään oikean kammion kuormitukseen viittaavia muutoksia. Raajakytkennöissä QRS-akseli on kääntynyt oikealle (rs kytkennöissä I ja avl). Lisäksi on todettavissa S1S2S3- ja S1Q3T3-löydös. Rintakytkennöissä näkyvät Q-aalto kytkennöissä V1 ja V2 kammioiden sähköisen aktivaation suunnan muutoksen aiheuttamana, T-inversiot kytkennöissä V1 V3 sekä prominentit S-aallot kytkennöissä V4 V6. Kuva 2. Kasvainsoluembolus keuhkoarteriolissa ja kasvainsoluja alveoliväliseinien kapillaareissa (potilas 2). 2149 Keuhkojen mikroskooppinen kasvainembolia syöpäpotilaan hengenahdistuksen alidiagnosoitu syy
TAPAUSSELOSTUS 2150 On mahdollista, että kyseisen syöpätyypin verisuonihakuisuus ja laaja metastasointi selittävät mikroskooppista kasvainemboliaa omilla potilaillamme. Mikroskooppinen kasvainsoluembolia ilmenee histopatologisesti kasvainsoluryhminä keuhkon arterioleissa ja alveoliväliseinien kapillaareissa. Niihin liittyy vaihteleva määrä fibriiniä ja trombosyyttiaggregaatteja, joskus myös reaktiivista intiman soluproliferaatiota. Kun pienet subsegmentaalivaltimot ja perifeeriset arteriolit tukkiutuvat, kaasujenvaihto keuhkoalveoleissa vaikeutuu. Oireiden alkuvaiheessa valtimoverikaasunäytteestä ilmenevä lievä hypokapnia tai hypoksemia voi olla ainoa poikkeava löydös. Taudin edetessä keuhkovaltimopaineen nousu on tavallista (Chan ym. 1987) ja EKG:ssä voidaan nähdä oikean kammion kuormitusmuutoksia, jos niitä osataan etsiä (kuva 1). Mikroskooppinen PTE ja piilevä syöpä tulisikin pitää mielessä yhtenä erotusdiagnostisena vaihtoehtona epäselvän pulmonaalihypertension syytä selviteltäessä (Margolis ja Jarsell 1985, Sharief ym. 2002). Vaikka itse PTE:n diagnostiikassa keuhkojen natiiviröntgenkuvasta ei ole hyötyä (Chan ym. 1987), sen tutkiminen on erotusdiagnostiikan (esim. etäpesäkkeet, keuhkopussin neste, lymphangitis carcinomatosa, keuhkokuume) kannalta tärkeää. Tietokonetomografiassa mikroskooppinen PTE voi ilmetä pienten verisuonten luumenin laajenemisena ja sekundaarisena silmukuvioituksena ( tree-in-bud ) keuhkoparenkyymin ääriosissa, mutta valitettavasti löydös ei ole riittävän spesifinen kasvainembolialle. Silmukuvioitusta nimittäin tavataan hyvin monien ilmiöiden yhteydessä (infektiot, immunologiset ilmiöt, toksiset keuhkoreaktiot, aspiraatio jne.) (Rossi ym. 2005). Omien potilaidemme natiiviröntgenkuvissa ei näkynyt poikkeavaa eikä embolisaation tyyppilöydöstä eli suonensisäistä täyttö defektiä näkynyt TT:ssä. Perifeeristen valtimoiden sekundaarista laajenemista tai korostumista ei myöskään havaittu. Vaikka molemmilla potilailla todettiin vähäistä silmukuvioitusta kaikkien keuhkolohkojen alueella, löydös tulkittiin primaaritilanteessa merkityksettömäksi, eikä TT-leikkeistä voitu tehdä tarkempaa diagnostiikkaa myöskään takautuvasti. Keuhkojen ventilaatio-perfuusiokuvauksessa saatetaan nähdä kauttaaltaan ääriosiin painottuvia perfuusiodefektejä (Crane ym. 1984, Chan ym. 1987), mutta löydös saattaa olla vähäinen, epäspesifinen ja vaikeatulkintainen (potilas 2). Sydämen ultraäänikuvauksella voidaan todeta kohonnut keuhkovaltimopaine (potilaat 1 ja 2). Keuhkovaltimoiden varjoainekuvauksella (pulmonaaliangiografia) on mahdollista sulkea pois tavanomainen tromboembolia, mutta siitä ei yleensä ole hyötyä mikroskooppisen kasvainembolian diagnostiikassa (Schriner ym. 1991). Sydämen oikean puolen katetrisaatiossa keuhkokapillaariverestä otettu sytologinen näyte voi olla diagnostinen (Bhunvaneswaran ym. 1993), mutta negatiivinen tulos ei sulje pois kasvainemboliaa. Molemmilla potilaillamme fibriinin D- dimeeripitoisuus oli suurentunut jo oireiden alkaessa, ja loppuvaiheessa molemmat olivat myös trombopeenisiä. Syöpäpotilaalla hyytymiskaskadi on usein aktivoitunut ja syöpäsairauden loppuvaiheessa havaitaan joskus DIK:n piirteitä (Lassila 2007). Rutiinimaista tromboosiprofylaksia ei ainakaan toistaiseksi suositella kaikille syöpäpotilaille, mutta aiheesta on käynnissä useita tutkimuksia (Khorana ym. 2009). Kasvainembolian ehkäisyyn tai hoitoon ei ole käytetty antitromboottista hoitoa eikä aiheesta ole julkaistu kontrolloituja tutkimuksia. PTE:n hoito on taustalla olevan syöpäsairauden hoitoa. Ennuste on useimmiten huono. Tarkkaan diagnoosiin tulisi pyrkiä, jos syöpää ei ole tiedossa mutta kliiniset löydökset sopivat mikroskooppiseen kasvainemboliaan (huononevat verikaasuarvot, suurentunut D- dimeeripitoisuus, pulmonaalihypertensio, niukat kuvantamislöydökset) ja potilaan yleiskunto sallisi syövän hoidot. Avoin keuhko biopsia on luotettavin keino saada histologinen diagnoosi (Schriner ym. 1991), koska transbronkiaalibiopsiassa näytteen pienuus altistaa väärälle negatiiviselle löydökselle. Jos potilaan syöpäsairaus on aktiivihoitojen ulkopuolella, työdiagnoosi voi perustua kliiniseen epäilyyn ja muiden hengenahdistusta aiheuttavien hoi M. Kiljunen ym.
dettavien syiden pois sulkemiseen. Tällöin hoito on oireenmukaista ( Jorens ym. 2009). Haluamme muistuttaa tällä tapausselostuksella kaikkia kollegoita ruumiinavauksen mer kityksestä. Hankalan oireen syyn selvittäminen voi olla merkityksellistä paitsi hoitavalle kliinikolle myös potilaan omaisille. * * * Kiitämme seuraavia asiantuntijoita kommenteista ja avusta tapausselostuksen laatimisessa: Sirkka Goebeler (Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, oikeuslääkintä), Sanna Hoppu (TAYS, teho-osasto), Reetta Huttunen (TAYS, sisätautien vastuualue), Pasi Lehto ja Kjell Nikus (TAYS, Sydänkeskus Oy), Sami Mustajoki (TAYS, sisätautien vastuualue). MINNA KILJUNEN, LL, osastonlääkäri TAYS, sisätautien vastuualue IRINA RINTA-KIIKKA, LT, apulaisylilääkäri Pirkanmaan sairaanhoitopiirin kuvantamiskeskus, radiologian yksikkö MAARIT BÄRLUND, LT, DI, erikoislääkäri TAYS, syövänhoidon vastuualue ANSSI LAGERSTEDT, LL, erikoislääkäri Pirkanmaan sairaanhoitopiirin laboratoriokeskus, patologia Sidonnaisuudet Minna Kiljunen: Ei sidonnaisuuksia. Irina Rinta-Kiikka: Ei sidonnaisuuksia. Maarit Bärlund: Ulkomaan kongressimatkoja eri yritysten rahoittamana (Amgen AB, AstraZeneca Oy, Bayer Oy, GlaxoSmithKline Oy, Oy Eli Lilly Finland Ab, Merck Oy, Novartis Finland Oy, Pfizer Oy, Pierre Fabre Pharma Norden Ab, Roche Oy, Sanofi-Aventis Oy). Toiminut yrityksen asiantuntijana (AstraZeneca Oy, Bayer Oy, GlaxoSmithKline Oy, Roche Oy, Wyeth). Anssi Lagerstedt: Ei sidonnaisuuksia. Summary Cancer patient with dyspnoe remember the possibility of pulmonary tumor microembolism We report two patients with breast cancer who presented with a subacute course of progressive dyspnoe and shortness of breathing, culminating in respiratory failure and cardiovascular collapse from acute right heart failure. D-dimer serum levels were elevated and right ventricle strain (electrocardiogram) and pulmonary hypertension were also present. Clinical investigation and computed tomography of the chest were inconclusive. The autopsy study revealed multiple intravascular carcinomatous emboli in small arterioles of pulmonary vasculature. In the differential diagnosis of unexplained severe dyspnoe and pulmonary hypertension, malignancy should always be kept in mind. 2151 Keuhkojen mikroskooppinen kasvainembolia syöpäpotilaan hengenahdistuksen alidiagnosoitu syy
TAPAUSSELOSTUS Kirjallisuutta Bhuvaneswaran JS, Venkitachalam CG, Sandhyamani S. Pulmonary wedge aspiration cytology in the diagnosis of recurrent tumor embolism causing pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 1993;39:209 12. Chan CK, Hutcheon MA, Hyland RH, Smith GJ, Patterson BJ, Matthay RA. Pulmonary tumor embolism: a critical review of clinical, imaging, and hemodynamic features. J Thorac Imaging 1987;2:4 14. Corradi D, Mormandi F, Tanzi G, ym. Fatal cor pulmonale caused by pulmonary tumor microembolism in a patient with occult gastric cancer. Cardiovasc Pathol 2006;15:157 60. Crane R, Rudd TG, Dail D. Tumor microembolism: pulmonary perfusion pattern. J Nucl Med 1984;25:877 80. Gluz O, Liedtke C, Gottschalk N, Pusztai L, Nitz U, Harbeck N. Triple-negative breast cancer current status and future directions. Ann Oncol 2009;12:1913 27. Jorens PG, Van Marck E, Snoeckx A, Parizel PM. Nonthrombotic pulmonary embolism. Eur Respir J 2009;34:452 74. Khorana AA, Streiff MB, Farge D, ym. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in cancer: a consensus statement of major guidelines panels and call to action. J Clin Oncol 2009;27:4919 26. Lassila R. Syöpä ja tromboosi. Suom Lääkäril 2007;62:619 23. Margolis ML, Jarrell BE. Pulmonary tumor microembolism. South Med J 1985;78: 757 8. Roberts KE, Hamele-Bena D, Saqi A, Stein CA, Cole RP. Pulmonary tumor embolism: a review of the literature. Am J Med 2003;115:228 32. Rossi SE, Franquet T, Volpacchio M, Giménez A, Aguilar G. Tree-in-bud pattern at thin-section CT of the lungs: radiologic-pathologic overview. Radiographics 2005;25:789 801. Schriner RW, Ryu JH, Edwards WD. Microscopic pulmonary tumor embolism causing subacute cor pulmonale: a difficult antemortem diagnosis. Mayo Clin Proc 1991;66:143 8. Sharief, I, Ellis S, Olson DE, ym. Pulmonary hypertension secondary to tumorrelated pulmonary microangiopathy simulating primary pulmonary hypertension. Chest 2002;122:223 4. Winterbauer RH, Elfenbein IB, Ball WC Jr. Incidence and clinical significance of tumor embolization to the lungs. Am J Med 1968;45:271 90. 2152