JUHLANUMERO Markku Miettinen Suksinaattidehydrogenaasipuutoksiset kasvaimet uusi tuumorimekanismi Suksinaattidehydrogenaasi (SDH) on Krebsin kierron entsyymikompleksi mitokondrion sisäkalvolta. Sen puutteellisen toiminnan on osoitettu 15 viime vuoden aikana johtavan kasvaimien syntyyn. Tämä uusi kasvainmekanismi aiheuttaa 15 % paraganglioomista, 4 % ruoansulatuskanavan stroomakasvaimista (GIST), ja se on taustalla harvoin myös munuaiskarsinoomissa tai aivolisäkkeen adenoomissa. Potilaat ovat usein nuoria ja oireyhtymän periytyvyys on vaihtelevaa. Sen tunnistamisessa avainasemassa on SDHB-proteiinin puutoksen osoittaminen kasvaimen immunohistokemiallisesta värjäyksestä. Viimeksi kuluneiden 10 15 vuoden aikana on löydetty kasvaimia, joille on ominaista suksinaattidehydrogenaasin (SDH) inaktivoituminen kasvainsoluissa. Tällaisiin SDH-puutteisiin kasvaimiin kuuluu noin 15 % Toimittajalta Kukapa arvaisi, että munuaiskarsinoomalla, paraganglioomalla, ruuansulatuskanavan GIST-kasvaimella ja aivolisäkkeen adenoomalla voi olla sama syntymekanismi. Suksinaattidehydrogenaasi (SDH) on elintärkeä tekijä solujen energiantuotannossa, mutta nämä kasvaimet pärjäävät ilman sitä. Kasvainten kehittyminen SDH-oireyhtymissä on harvinaisempaa ja epäsäännöllisempää kuin tavanomaisissa syöpägeenioireyhtymissä. Patologi voi tunnistaa potilaan oireyhtymän, jos immunohistokemiallinen SDHB-värjäystulos tämän kasvainnäytteestä jää negatiiviseksi. Markku Miettisen lempinimi patologien keskuudessa on Maailmanmestari. Nimi kehitettiin patologian osaston näytteiden jaossa käytetystä nimilyhenteestä MM. Miettinen on Yhdysvaltain syöpäinstituutin (NCI) diagnostisen patologian osaston johtaja. Vuosi sitten Miettinen tuli "rapakon takaa" matkustet tuaan suoraan lentokentältä töihin, ja törmäsimme käytävällä. Tervehtiessään hän kysyi minulta, mitä Duodecimiin kuuluu. Vastasin hänelle: Hyvää kiitos. Aikakauskirja täyttää 130 vuotta. Kirjoitatko juhlanumeroomme katsauksen? JOHANNA AROLA, patologian vastuutoimittaja, päätoimittaja paraganglioomista, 4 % ruoansulatuskanavan stroomakasvaimista (GIST) ja alle prosentti munuaiskarsinoomista sekä aivolisäkkeen adenoomista (1, 2). Suksinaattidehydrogenaasikompleksi Suksinaattidehydrogenaasi (SDH) eli suksinaatti-ubikinoni (koent syy mi Q) -reduktaasi tai mitokondriaalinen kompleksi II, on mitokondrion sisäkalvolla sijaitseva heterotetrameerinen entsyymikompleksi, joka on Krebsin kierron osa ja osallistuu myös oksidatiivisen fosforylaation elektroninsiirtoketjuun (3, 4). Siten SDH-kompleksi on solun aerobiselle aineenvaihdunnalle elintärkeä. Ilman kompleksin toimintaa solun ATP-energian tuotanto on hyvin vajavaista. Kompleksin täydellinen inaktivoituminen on sikiönkehityksen kannalta letaali, mutta SDH-puutoksiset kasvaimet pystyvät tulemaan toimeen ilman tätä kompleksia. SDH-kompleksi on kokonaisuudessaan 2149 Duodecim 2015;131:2149 56
JUHLANUMERO kromosomaalisen (ei-mitokondriaalisen) DNA:n koodaama. Siihen kuuluu neljä alayksikköä: SDHA, SDHB, SDHC ja SDHD. SDHA on flaviiniosan sisältävä katalyyttinen alayksikkö, joka hapettaa suksinaatin fumaraatiksi ja pelkistää ubikinonin ubikinoliksi. SDHB osallistuu elektroninsiirtoketjun alkuvaiheeseen, jossa elektronien siirto ja hapetuspelkistys tapahtuu rauta- ja rikkiatomeja sisältävissä keskuksissa. SDHC ja SDHD ovat pieniä hydrofobisia proteiineja, jotka ankkuroivat kompleksin mitokondrion sisäkalvoon. Näiden neljän alayksikön lisäksi kokoamistekijät SDHAF1 4 ovat tärkeitä flaviinin inkorporaatiolle ja kompleksin stabiiliudelle (3, 5). SDH-puutoksen aiheuttamien kasvaintautien geneettinen perusta Kasvainsolujen SDH-puutos perustuu yhtä SDH-kompleksin alayksikköä kooditta vien molempien geenikopioiden (alleelien) inaktivaatioon. Siten SDH käyttäytyy niiden kasvunrajoitegeenien tavoin, joille on tyypillistä molempien alleelien inaktivaatio ja toiminnallisen proteiinin menetys kasvainsoluista. Tämä on todettavissa myös biokemiallisesti SDH-aktiivisuuden häviämisenä. SDH-puutoksessa toinen alleeli on yleensä inaktivoitunut perinnöllisen, niin sanotun ituratamutaation kautta ja toinen alleeli kudoksessa tapahtuvan somaattisen mutaation tai isomman deleetion kautta (6). Aminohappomuutokseen tai lukukehyksen muutokseen vaikuttavien mutaatioiden lisäksi voi esiintyä isompia deleetioita, jotka eivät tule esiin sekvensoinnissa vaan vaativat muita menetelmiä (7). Genomisten muutosten sijasta osassa GISTeistä SDH-puutoksen aiheuttaa metylaation kautta tapahtuva epigeneettinen SDH-kompleksin inaktivaatio (8). Yhdenkin alayksikön häiriö näyttää johtavan koko kompleksin inaktivoitumiseen, mikä perustuu ilmeisesti siihen, että ilman kompleksin muodostumista alayksiköt eivät ole stabiileja. SDH-puutokseen liittyvillä GISTeillä on tunnusomainen histologia. Neurologiset ja kardiologiset oireyhtymät SDH-mutaatioiden seurauksena Vaikkakin SDH-puutoksisissa kasvaimissa esiintyvä yhden SDH-alleelin ituratamutaatio on siedetty ja kompensoitu organismin tasolla, molempien alleelien SDH-ituratamutaatiot voivat aiheuttaa vakavia toiminnallisia oireyhtymiä, jotka ilmenevät lähinnä keskushermoston, sydämen ja lihaksiston häiriöinä. Tämä onkin odotettavissa, sillä nämä elimet tarvitsevat eniten energiaa ja vaativat aerobisen aineenvaihdunnan ehdotonta toimivuutta. Leighin tauti on vaikea neurodegeneratiivinen tila, jonka yksi muoto aiheutuu kahdesta samanaikaisesta SDHA:n ituratamutaa tiosta (compound heterozygote), jotka johtavat molempien alleelien proteiinituotteiden osittaiseen inaktivaatioon (9, 10). Leukodystrofiaa ja sydämen toimintahäiriötä on kuvattu SDHA:n ja SDHB:n mutaatioiden yhteydessä (11). SDHD-mutaatio-oireyhtymään liittyy enkefalomyopatia (12). SDHproteii nien täydellinen systeeminen puute on tappava jo alkiovaiheessa. Miksi SDH-puutos on onkogeeninen? SDH-kompleksin hajoamiseen liittyy solunsisäisen suksinaattipitoisuuden kasvu sekä fumaraatti- ja alfa-ketoglutaraattipitoisuuden lasku (13). Suksinaattipitoisuuden suureneminen aiheuttaa eri proteiinien ja muiden molekyylien suksinylaatiota, samoin kuin diabeettisessa aineenvaihdunnassa tapahtuu erilaisten molekyylien glykaatiota. Suurentunut suksinaattipitoisuus estää hypoksian indusoimien proteiinien (hypoglycaemia-induced factor) HIF1 ja HIF2 kataboliaa HIF-prolyylihydroksylaasin eston kautta, mikä pitää yllä suurentuneita HIF-pitoisuuksia ja aiheuttaa pseudohypoksisen signaloinnin käynnistymisen (14, 15). Tähän kuuluu insuliininkaltaisen kasvutekijän 1 reseptorin (IGF-1R) signaloinnin aktivoi- M. Miettinen 2150
tuminen (16). Myös TET-entsyymien (TET = 10;11-translokaatioon liittyvä) estyminen siirtää genomin metylaation säätelyä metylaation puolelle pois pyyhkimisen puolelta ja on todennäköinen syy siihen, että SDH-puutoksisissa kasvaimissa (ainakin GISTeissä ja paraganglioomissa) esiintyy runsasta genomin metylaatiota, joka inaktivoi monia säätelygeenejä (17, 18). Vapaiden happiradikaalien aiheuttaman oksidatiivisen rasituksen on myös epäilty olevan osallisena SDH-puutoksen onkogeneettiseen vaikutukseen mahdollisesti mutaatioita edistävän vaikutuksensa kautta (19). SDH-puutoksisten kasvainten immunohistokemiallinen seulonta Kaikille SDH-puutoksisille kasvaimille on ominaista SDHB-proteiinin puuttuminen riippumatta siitä, missä SDH-kompleksin alayksikköproteiinissa on mutaatio. Normaalisti SDHB ilmentyy kaikissa mitokondrioita sisältävissä soluissa. Tähän perustuen SDH-puutoksiset kasvaimet voidaan seuloa esiin kudosleikkeestä tehtävässä SDHB-proteiinin immunohistokemiallisessa tutkimuksessa. Tämä pätee yhtä lailla SDH-puutoksisiin paraganglioomiin kuin GISTeihin, munuaiskarsinoomiin ja aivolisäkeadenoomiin (1, 20, 21). Paras SDH-puutteen tunnusmerkki SDHB:n immunohistokemiallisessa tutkimuksessa on vahva kontrasti positiivisten normaalisolujen (verisuonet, stroomasolut ja lymfosyytit) ja negatiivisten kasvainsolujen välillä. KUVASSA 1 on esitetty esimerkkejä SDHB:n immunohistokemiallisesta osoittamisesta. SDHA taas puuttuu vain niistä kasvaimista, joissa sen tuotanto on inaktivoitunut, yleensä SDHA-mutaation vuoksi. Siten SDHA:n immunohistokemiallisesti todettava puutos on yleensä merkkinä SDHA-mutaatiosta (22, 23). Paraganglioomat Kaikki ne paraganglioomaoireyhtymät, jotka alun perin oli nimetty PGL1:ksi, PGL2:ksi, PGL3:ksi ja PGL4:ksi, osoittautuivat SDHkompleksin puutokseen liittyviksi. Tavallisimpia ovat SDHB- ja SDHD-mutaatioihin liittyvät paraganglioomat. Kaikkien neljän SDHkompleksin alayksiköiden puutoksiin liittyy paraganglioomia, joskin SDHA-mutaatioiden yhteydessä on kuvattu vain muutamia tapauksia (24, 25, 26, 27). Tämän lisäksi kokoomatekijä SDHAF2:n mutaatiot voivat myös aiheuttaa paraganglioomia (28). SDH-puutos on todettavissa jopa 30 %:ssa lisämunuaisen ulkopuolisista pään ja kaulan, rintaontelon, aortanvierusalueen ja virtsarakon paraganglioomista, mutta se on harvinainen lisämunuaisten paraganglioomissa, eli feokromosytoomissa (1, 3, 29, 30). Histologisesti A C B D KUVA 1. Esimerkkejä SDHpuutoksisista kasvaimista. (A C) SDHB-immunovärjäys paraganglioomassa (A), munuaiskarsinoomassa (B), ja GISTissä (C) on negatiivinen kasvainsoluissa, ja vain verisuoniseinämät ovat positiivisia. D. Kuvassa C esitetty GIST on positiivinen SDHA:n osalta. Tämä kuva esittää normaalin SDHA:n ilmentymisen kaikissa soluissa ja viittaa siihen, että kyseessä ei ole SDHA-mutaatio. 2151 Suksinaattidehydrogenaasipuutoksiset kasvaimet
JUHLANUMERO SDH-puutoksiset paraganglioomat eivät ole tunnusomaisia. Eri SDH-alayksiköiden mutaatioita sisältäville paraganglioomille on löydetty kliinispatologisia korrelaatioita. SDHB-mutaation kantajilla on suurempi feokromosytoomien ja retroperitoneaalisten paraganglioomien riski 60. ikävuoteen mennessä (52 % vs 29 %), kun taas SDHD-mutaation kantajilla pään ja kaulan paraganglioomat ovat tavallisempia kuin vatsaontelossa esiintyvät (71 % vs 29 %) (31). SDHB-mutaatiota kantavat paraganglioomat ovat useammin pahanlaatuisia kuin SDHDmutaatiotuumorit (32). Tämän riskin on arvioitu olevan SDHB-mutaation kantajilla 17 % ja SDHD-mutaation kantajilla 8 % (33). Gastrointestinaalinen stroomatuumori (GIST) Valtaosa (80 85 %) kaikista GIST-kasvaimista aiheutuu KIT- tai PDGFRA-mutaatioista, mutta neljässä prosentissa syynä on SDH-puutos. Näitä SDH-puutteisia GISTejä esiintyy ainoastaan mahalaukussa, ja niiden osuus kaikista mahan GISTeistä on arviolta 7,5 % (34, 35). SDH-puutoksiset GISTit ilmenevät useimmin nuorella iällä alkaen ensimmäisen kymmenvuotisikäjakson lopulta, ja useimmissa tapauksissa kasvain ilmenee ennen 40. ikävuotta. Valtaosa lapsipotilaista on tyttöjä, kun taas aikuis iällä esiintyviin SDH-puutoksisiin GISTeihin liittyy tasaisempi sukupuolijakautuma. Carney triad -nimitystä on käytetty oireyhtymästä, jossa nuorilla henkilöillä ilmenee GIST yhdessä joko paragangliooman tai keuhkon kondrooman kanssa ilman periytyvää SDH-mutaatiota (36). Paragangliooman esiintyessä GISTin kanssa periytyvän SDH-ituratamutaation yhtey dessä on käytetty nimitystä Carney-Stratakisin oireyhtymä (37). Nämä oireyhtymät kattavat vain noin 10 20 % kaikista SDH-puutoksisista GISTeistä. SDH-puutokseen liittyvillä GISTeillä on tunnusomainen histologia. Ne ovat yleensä multinodulaarisia ja sijaitsevat mahalaukun seinämässä niin, että kasvainsaarekkeiden välillä on säilynyttä sileälihaskudosta. Kasvainsolut ovat usein epiteelisoluja muistuttavia, imusuoni-invaasio on tavallista ja esiintyy imusolmukemetastaaseja. Kaksi viimeksi mainittua piirrettä ovat epätavallisia KIT-mutaatioihin liittyvissä GISTeissä (KUVA 2) (35). SDH-puutoksisista GISTeistä tavallisin on SDHA-mutaatio (noin 30 %). Nämä kasvaimet ilmenevät yleensä nuorilla aikuisilla ja vain harvoin lapsuusiällä (23). SDHB- ja SDHCmutaatioihin liittyy noin 20 % SHD-puutoksisista GISTeistä ja SDHD-mutaatioihin alle 5 %. Miltei puolet SDH-puutoksisista GISTeistä aiheutuu SDHC-epimutaatioista (8). Viimeksi mainittuun ryhmään kuuluvat useimmat nuo- A B KUVA 2. A. SDH-puutoksisen GISTin tyypilliset histologiset piirteet ovat multinodulaarinen kasvutapa mahan seinämässä jättäen kasvainsaarekkeiden väliin sileälihaskudosta. B. Kasvainsoluilla on epiteelisolua muistuttava histologia. C. Lymfasuoni-invaasio on tavallista tässä kasvainryhmässä. D. Imusolmukemetastaaseja esiintyy SDHpuutoksisessa GISTissä, toisin kuin KIT-PDGFRA-mutaatioita sisältävässä GISTissä. C D M. Miettinen 2152
A B KUVA 3. A. Histologisesti SDHBmutaatioon liittyvä munuaiskarsinooma muistuttaa onkosyyttistä tuumoria, mutta sytoplasma värjäytyy vaaleammin ja sisältää vakuolimaisia inkluusioita. B. SDHB puuttuu kasvainsoluista ja on nähtävissä vain verisuonten seinämissä. rimmilla potilailla ilmenevät kasvaimet, tähän ryhmään ei liity oireyhtymän periytyvyyttä. SDH-puutoksisille GISTeille on ominaista yleensä pieni pahanlaatuistumispotentiaali. Kasvaimet ovat hitaasti eteneviä, ja potilaat voivat elää pitkään maksametastaaseista huolimatta. Tässä suhteessa ne eroavat KIT-mutaation sisältävistä GISTeistä, jotka ovat metastasoidessaan yleensä ilman hoitoa nopeasti eteneviä. Pitkäaikaisseurannan perusteella SDH-puutoksisiin GISTeihin liittyy noin 15 %:n kuolleisuus (35). Osalle potilaista kehittyy muita SDH-puutoksisia kasvaimia, erityisesti paraganglioomia, harvoin munuaiskarsinoomia. Eri kasvaimet voivat esiintyä pitkin aikavälein (20 vuotta tai enemmän) toisistaan erillisinä, mikä voi vaikeuttaa kasvainoireyhtymän toteamista. SDH-puutokseen liittyvät munuaiskarsinoomat Ensimmäinen SDH-kasvainoireyhtymään (SDHB-ituratamutaatio) liittyvä munuaiskarsinooma (kirkassoluista tyyppiä) kuvattiin Suomesta (38). Nämä kasvaimet ilmenevät tyypillisesti nuorella iällä (alle 30 vuotta), ja monilla potilailla ilmenee muitakin SDH-puutokseen liittyviä kasvaimia, erityisesti paraganglioomia ja jossain määrin myös GISTejä. Munuaiskasvaimet ovat yleensä yksittäisiä. Laajahkon seulontatutkimuksen (> 700 kasvainta) perusteella SDH-munuaiskarsinoomien esiintymistiheys on 0,6 % (39). SDH-syndroomaan liittyvää munuaiskarsinoomaa tulee epäillä nuorella iällä esiintyvän munuaiskarsinooman yhteydessä, erityisesti jos potilaalla on tai on ollut paragangliooma tai GIST. SDHB-ituratamutaatioon liittyvät kasvaimet ovat tavallisimpia, ja ne ovat yleensä hyvin erilaistuneita, vaikka pienellä osalla potilaista on ilmennyt maksa- tai muita metastaaseja. SDHB-puutokseen liittyvien kasvainten histologinen kuva on tyypillinen, ja siihen kuuluvat vaaleasytoplasmaiset, onkosytaariset solut, joiden sytoplasmassa on pyöreitä, heikosti värjäytyviä inkluusiomaisia alueita (40) (KUVA 3). Strooman niukkuus ja syöttösolujen esiintyminen ovat myös tyypillisiä piirteitä (41). Yksittäistapauksina on myös kuvattu SDHC-, SDHD- ja SDHA-ituratamutaatioihin liittyviä munuaiskarsinoomia. Nämä kasvaimet ovat olleet kliinisesti aggressiivisia ja laajalti esimerkiksi keuhkoihin metastasoivia. Niiden histologia on ollut vaihteleva ja sisältänyt myös tavallisia kirkassolukarsinoomia (42, 43, 44). Aivolisäkeadenoomat SDHD-, SDHA- ja SDHB-mutaatioihin liittyviä aivolisäkkeen adenoomia on kuvattu. Nämä tuumorit ovat olleet kasvuhormonia tai prolaktiinia erittäviä (45, 46, 47). Monilla potilailla on esiintynyt myös paraganglioomia. Kaikkien aivolisäkeadenoomien arvioitu esiintymisti heys oli yhden tutkimuksen mukaan 0,3 % (46). Perinnöllisyysneuvonta ja hoito SDH-mutaatiot ovat yleensä heterotsygoottisia ituratamutaatiota ja siten perinnöllisiä. Tämä seikka saattaa antaa aiheen sukulaisten testaukseen ja siihen liittyvään geneettiseen neuvontaan. Ituratamutaatioiden testaamiseen vaaditaan tietoon perustuva suostumus sekä 2153 Suksinaattidehydrogenaasipuutoksiset kasvaimet
JUHLANUMERO tutkimusta edeltävä ja seuraava geneettinen neuvonta. Näyte saadaan käytännöllisimmin sylkinäytteestä DNA-keräyskitillä, joka on potilaalle helppo ja onnistuu myös postin välityksellä. Tällaisen näytteen geneettinen arvo perustuu normaalin syljen sisältämään runsaaseen neutrofiilimäärään (48). Neurologisiin tai kardiologisiin vakaviin syndroomiin liittyvien mutaatioiden kantajille suositellaan prenataalista mutaatiotestiä (49). Vaikka heterotsygoottisen ituratamutaation kantajuus on autosomissa vallitsevasti periytyvää, SDH-kasvainoireyhtymissä kasvainten kehittyminen on vaihtelevaa sekä yleisesti epäsäännöllisempää ja harvinaisempaa kuin heterotsygoottisen ituratamutaation aiheuttamissa niin kutsutuissa onkogeenioireyhtymissä. Vaikkakin paraganglioomia esiintyy kohtalaisesti perheenjäsenillä, GIST vain harvoin ilmenee useissa perheenjäsenissä (vähäinen penetranssi). Tämä luultavasti johtuu siitä, että molempien alleelien inaktivaatio kohdesolussa ei ole kovin tavallista. SDHD-mutaatio-oireyhtymä periytyy pääasiassa vain isältä, koska vain isältä peritty alleeli ilmentyy kudoksissa ja äidiltä peritty alleeli on vaiennettu (leimautuminen eli imprinting). Leimautuminen on ilmiö, joka kuvaa geenituotteen ilmenemistä vain äidiltä tai isältä perityn geenikopion kautta; maternaalinen leimautuminen tarkoittaa geenin ilmentymistä vain isän puolelta (50). Kirurginen hoito on pääosassa, ja SDHBmutaatioiden kantajille on suositeltu paraganglioomien aggressiivisempaa kirurgista hoitoa (51). Spesifinen onkologinen hoito on vasta kehitysvaiheessa. Insuliininkaltaisen kasvutekijän 1 reseptorin estämistä on ehdotettu potentiaaliseksi SDH-puutoksisten GISTien täsmähoidoksi (16). Mutaatioiden kantajilta voidaan etsiä piileviä paraganglioomia radiologisesti, ja etenkin nuoremmille potilaille on suositeltu magneettikuvausta säderasituksen välttämiseksi (52). Lopuksi Suksinaattidehydrogenaasikompleksin geneettisesti määräytyviin tai epigeneettisiin puutoksiin liittyy riski useiden kasvaintyyppien Ydinasioita 88 SDH-puutteisuus on harvinainen onkogeeninen mekanismi, joka ilmenee etenkin lasten ja nuorten GISTeissä, 30 %:ssa ekstra-adrenaalisista paraganglioomista, sekä alle 1 %:ssa munuaiskarsinoomista ja aivolisäkkeen adenoomista. 88 SDH-puutos syntyy, kun jonkin kompleksin alayksikön molempiin geenikopioihin (alleeleihin) syntyy mutaatio tai epigeneettinen mutaatio. 88 Kasvaintaudeissa toinen mutaatio on perinnöllinen ituratamutaatio ja toinen syntyy paikallisesti kasvaimessa (somaattinen mutaatio). 88 Kahden ituratamutaation periytyminen aiheut taa vaikeamman neurologisen tai kardiologisen oireyhtymän. esiintymisestä. Näitä kasvaimia ovat tietyt paraganglioomat, GISTit sekä eräät munuaiskarsinoomat ja aivolisäkkeen adenoomat. SDH-puutoksiset kasvaimet esiintyvät usein varhaisella iällä. Vaikka suurella osalla potilaista on SDH-kompleksin yhden osatekijän ituratamutaatio, oireyhtymien periytyvyys vaihtelee. SDH-kasvainsyndroomien kliininen tunnistaminen on tärkeää potilaiden seurannan, geneettisen neuvonnan ja hoidon järjestämiseksi. Sekä kliinikoilla että patologeilla on tärkeä osa oireyhtymän tunnistamisessa, jossa yhtenä avaintekijänä on SDHB-proteiinin puutoksen immunohistokemiallinen osoittaminen. SIDONNAISUUDET Kirjoittajalla ei ole sidonnaisuuksia MARKKU MIETTINEN M.D., Head of Surgical Pathology Laboratory of Pathology, NCI/NIH Bethesda, Maryland, USA M. Miettinen 2154
KIRJALLISUUTTA 1. Gill AJ. Succinate dehydrogenase (SDH) and mitochondrial driven neoplasia. Pathology 2012;44:285 92. 2. Miettinen M, Lasota J. Succinate dehydrogenase deficient gastrointestinal stromal tumors (GISTs) - a review. Int J Biochem Cell Biol 2014;53:514 9. 3. Rutter J, Winge DR, Schiffman JD. Succinate dehydrogenase - Assembly, regulation and role in human disease. Mitochondrion 2010;10:393 401. 4. Hoekstra AS, Bayley JP. The role of complex II in disease. Biochim Biophys Acta 2013; 1827:543 51. 5. Van Vranken JG, Na U, Winge DR, ym. Protein-mediated assembly of succinate dehydrogenase and its cofactors. Critical Rev Biochem Mol Biol 2015;50:168 80. 6. Bardella C, Pollard PJ, Tomlinson I. SDH mutations in cancer. Biochim Biophys Acta 2011;1807:1432 43. 7. McWhinney SR, Pilarski RT, Forrester SR, ym. Large germline deletions of mitochondrial complex II subunits in hereditary paraganglioma. J Clin Endocr Metab 2004;89:5694 9. 8. Killian JK, Miettinen M, Walker RL, ym. Recurrent epimutation of SDHC in gastrointestinal stromal tumors. Sci Transl Med 2014;6:268ra177. 9. Bourgeron T, Rustin P, Chretien D, ym. Mutation of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency. Nat Genet 1995;11:144 9. 10. Parfait B, Chretien D, Rötig A, ym. Compound heterozygous mutations in the flavoprotein gene of the respiratory chain complex II in a patient with Leigh syndrome. Hum Genet 2000;106:236 43. 11. Alston CL, Davison JE, Meloni F, ym. Recessive germline SDHA and SDHB mutations causing leukodystrophy and isolated mitochondrial complex II deficiency. J Med Genet. 2012;49:569 77. 12. Jackson CB, Nuoffer JM, Hahn D, ym. Mutations in SDHD lead to autosomal recessive encephalomyopathy and isolated mitochondrial complex II deficiency. J Med Genet 2014;51:170 5. 13. Richter S, Peitzsch M, Rapizzi E, ym. Krebs cycle metabolite profiling for identification and stratification of pheochromocytomas/ paragangliomas due to succinate dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3903 11. 14. Selak MA, Armour SM, MacKenzie ED, ym. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIFalpha prolyl hydroxylase. Cancer Cell 2005;7:77 85. 15. Raimundo N, Baysal BE, Shadel GS. Revisiting the TCA cycle: signaling to tumor formation. Trends Mol Med 2011;17:641 9. 16. Tarn C, Rink L, Merlel E, ym. Insulinlike growth factor 1 receptor is a potential therapeutic target for gastrointestinal stromal tumors. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:8387 92. 17. Killian JK, Kim SY, Miettinen M, ym. Succinate dehydrogenase mutation underlies global epigenomic divergence in gastrointestinal stromal tumor. Cancer Discov 2013;3:648 57. 18. Letouzé E, Martinelli C, Loriot C, ym. SDH mutations establish a hypermethylator phenotype in paraganglioma. Cancer Cell 2013;23:739 52. 19. Slane BG, Aykin-Burns N, Smith BJ, ym. Mutation of succinate dehydrogenase subunit C results in increased O2.-, oxidative stress, and genomic instability. Cancer Res 2006;66:7615 20. 20. van Nederveen FH, Gaal J, Favier J, ym. An immunohistochemical procedure to detect patients with paraganglioma and phaeochromocytoma with germline SDHB, SDHC, or SDHD gene mutations: a retrospective and prospective analysis. Lancet Oncol 2009;10:764 71. 21. Gill AJ, Chou A, Vilain R, ym. Immunohistochemistry for SDHB divides gastrointestinal stromal tumors (GISTs) into 2 distinct types. Am J Surg Pathol 2010;34:636 44. 22. Korpershoek E, Favier J, Gaal J, ym. SDHA immunohistochemistry detects germline SDHA gene mutations in apparently sporadic paragangliomas and pheochromo cytomas. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E1472 6. 23. Miettinen M, Killian JK, Wang ZF, ym. Immunohistochemical loss of succinate dehydrogenase subunit A (SDHA) in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) signals SDHA germline mutation. Am J Surg Pathol 2013;37:234 40 24. Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, ym. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 2000;287:848 51. 25. Niemann S, Müller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant par a- ganglioma, type 3. Nat Genet 2000;26: 268 70. 26. Astuti D, Latif F, Dallol A, ym. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet. 2001;69:49 54. 27. Burnichon N, Brière JJ, Libé R, ym. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet 2010; 19:3011 20. 28. Hao HX, Khalimonchuk O, Schraders M, ym. SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma. Science 2009;325:1139 42. 29. Lodish MB, Adams KT, Huynh TT, ym. Succinate dehydrogenase gene mutations are strongly associated with paraganglioma of the organ of Zuckerkandl. Endocr Relat Cancer 2010;17:581 8. 30. Mason EF, Sadow PM, Wagner AJ, ym. Identification of succinate dehydrogenase-deficient bladder paragangliomas. Am J Surg Pathol. 2013;37:1612 8. 31. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, ym. Tumor risks and genotype-phenotypeproteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat 2010;31:41 51. 32. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M, ym. Distinct clinical features of para ganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA 2004;292: 943 51. 33. van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Hes FJ, ym. Risk of malignant paraganglioma in SDHBmutation and SDHD-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. J Med Genet 2012;49:768 76. 34. Janeway KA, Kim SY, Lodish M, ym. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:314 8. 35. Miettinen M, Wang ZF, Sarlomo-Rikala M, ym. Succinate dehydrogenase-deficient GISTs: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 66 gastric GISTs with predilection to young age. Am J Surg Pathol 2011; 35:1712 21. 36. Carney JA. Carney triad. Front Horm Res 2013;41:92 110. 37. Stratakis CA, Carney JA. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney- Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications. J Intern Med 2009;266:43 52. 38. Vanharanta S, Buchta M, McWhinney SR, ym. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extrapara-ganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma. Am J Hum Genet 2004; 74:153 9. 39. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, McCue P, ym. Mapping of succinate dehydro-genase losses in 2258 epithelial neoplasms. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:31 6. 40. Gill AJ, Hes O, Papathomas T, ym. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient renal carcinoma: a morphologically distinct entity: a clinicopathologic series of 36 tumors from 27 patients. Am J Surg Pathol 2014;38:1588 602. 41. Williamson SR, Eble JN, Amin MB, ym. Succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma: detailed characterization of 11 tumors defining a unique subtype of renal cell carcinoma. Mod Pathol 2015;28:80 94. 42. Ricketts CJ, Shuch B, Vocke CD, ym. Succinate dehydrogenase kidney cancer: an aggressive example of the Warburg effect in cancer. J Urol 2012;188:2063 71. 43. Gill AJ, Lipton L, Taylor J, ym. Germline SDHC mutation presenting as recurrent SDH deficient GIST and renal carcinoma. Pathology. 2013;45:689 91. 2155 Suksinaattidehydrogenaasipuutoksiset kasvaimet
44. Yakirevich E, Ali SM, Mega A, ym. A novel SDHA-deficient renal cell carcinoma revealed by comprehensive genomic profiling. Am J Surg Pathol 2015 Feb 25 (Epub ahead of print). 45. Xekouki P, Pacak K, Almeida M, ym. Succinate dehydrogenase (SDH) D subunit (SDHD) inactivation in a growthhormone-producing pituitary tumor: a new association for SDH? J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E357 66. 46. Gill AJ, Toon CW, Clarkson A, ym. Succinate dehydrogenase deficiency is rare in pituitary adenomas. Am J Surg Pathol 2014;38:560 6. 47. Xekouki P, Szarek E, Bullova P, ym. Pituitary adenoma with paraganglioma/ pheochromocytoma (3PAs) and succinate dehydrogenase defects in human and mice. J Clin Endocrinol Metab 2015 Feb 19:jc20144297. 48. Lakschewitz FS, Glogauer M. High-purity neutrophil isolation from human peripheral blood and saliva for transcriptome analysis. Methods Mol Biol 2014; 1124:469 83. 49. Amiel J, Gigarel N, Benacki A, ym. Prenatal diagnosis of respiratory chain deficiency by direct mutation testing. Prenat Diagn 2001;21:602 4. 50. Baysal BE, McKay SE, Kim YJ, ym. Genomic imprinting at a boundary element flanking the SDHD locus. Hum Mol Genet 2011;20:4452 61. 51. Ellis RJ, Patel D, Prodanov T, ym. The presence of SDHB mutations should modify surgical indications for carotid body paragangliomas. Ann Surg 2014; 260:158 62. 52. Jasperson KW, Kohlmann W, Gammon A, ym. Role of rapid sequence wholebody MRI screening in SDH-associated hereditary paraganglioma families. Fam Cancer 2014;13:257 65. SUMMARY Succinate dehydrogenase-deficient tumors a novel mechanism of tumor formation Succinate dehydrogenase (SDH) is a heterotetrameric enzyme complex participating in the Krebs cycle and electron transfer of oxidative phosphorylation. These tumors, discovered during the past 15 years, often occur in young patients and include 15% of paragangliomas, 7% of gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs), and <1% of renal cell carcinomas and pituitary adenomas. SDH-deficient tumors have lost SDH complex activity via bi-allelic genomic losses or epigenetic silencing. This deficiency is oncogenic, activating pseudohypoxia signaling. SDH deficiency has to be suspected in the above-cited tumor types presenting at a young age. Immunohistochemical testing of tumor tissue for SDHB loss is diagnostic. M. Miettinen 2156