Voiko Lymen borrelioosi kroonistua?

Peter Wahlberg ja Dag Nyman KATSAUS Voiko Lymen borrelioosi kroonistua? Lymen borrelioosin oireet voivat pitkittyä monella eri tavalla, joskus kroonistuakin. Jatkuva aktiivinen infektio hoidon jälkeen on Suomessa harvinainen ja silloinkin useimmiten antibioottihoidon puuttumisen tai väärän hoidon seuraus. Suurimmat diagnostiset vaikeudet ovat aktiivisen infektion indikaattoreiden puute ja oireiston monisärmäisyys. Oireita esiintyy tavallisimmin hermostosta ja nivelistä. Vaikka monia johtolankoja on löytynyt, ei tiedetä yksityiskohtaisesti, miksi tulehdus joskus jatkuu pitkään onnistuneenkin hoidon jälkeen. Pitkittyneiden oireiden ehkäisyssä tärkeintä on, että diagnoosi tehdään varhain ja antibioottihoito on suositusten mukainen. Tauti muistuttaa muita sairauksia, ja erotusdiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää. Ylipitkiä ja toistuvia antibioottihoitoja pitää karttaa. Käsite krooninen Lymen tauti on kiistanalainen. Muutama vuosi sitten Yhdysvaltojen päivälehdet kertoivat, että Allen Steere eräs Lymen borrelioosin (LB) löytäjistä oli saanut tappouhkauksia, koska hän ei ollut hyväksynyt diagnoosia chronic Lyme disease eikä suostunut antamaan potilaiden vaatimaa antibioottihoitoa. Eräiden tutkijoiden mielestä hoidetun borrelioosin pitkittyneitä muotoja ei ylipäänsä ole olemassa: hoidettu potilas on terve. Toisten mielestä tarvitaan kuukausia kestäviä antibioottihoitoja aina, kun borrelioosin oireet uusivat tai pitkittyvät. Cairnsin ja Goodwinin (2005) 504 potilaan ja 530 verrokin meta-analyysi osoitti, että jatkuvaa väsymystä, niveloireita, lihaskipua ja neurokognitiivisia häiriöitä esiintyi merkitsevästi enemmän LB-potilailla kuin verrokeilla. Yhdysvalloissa kiista on pelkistynyt kahden koulukunnan väliseksi, ja kannanotot ovat erittäin jyrkät (Cameron ym. 2004, Wormser ym. 2006, Feder ym. 2007, Halperin ym. 2007). Euroopassa asenteet ovat olleet maltillisempia (Brouqui ym. 2004, Societé de pathologie infectieuse 2007, EUCALB 2008). Epäselvyys johtuu osaksi käsite-eroista: jotkut tutkijat tarkoittavat termillä krooninen LB vain itse infektion jatkumista, toiset taas kaikkia entisenkin LB-potilaan tuntemia oireita (post-lyme disease). LB on monikirjoinen, ja sen diagnostiikka ja hoito eivät ole kaavamaisia. Kukaan ei kiistä, että oireita voi esiintyä LB:n jälkeen, vaikka aktiivinen infektio olisi sammunutkin. Nämä oireet aiheuttavat ongelmia sekä potilaalle että lääkärille. Potilas uskoo, että ne merkitsevät infektion jatkumista, ja lääkärin on vaikeaa perustella, miksi antibiootteja ei tarvita. Infektion luonne Puutiaisvälitteinen spirokeettatauti LB on monimuotoinen, monen elinsysteemin tartuntatauti, jonka aiheuttavat Borrelia burgdorferin (Bb) useat eri lajit ja lajien kymmenet variantit. Yhdysvalloissa aiheuttaja on melkein yksinomaan Bb sensu stricto, mutta Suomessa kuten muuallakin Euroopassa B. afzelii ja B. Duodecim 2009;125:1269 76

KATSAUS garinii ovat tavallisimmat. Alalajien aiheuttamat kliiniset taudinkuvat eivät ole täysin samanlaisia, ja tämän johdosta Yhdysvaltojen diagnostiikkaa ja hoitoperiaatteita ei voida aina soveltaa Euroopan oloihin. Oireiden vaihtelevaisuus on LB:n tunnusmerkki. Ensivaiheen erythema migrans on luonteenomainen oire, mutta muuten tauti ansaitsee toiselta spirokeettataudilta syfilikseltä perimänsä lisänimen suuri matkija. Syy tähän on, että LB:n oireet syntyvät harvoin itse infektiosta; useimmiten ne aiheutuvat niistä reaktioista, joiden avulla elimistö yrittää suojautua. Taudin maantieteellisesti vaihteleva esiintyvyys vaikeuttaa diagnostiikkaa. Seuduilla, joilla borrelia on endeeminen esimerkiksi Lounais-Suomessa ja Ahvenanmaalla terveiltäkin asukkailta usein löytyy serologinen tausta eli subkliinisen tai diagnosoimattoman parantuneen infektion serologisia jälkiä. Yksinkertaista ja varmaa rutiinimenetelmää LBinfektion aktiivisuuden osoittamiseksi ei vieläkään ole saatavissa. Infektion vaiheet ja oireisto Jos infektio pääsee disseminoitumaan ihosta muualle elimistöön, se voi aiheuttaa hoitamattomana pitkäaikaisia oireita ainakin hermostosta ja nivelistä. Nämä oireet saattavat jatkua vuosikausia ja aiheuttaa jopa pysyvän työkyvyttömyyden. LB:n vaiheet on esitetty kuvassa 1. Tauti ei aina etene kaikkien vaiheiden läpi vaan voi myös ilmaantua suoraan myöhempien vaiheiden oirein. Erythema migrans (EM), Bb-infektion tavallisin primaarivaihe, on helppohoitoinen, ja sillä on hyvä ennuste. Jo tässä vaiheessa voi kuitenkin esiintyä disseminaatiota keskushermostoon (Oksi ym. 2001). Hoidon jälkeenkin borrelian DNA:ta saattaa löytyä ihosta jopa kuukausien ajan, ja noin 1 %:ssa tapauksista borreliaspirokeettoja on viljeltävissä eryteema-alueen ihobiopsianäytteistä. Neuroborrelioosia muistuttavia oireita esiintyy 5 20 %:lla antibiooteilla hoitamattomista EM-potilaista yli kuuden kuukauden kuluttua tartunnasta. Neuroborrelioosi. Valtaosa aikaisista neuroborreliooseista paranee itsestään. Noin kolmanneksella infektio kuitenkin jatkuu hoitamattomana, aiheuttaen myöhäisvaiheen muutoksia. Hyvissä ajoin hoidetun varhaisen neuroborrelioosin oireet rauhoittuvat yleensä nopeasti, ja kokemuksemme mukaan ne tavallisesti häviävät kokonaan parissa viikossa 4 30 vuorokautta Viikkoja kuukausia Kuukausia vuosia Puutiaisen pisto Primaari-infektio Erythema migrans Lymfosytooma Varhainen neuroborrelioosi Myöhäisborrelioosi Paikallinen infektio Varhainen disseminaatio Disseminoitunut infektio; yhden tai monen elinsysteemin oireita Nivelet Hermosto Iho ym. 1270 Kuva 1. Lymen borrelioosin vaiheet. P. Wahlberg ja D. Nyman

ja infektio paranee. Ljøstadin ja Henriksenin (2008) mukaan pysyvistä oireista (väsymys, keskittymisvaikeudet, kivut) on tosin ilmoitettu jopa 25 50 %:lla potilaista viiden vuoden kuluttua. Suuri määrä johtunee hoitokäytännöstä, ja Suomen oloissa tulokset ovat selvästi paremmat. Toisessa Berglundin ym. (2002) aineistossa arkitoimia haittavia oireita esiintyi 12 %:lla potilaista jopa viisi vuotta hoidon jälkeen. Sopivan antibioottihoidon jälkeen likvorin solumäärä pienenee muutamassa viikossa. Keskushermoston neuroborrelioosissa intratekaalinen vasta-ainemuodostus voi jatkua kuukausia tai vuosia, vaikka infektio on hoidettu hyvällä tuloksella. Nivelborrelioosi. Borreliainfektiolle on luonteenomaista, että ilman hoitoa syntyy joidenkin kuukausien kuluttua niveltulehduksia Yhdysvalloissa noin 60 %:lle potilaista (Steere ym. 1987) ja Euroopassa 15 25 %:lle (Priem ym. 2003, EUCALB 2008). Antibioottihoito useimmiten parantaa ne. Pitkittyneet oireet Pitkittyneiden oireiden syyt ovat vain osaksi tunnettuja (kuva 2). Kyseessä voi olla esimerkiksi jatkuva infektio, pysyvä elinvaurio, immuuni-ilmiö tai sytokiininmuodostus. Diagnoosin kannalta on muistettava, että vasta-aineita löytyy usein terveiden LB:tä sairastaneiden seerumista jopa vuosikausia onnistuneenkin hoidon jälkeen (Peltomaa ym. 2003). Sekä potilaalla että spirokeetalla voi olla ominaisuuksia, jotka edistävät oireiden ja paranemattomien kudosvaurioiden syntymistä (Nardelli ym 2008). Ei saa myöskään unohtaa, että tällekin bakteerille voi kehittyä resistenssiä tiettyjä antibiootteja kohtaan (Hunfeld ja Brade 2006). Pitkittynyt infektio. Jatkuva spirokeettainfektio asianmukaisen hoidon jälkeen on pitkäaikaisten borreliaoireiden harvinainen syy. LB:n myöhempien vaiheiden suomalaisessa hoitotutkimuksessa (Oksi ym. 2007) hoito todettiin epäonnistuneeksi vuoden kuluttua vain alle 2 %:lla potilaista. Persistoivaa infektiota pidetään kuitenkin edelleen eräänä mahdollisena syynä borreliainfektion jälkeisen krooniseen tulehdukseen. Spirokeetalla on monta keinoa elimistön puolustusmekanismien välttämiseksi (Alitalo 2004). Esimerkkejä ovat mm. antigeeninvaihto, komplementtisysteemin välittämän bakteeri-inaktivaation estäminen ja elimistön Borreliainfektio jatkuu Hoitovirhe Infektio jatkuu hoidosta huolimatta Infektio on hoitamatta Infektion hoito on ollut puutteellinen Bb:n virulenssi on erityisen voimakas Bb ohittaa elimistön puolustusmenkanismit Bb neutraloi elimistön puolustusmekanismit Elimistön puolustusmekanismit ovat puutteelliset Uusi tartunta Lymen borrelioosin jälkitiloja ilman aktiivista infektiota Muuta Bb-infektio uudesta puutiaisenpistosta Immunologiset mekanismit aiheuttavat steriilin tulehduksen Parantunut infektio jättää pysyviä elinvaurioita Kasvohermohalvaus Aivojen vauriot tai toiminnalliset häiriöt Nivelen pysyvä vaurioituminen Muun elimen vaurio (silmät, sydän ym.) Toinen sairaus muistuttaa Lymen borrelioosin oireita Kuva 2. Miksi Lymen tauti voi pitkittyä? 1271 Voiko Lymen borrelioosi kroonistua?

KATSAUS 1272 proteaasien käyttö avaimena kudokseen pääsemiseksi. Spirokeetta voi välttää tai vähentää antibioottien vaikutusta piiloutumalla kudoksiin (esim. jänteisiin) ja soluihin, joihin antibiootit tunkeutuvat huonosti. On myös esitetty hypoteesi, että se voisi muuttua heikosti aktiiviseksi ja antibiootteja sietäväksi, mm. kystiseksi muodoksi, mutta riittävää dokumentaatiota ei ole esitetty. Sekä eri Bb-lajeilla että eri potilailla voi olla ominaisuuksia, jotka edistävät infektion leviämistä ja pitkittymistä. RST1-ryhmään kuuluva Bb (rrna gene spacer restriction fragment length polymorphism genotype) on erittäin virulentti, aikaansaa erityisen rajun tulehduksen ja disseminoituu kudoksiin helpommin kuin muiden RST-ryhmien borreliat. Tämä voi edistää infektion jatkumista. Borrelian pintalipoproteiineja sitoutuu Tollin kaltaisten reseptorien kompleksiin (TLR) 1/2, ja ne käynnistävät Th1-solureaktion. TLR-polymorfismi vaikuttaa borreliainfektion aiheuttamien reaktioiden kirjoon sekä eläimillä että ihmisillä. Pitkittyneet neuroborrelioosioireet. Borrelia aktivoi mikrogliaa, joka muodostaa merkkiaineita, kuten interleukiini 6:ta, tuumorinekroositekijä alfaa ja prostaglandiini E 2 :ta sekä lisää TLR:n ja lipopolysakkaridia sitovan makrofagireseptorin CD14:n ilmentymistä (Rasley ym. 2002). Infektion aikaansaamat perivaskulaariset tiivistymät voivat häiritä paikallista verenkiertoa. Ristireaktioita borreliavasta-aineiden ja hermokudoksen välillä esiintyy, samoin adaptiivista vastetta suoraan hermokudosta kohtaan ilman ristireaktiota. Jatkuva niveltulehdus. Persistoiva antibiootteihin reagoimaton artriitti on Euroopassa harvinainen oire. Yhdysvalloissa sitä vastoin se syntyy noin 10 %:lle. Niveltulehdus jatkuu samassa nivelessä kuukausia, vuosiakin. Usein on kyseessä ison nivelen esimerkiksi polvinivelen monoartriitti. Luonteenomaisia löydöksiä ovat synoviakudoksen paksuuntuminen ja makrofagi- ja T-soluinfiltraatio (pääasiassa CD4 + Th1-soluja ja myös CD20 + B-soluja). Nivelessä on nestettä, joka sisältää runsaasti soluja, varsinkin liuskatumaisia neutrofiileja. Borreliaviljely- ja PCR-löydös ovat negatiiviset, mutta veressä esiintyy borrelian pintaproteiinin OspA:n vasta-aineita. Endoskooppinen synovektomia voi olla tuloksekas hoitokeino (Steere ym. 2006, Steere ja Angelis 2006). Autoimmuuni-ilmiöitä on laajalti etsitty pitkittyneen niveltulehduksen mekanismeiksi (Steere ym. 2006). Yhdysvalloissa suoritettujen OspA-antigeenirokotusten komplikaationa ilmeni joillakin rokotetuilla niveltulehduksia. Valtaosalla oli HLA-DRB1*0401-alleeli. Kyseessä on voinut olla samankaltaisuus (molecular mimicry) borrelian OspA:n aminohapposekvenssin 165 175 ja miltei identtisen sekvenssin ihmisen LFA-1-antigeenin välillä. Tällä OspA-sekvenssillä on voimakas affiniteetti HLADRB1*0401 molekyyliin. Kyseinen ilmiö ei ainakaan yksinomaan ole borrelian hoidon jälkeisen tulehduksen laukaisija. Se koskenee vain borrelialajia Bb sensu stricto, eikä sitä siis voida soveltaa laajemmalti eurooppalaisiin potilaisiin. Täällä B. afzelii ja garinii dominoivat ja kuitenkin esiintyy joskin harvemmin kuin Yhdysvalloissa potilaita, joilla on antibiootteihin reagoimaton niveltulehdus. Antibioottiherkässä Bb sensu stricto -infektiossa OspA-spesifisten T-solujen lukumäärä nivelessä on ennen hoitoa suuri ja pienee hoidon jälkeen, vaikka resistentti tulehdus kehittyisikin, joten nämä solut tuskin ovat ratkaisevia tekijöitä kroonisen tulehduksen syntymässä (Kannian ym. 2007). Toiseksi jatkuvan niveltulehduksen syyksi on esitetty, että pieni määrä spirokeetta-antigeenia nivelpussissa voisi ylläpitää tulehdusprosessia. Vaihtoehtoisesti tällainen mikroinfektio voisi laukaista autoimmuunivasteen, mikä tapahtuisi edellä mainitun molekyylien samankaltaisuuden tai T-solujen aktivoinnin kautta. Nivelnesteestä ja nivelpussista tehty PCR-tutkimus antaa kuitenkin melkein aina negatiivisen tuloksen, eikä borreliaviljelykään niistä onnistu. Kun sitä paitsi vasta-ainepitoisuudet pienenevät merkitsevästi antibioottihoidon jälkeen mutta niveltulehdus kuitenkin jatkuu, tämä mikroinfektioilmiö on epätodennäköinen tulehduksen syy (Drouin ym. 2008). P. Wahlberg ja D. Nyman

Infektion kulku solutasolla Lukuisat hiirillä tehdyt kokeet valottavat Bbinfektion kulkua. Bakteerin viesti kulkee solun sisälle adaptorin MyD88 kautta. Tämän adaptorin puute vaikuttaa infektion sytokiinivasteeseen, jolloin infektio leviää tavallista helpommin. Kun adaptori puuttuu, antigeenispesifistä Th1-vastetta ei synny (Bockenstedt ym. 2006). Tästä seuraa, että Th2-soluvaste Bb-infektioon on tällöin vastaavasti vahvempi ja pitkäaikainen ja antibiooteille resistentti infektio voi kehittyä. T-solujen aktivaatio (Sharpe ja Abbas 2006) on esitetty kuvassa 3. Reseptori CD28:n puuttuessa kehittyy usein krooninen niveltulehdus Bb-infektion jälkeen, ja samalla muodostuu OspA:n vasta-aineita (Iliopoulou ym. 2008). Siirtogeenisillä hiirillä yhdistelmä CD28 -/- ja HLA-DR4 +/+ aiheuttaa aina pysyvän niveltulehduksen. Voimakasta Th1-vastetta ja sitä seuraavaa heikohkoa Th2-vastetta on esitetty paranemisen ehdoksi ihmisillä ( Jarefors ym. 2007). Tartutettaessa C3H/He-hiiriä Bb sensu strictolla ja B. gariniilla syntyy levinnyt infektio pitkäaikaisine niveloireineen. Antibioottihoidon jälkeen spirokeettoja ei enää voida PCR:llä eikä viljelyllä osoittaa mutta oireet jatkuvat edelleen. Anti-TNF:n annon jälkeen voidaan kuitenkin taas viljelemällä todeta spirokeettoja koe-eläimissä (Yrjänäinen ym. 2007). Kysymys, miksi borreliainfektion käynnistämä tulehdus voi jatkua pitkän aikaa hoidon jälkeen, on siis edelleen yksityiskohdiltaan vastausta vailla. Ilmiö riippuu monista elimistön puolustusmekanismeista, kuten TLRpolymorfismista, soluaktivaatiosta ja HLAD- RB1-alleleista (Iliopoulou ym. 2008). 1 APC T-solu MHC Borrelian antigeeni TSR + B7 CD28 Kostimulaatio IL 2 ym. 2 APC MHC Borrelian antigeeni TSR T-solu B7 CTLA-4 CD28 Estäminen Kuva 3. T-solujen aktivaatio. Ensin Th1-immunireaktiot stimuloituvat, ja sen jälkeen tapahtuu niiden vaimennussäätely (down-regulation) ja Th2-vaste syntyy. A) Kostimulaation kautta tavanomaisen MHC + antigeeni + T-solureseptori (TSR-) kompleksin lisäksi antigeenia esittelevän solun (APC) ligandi B7 reagoi T-solun kostimulaattorin CD28-molekyylin kanssa. T-solu proliferoituu ja erilaistuu. Th1-reaktio tuottaa sytokiineja kuten gammainterferonia ja interleukiini 2. B) B7 reagoi myöhemmin reseptorin CTLA-4 kanssa (cytotoxic T- lymphocyte associated antigen 4), jolloin tapahtuu vaimennussäätely ja Th1-solun inaktivaatio. MHC = major histocompability complex. 1273 Voiko Lymen borrelioosi kroonistua?

KATSAUS Todetun borreliainfektion asianmukainen antibioottihoito (3 ) 6 12 kuukauden seuranta Yli vuoden seuranta Potilas Oireeton Selvät oireet (esim. lymfosytaarinen meningiitti tai nesteinen rtriitti) ja edelleen selvästi positiivinen Bb-serologia Paikallisoireita Bb-serologian tulkinta epävarma (esim. endeeminen serologinen tausta) Yleisoireita Bb-serologia negatiivinen Jatkuva niveltulehdus ja tunnusomainen HLADR-löydös tms. Päätelmät Hoito onnistunut Toinen ja viimeinen hoitojakso toisella antibiootilla aiheellinen PCR-tutkimus tai viljely voi selventää jos tulos positiivinen Toinen hoitojakso joskus aiheellinen Muu sairaus todennäköinen Endoskooppinen synovektomia voi olla pitkän aikavälin vaihtoehto Kuva 4. Lymen borrelioosin pitkittyneiden oireiden käsittelyn vaihtoehtoja. Bb = Borrelia burgdorferi. 1274 Erotusdiagnostiikan ongelmia On mahdotonta luetella kaikkia LB:n erotusdiagnostisia kompastuskiviä. Esimerkiksi nopean dementoitumisen on todettu voivan johtua LB:sta ja parantua täysin antibioottihoidon avulla. Toisaalta esimerkiksi perifeerisille halvauksille saattaa olla Bb-positiivisella potilaalla muitakin syitä kuin LB. Niveltulehdus voi myös johtua muusta kuin LB:stä vaikka Bb-seroreaktio olisikin positiivinen. Nivelreuman monet esiintymismuodot sekä muun muassa reaktiivinen artriitti, on otettava huomioon. Borreliainfektion toteaminen Aktiivisen Bb-infektion varmaa objektiivista indikaattoria ei ole lukuun ottamatta spirokeetan viljelyä. Pitkittyneiden oireiden diagnostiikassa lähtökohtana ovat aina kliiniset oireet ja löydökset ja tämän jälkeen seuraavat samat serologiset tutkimukset kuin muutenkin LB:ssä (EUCALB 2008, Wahlberg ja Nyman 2008), perustana VlsE C6 -vasta-aineanalyysi ja Western blot varmistus. LB-diagnostiikassa hoitavan lääkärin ei yleensäkään pitäisi koskaan tyytyä mitäänsanomattomaan laboratoriovastaukseen Borrelia plus vaan laboratorion tulee antaa selkeä ja kantaa ottava lausunto, joka suhteutetaan aikaisempiin löydöksiin. Jos oireet ja serologinen tulos sopivat aktiiviseen infektioon, harkitaan lisävarmistusta esimerkiksi laajentamalla Western blot nauhakirjoa. Positiivinen PCR-löydös on käyttökelpoinen varmistus. Viljely olisi vielä parempi mutta edelleen kliinisen todellisuuden ulottumattomissa. Erotusdiagnostiikalla on keskeinen merkitys. Esimerkiksi aivojen tietokonetomografian tai magneettitutkimuksen laiminlyöminen voi olla kohtalokasta, jos potilaalla on keskushermoston oireita, jotka voivat viitata muuhun sairauteen LB:n sijasta tai sen lisäksi. Pitkittyneen Lymen taudin hoidon tarve ja periaatteet Yhdysvaltalaisessa hoitokokeilussa (Klempner ym. 2001) annettiin antibioottia tai lumelääkettä valikoimattomille erilaisia psykologisia ja neurologisia oireita poteville, sekä seronegatiivisille että seropositiivisille, jotka olivat aikaisemmin saaneet suositeltuja antibioottikuureja LB:n takia. Kliiniseen diagnoosiin ei pyritty, joten kokeilun suoritus eroaa huomattavasti nykyisistä hoitoperiaatteista. Antibiootti- ja lumeryhmien tulosten välillä ei ollut eroja. Myöhemminkin on raportoitu tuloksettomista yrityksistä hoitaa LB:n jälkeisiä väsymystiloja antibiooteilla. Asianmukaisesti jo hoidettujen potilaiden pitkittyneitä LB:n oireita ei pidä refleksimäisesti hoitaa uudestaan antibiooteilla, vaan aktiivinen infektio on aina pyrittävä varmistamaan parhaalla käytettävissä olevalla tavalla. P. Wahlberg ja D. Nyman

Jos toisaalta potilaan aikaisemmin saama antibioottihoito ei ole ollut ohjeiden mukainen, annetaan herkemmin säännönmukainen hoito kuten uudessa infektiossa. Jos potilas on huolissaan infektion jatkumisesta ja aktiivinen infektio ei ole pois suljettavissa, voidaan harkita toisen antibioottihoidon antamista. Potilaalle on kerrottava, että kyseessä on hoitokokeilu, jota ei toisteta. Tarinanluonteisten potilaskokemusten mukaisia ylipitkiä antibioottihoitojaksoja (jopa yli 6 kuukautta) ei suositella jo ennestään asian mukaisesti hoidetuille potilaille. Kuvassa 4 esitetään kaavamaisesti pitkittyneen LB:n hoidon periaatteita. Lopuksi Vastaus tämän katsauksen otsikon kysymykseen on myönteinen: Lymen borrelioosi (tai oikeammin Lymen tauti) voi kroonistua, tosin vain harvoin varsinaisena spirokeettainfektiona. Hoidotta jäämisen tai hoidon vajavaisuuden vuoksi jatkuva infektio on varteenotettava mahdollisuus. Tällöin disseminoitunut aktiivinen borreliaspirokeettainfektio aiheuttaa pitkäaikaisia oireita varsinkin hermostosta ja nivelistä. Ne voivat jatkua vuosikausia aiheuttaen jopa pysyvän työkyvyttömyyden. Asianmukaisen hoidon jälkeisten oireiden syynä aktiivinen infektio on harvinainen. Kroonisen infektion tärkeimmäksi syyksi nousee siis LB:n diagnoosin ja hoidon laiminlyöminen tai myöhästyminen. Uuden borreliainfektion mahdollisuutta ei pidä myöskään unohtaa! Vaikka hoidetun LB:n myöhäisiä oireita laajalti liioitellaankin, on tosiasia, että LB voi aiheuttaa vuosikausia jatkuvia vaivoja. Useimmin oireilla on jokin muu syy kuin jatkuva infektio. LB:n käynnistämien oireiden patogeneesi vaihtelee; immunologiset mekanismit ja pysyvä elinvaurio ovat tavallisimmat. LB:n diagnoosin ja hoidon viivästyminen viikoilla tai kuukausilla huonontaa ennustetta ja lisää pysyvien elinvaurioiden riskiä. Toisaalta on vältettävä hätiköityä antibioottihoitoa ilman mahdollisimman varmaa diagnoosia. YDINASIAT 88Jos borrelioosi tunnistetaan ja hoidetaan alkuvaiheissaan antibiootilla, pitkittyneen taudin riski on lähes olematon. 88Lymen borrelioosin oireet aiheutuvat useimmiten reaktioista, joiden avulla elimistö yrittää suojautua. 88Pitkittynyt borreliainfektio on mahdollinen, jos diagnoosi ja hoito ovat viivästyneet huomattavasti tai jos antibioottihoito ei ole ollut asianmukainen. 88Borrelioosi aiheuttaa joskus pysyviä elinvaurioita, joita mikään hoito ei paranna. 88Jos asianmukaisesti hoidetun borrelioosin jälkeen esiintyy pitkittyneitä oireita, näiden syy on useimmiten muu kuin jatkuva borreliainfektio. 88Sopivankin antibioottihoidon jälkeen on joskus esiintynyt erilaisia pitkäaikaisia niveltulehduksia. Antibiooteilla hoidetaan vain infektioita! LB voi muistuttaa monia muita sairauksia, ja monet muut sairaudet voivat tämän takia muistuttaa LB:ta, eli yli- ja alidiagnostiikan vaara on ilmeinen. Endemia-alueilla yleisesti esiintyvät myönteiset Bb-seroreaktiot saattavat viedä hakoteille. On ensiarvoisen tärkeää pohtia tarkoin erotusdiagnostiikkaa. Tämän laiminlyöminen voi käydä kohtalokkaaksi. LB on monessa osassa Suomea kansantauti, joka aiheuttaa runsaasti pitkäaikaistakin työkyvyttömyyttä. Sitä on esiintynyt Suomessa yli 100 vuoden ajan. Ei voi olla pohtimatta, kuinka paljon tämä tauti ennen sen syyn löytämistä on mahtanut vaikuttaa kansan terveyteen ja sairastavuuteen. Tämä on jokaiselle lääkärille aprikoinnin ja nöyryyden aihe. PETER WAHLBERG, LKT, professori Åsvägen 14-B 22100 Mariehamn DAG NYMAN, LT, professori Tingebergsvägen 31 22150 Jomala 1275 Voiko Lymen borrelioosi kroonistua?

Kirjallisuutta Alitalo A. Complement evasion by borrelia burgdorferi spirochetes. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 2004. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein Tykesson-Joelsson K, Hallstein W. 5-y follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002;34:421 5. Bockenstedt LK, Liu N, Schwartz J, Fish D. MyD88 deficiency enhances acquisition and transmission of borrelia burgdorferi by Ixodes scapularis ticks. Infect Immun 2006;74:2154 60. Brouqui P, Bacellar F, Baranton G, ym. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin Microbiol Infect 2004;10:1108 32. Cairns V, Goodwin J. Post-Lyme borreliosis syndrome: a meta-analysis of reported syndromes. Int J Epidemiol 2005;34:1340 5. Cameron D, Gaito A, Harris N, ym. Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. The International Lyme and Associated Diseases Society. Expert Rev Anti Infect Ther 2004;2 Suppl:1 13. Drouin EE, Glickstein L, Kwok WW, Nepom GT, Steere AC. Human homologues of a Borrelia T cell epitope associated with antibiotic-refractory Lyme arthritis. Mol Immunol 2008;45:180 9. EUCALB (European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis) 2008. http:// meduni09.edis.at/eucalb/cms/index. php?lang=en Feder HM, Johnson BJB, Connell S, Shapiro ED. Steere AC, Wormser GP. A Critical appraisal of Chronic Lyme Disease. N Engl J Med 2007;357:1422 30. Halperin JJ, Shapiro ED, Logigian E, ym. Practice Parameter: Treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review). Neurology 2007;69:91 102. Hunfeld KP, Brade V. Antimicrobial susceptibility of Borrelia burgdorferi sensu lato: what we know, what we don t know, and what we need to know. Wien Klin Wochenschr 2006;118:659 68. Hytönen J, Hartiala P, Oksi J, Viljanen MK. Borreliosis: recent research, diagnosis and management. Scand J Rheumatol 2008;37:161 72. Iliopoulou BP, Alroy J, Huber BT. Persistent arthritis in Borrelia burgdorferi-infected HLA-DR4-positive CD28-negative mice post-antibiotic treatment. Arthritis Rheum 2008;58:3892 901. Jarefors S, Janefjord CK, Forsberg P, Jernmalm MC, Ekerfelt C. Decreased upregulation of the interleukin-12rb2-chain and interferon-gamma secretion and increased number of forkhead box P3- expressing cells in patients with a history of chronic Lyme borreliosis compared with asymptomatic Borrelia-exposed individuals. Clin Exp Immunol 2007;147:18 27. Kannian P, Drouin E, Glickstein L, Kwok WW, Nepom GT, Steere AC. Decline in frequencies of Borrelia burgdorferi OspA161-175 specific T cells after antibiotic therapy in HLA-DRB1*0401-positive patients with antibiotic-responsive or antibiotic refractory Lyme arthritis. J Immunol 2007;179:6336 42. Klempner MS, Linden T, Evans J, ym. Two control trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:85 92. Ljøstad U, Henriksen TH. Management of neuroborreliosis in European adult patients. Act Neurol Scand 2008;117:22 8. Nardelli DT, Callister SM, Schell RF. Lyme arthritis, current concepts and a change in paradigm. Clin Vaccine Immunol 2008;15:21 34. Oksi J, Marttila H, Soini H, Aho H, Uksila J, Viljanen MK. Early dissemination of Borrelia burgdorferi without generalized symptoms in patients with erythema migrans. APMIS 2001;109:581 8. Oksi J, Nikoskelainen J, Hiekkanen H, ym. Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a doubleblind, randomized, placebo-controlled, multicenter clinical study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:571 81. Peltomaa M, McHugh G, Steere AC. Persistense of the antibody response to the VlsE sixth invariant region (IR6)peptide) of Borrelia burgdorferi after succesful treatment of Lyme disease. J Infect Dis 2003;187:1178 86. Priem S, Munkelt K, Franz JK, ym. Epidemiologie und Therapie det Lyme-Arthritis und anderer Manifestationen der Lyme- Borreliose in Deutschland. Z Rheumatol 2003;62:450 8. Rasley A, Anguita J, Marriott I. Borrelia burgdorferi induces inflammatory mediator production by murine microglia. J Neuroimmunol 2002;130:22 31. Sharpe AH, Abbas AK. T-cell costimulation - biology, therapeutic potential and challenges. N Engl J Med 2006;355:973 5. Societé de pathologie infectieuse de langue Française. Borréliose de Lyme: démarches diagnostiques, thérapeutiques et préventives. Medecine et maladies infectieuses 2007;37 Suppl 3:153 74. Steere AC, Angelis SM. Therapy for Lyme arthritis: strategies for the treatment of antibiotic-refractory arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3079 86. Steere AC, Klitz W, Drouin EE, ym. Antibiotic-refractory Lyme arthritis is associated with HLA-DR molecules that bind a Borrelia burgdorferi peptide. J Exp Med 2006; 203:961 71. Steere AC, Schoen RT, Taylor E. Lyme arthritis. Ann Intern med 1987;107:725 31. Wahlberg P, Nyman D. Lymen borrelioosi. Kirjassa: Kunnamo I, toim. Lääkärin käsikirja 2008. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2008, s. 17 20. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, ym. The clinical assessment, treatment and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: Clinical practical puidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43:1089 134. Yrjänäinen H, Hytönen J, Song XR, Oksi J, Hartiala K, Viljanen MK. Anti tumornecrosis factor-alpha treatment activates Borrelia burgdorferi spirochetes 4 weeks after ceftriaxone treatment in C3H/He mice. J Infect Dis 2007;195:1489. Summary Chronic Lyme Borreliosis Fact or Fiction? Persistent infection after proper antibiotic treatment in Lyme borreliosis is rare. Symptoms may sometimes continue, especially from the nervous and the articular systems. There are many possible mechanisms for persistence of inflammation even after successful treatment of the infection. The lack of indicators of active infection impedes diagnostics. Early diagnosis and treatment are the most important means for preventing prolonged symptoms and signs. The differential diagnostics are crucial. Repeated treatment with antibiotics is seldom needed, and overlong treatments should be avoided. Lyme borreliosis may sometimes cause permanent tissue damage for which there is no cure. 1276 Sidonnaisuudet: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista