Psykoosit ovat suhteellisen yleisiä, usein

Jarmo Hietala, Markus Heinimaa ja Jaana Suvisaari Tutkimus on muuttanut käsitystämme psykooseista Psykoosit ovat mielenterveyden häiriöitä, joihin liittyy keskushermoston kehityksen ja kypsymisen ongelmia sekä aivojen konnektiivisuuden häiriintyminen. Psykoosien etiologia on todennäköisesti heterogeeninen. Psykoosialttius ja psykoosin puhkeaminen syntyvät perimän, varhaisen ympäristön biologisten ja sosiaalisten riskitekijöiden sekä lapsuus- ja nuoruusiän kielteisten sosiaalisten kokemusten yhteisvaikutuksesta. Psykoosien neurobiologisista tekijöistä on parhaiten kuvattu skitsofreniaa sairastavien potilaiden dopamiinijärjestelmän herkistyminen, joka johtaa ulkoisten ärsykkeiden väärintulkintaan. Psykooseihin liittyy myös immuunijärjestelmän ja aineenvaihdunnan muutoksia, joiden merkitystä sairauden etiologiassa tutkitaan vilkkaasti. Ennuste ja kliininen hoitovaste eri psykoosityypeissä vaihtelevat. Uusien hoitokeinojen kehittäminen on psykoositutkimuksen suurimpia haasteita. Toimittajalta Onko tutkimus muuttanut käsitystämme psykooseista? Veikko Tähkä ja Yrjö Alanen kirjoittivat 55 vuotta sitten Aikakauskirjan numerossa 2/1960 skitsofrenian psykodynaamisesta tutkimuksesta. Yksi kirjoituksen päätelmistä oli, että laajemman biologisen integraation tarpeellisuus skitsofrenian kaltaisten probleemien tutkimisessa on ilmeinen. Oma käsitykseni on, että psykoosien ja monien muidenkin mielenterveyshäiriöiden osalta olemme askeleen lähempänä tällaista integraatiota, vaikka monia tärkeitä palasia puuttuukin. Olemme alkaneet ymmärtää geenien ja ympäristön vuorovaikutusta sekä sitä, miten kokemuksemme muokkaavat aivojen toimintaa. Tässä katsausartikkelissa kuvaamme Jarmo Hietalan ja Markus Heinimaan kanssa tutkimuksen vielä keskeneräistä matkaa kohti laajempaa biologista integraatiota psykoosin syntymekanismeista. JAANA SUVISAARI, psykiatrian vastuutoimittaja Psykoosit ovat suhteellisen yleisiä, usein vakavasti toimintakykyä heikentäviä mielenterveyshäiriöitä. Niihin sairastuu 3 4 % väestöstä (1, 2). Näille oireyhtymille ovat ominaisia psykoosijaksot, joiden aikana henkilön todellisuudentaju ja usein myös kyky säädellä käyttäytymistään merkittävästi heikentyvät. Tähänastinen psykoosien fenomenologian ja etiologian tutkimus on painottunut skitsofreniaan, joka on yleisin psykoosityyppi (3). Viimeaikainen psykoosi- ja skitsofreniatutkimus on tuonut uusia löydöksiä ja aiheuttanut muutoksia kliiniseen käsitteistöön ja tutkimussuuntauksiin. Käsitys psykoosien etiologisista tekijöistä täsmentyy Psykoosien ja erityisesti skitsofrenian biologinen tutkimus on tutkimusmenetelmien kehityksen myötä edennyt voimakkaasti 1970-luvun lopulta. Monet ovat pelänneet biologisen suuntauksen johtavan yksipuoliseen näkemykseen psykiatrisen häiriöiden synnystä. Toisin on kuitenkin käynyt. Tieto psykososiaalisten riskitekijöiden vaikutuksesta keskushermoston toimintaan on juurruttanut laaja-alaisen näkemyksen psykoosien etiologisiin hypoteeseihin (4). Perintötekijät Skitsofrenian periytyvyys on 65 85 %, eli perimällä on huomattava merkitys sairastumisalttiudessa (5, 6). Muiden psykoosimuo- 2117 Duodecim 2015;131:2117 24

tojen periytyvyyttä ei tiedetä yhtä hyvin, mutta sen arvioidaan olevan samansuuruinen. Vaikka perimän merkitys sairastumisalttiuteen on tunnettu pitkään, vasta viime vuosina on pystytty suoraan tunnistamaan sairauden alttiusgeenejä (7). Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS), joissa tutkitaan satojatuhansia geenimerkkejä samanaikaisesti, antavat tietoa sairastumisriskin taustalla olevista, väestötasolla yleisistä geenimuunnoksista, joista yksittäisen muunnoksen vaikutus sairastumisriskiin on pieni. Toistaiseksi suurimmassa skitsofrenian GWAS-tutkimuksessa tunnistettiin 128 skitsofreniariskiä lisäävää geenimuunnosta, jotka yhdessä selittivät 3,4 % alttiudesta sairastua skitsofreniaan (8). Riskigeenien joukossa oli dopamiinin D2-reseptorigeenin lisäksi muun muassa glutaminergisten reseptorien toimintaan, solukalvojen kalsium- ja kaliumkanaviin, aivojen kehitykseen, synapsien toimintaan ja muovautuvuuteen sekä immuunijärjestelmään liittyviä geenejä. Lisäksi tunnetaan harvinaisia geenien kopioluvun muutoksia, joihin liittyy moninkertainen skitsofrenian tai muiden psykoosien sairastumisriski (9). Tällä hetkellä eksomien tai koko genomin sekvensointitutkimukset ovat psykiatrisen tutkimuksen valtavirtaa, ja lähivuosina tunnistettaneen lisää harvinaisia suuren riskin geenimuutoksia. Ydinasiat 88 Diagnoosirajat ylittävät ja oirekokonaisuuksiin keskittyvät lähestymistavat ovat nykyään keskeisiä psykoosien kliinisessä ja etiologisessa tutkimuksessa. 88 Mielenterveyshäiriöillä on runsaasti yhteisiä geneettisiä ja psykososiaalisia riskitekijöitä. 88 Käsitykset psykoosien syntymekanismeista täsmentyvät jatkuvasti vilkkaan tutkimuksen myötä. 88 Uusien hoitomuotojen kehittäminen on säilynyt psykoositutkimuksen suurena haasteena. Epidemiologiset ja geneettiset tutkimukset osoittavat, etteivät geenit noudata psykiatrian diagnostisia rajoja. Tanskalaistutkimuksessa ensimmäisen asteen sukulaisen eri mielenterveyshäiriöt vaikuttivat lapsen riskiin sairastua skitsofreniaan. Vaikka sukulaisen skitsofrenia lisäsi lapsen sairastumisriskiä eniten, lähes kaikkiin lähisukulaisen mielenterveyshäiriöihin liittyi lisääntynyt skitsofre niaan sairastumisen riski (TAULUKKO) (10). Eri mielenterveyshäiriöiden GWAS-tutkimusten yhteisanalyysi vahvistaa tätä käsitystä: yleisten mielenterveyshäiriöiden, kuten skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja vakavan masennuksen, geneettisestä alttiudesta suuri osa on yhteistä (11). Verkostoanalyysin perusteella geneettinen alttius liittyy erityisesti epigeneettisiin mekanismeihin, hermosolujen välisiin viestintäjärjestelmiin ja immuunijärjestelmään (12). Myös harvinaisille kopiolukumuutoksille on yhteistä ilmiasun heterogeenisuus: ne altistavat laaja-alaisesti erilaisille neuropsykiatrisille ongelmille, eikä spesifisesti psykoosin syntyyn johtavia tekijöitä juuri tunneta (9). Tanskalaiset tutkivat kolmen skitsofreniaalttiuteen liitetyn tekijän keskinäisiä suhteita ja vaikutuksia lapsen sairastumisriskiin: 1) mainittujen alttiusgeenilöydösten perusteella laskettua polygeenistä riskiä (polygenic risk score, PGS), 2) vanhemman tai sisaruksen psykoosisairautta sekä 3) vanhempien sosioekonomista statusta, jossa huomioitiin tulotaso, koulutus ja työttömyys. Näillä kaikilla kolmella oli yhteys skitsofreniariskiin: PGS selitti sairastumisalttiudesta 3,4 %, vanhempien heikko sosioekonominen status 3,1 % ja lähisukulaisen psykoosisairaus 3,4 %. PGS selitti lähisukulaisen psykoosisairauden vaikutuksesta 17,4 %. Tähän mennessä tunnistetut skitsofrenian riskigeenit selittävät siis vasta pienen osan sairastumisriskistä. Toisaalta kiinnostava yhteisvaikutus oli se, että perheenjäsenen psykoosisairaus ei juuri lisännyt sairastumisriskiä, mikäli henkilön PGS oli pieni, mutta lisääntyi huomattavasti, jos se oli suuri (13). Psykoosien taustalla olevat muut biologiset poikkeavuudet kertovat samaa tarinaa kuin geneettinen tutkimuskin: muutokset eivät ole diagnoosispesifisiä, vaan niitä esiintyy useissa J. Hietala ym. 2118

TAULUKKO. Lapsen suhteellinen riski sairastua skitsofreniaan muuhun väestöön verrattuna lähisukulaisella todetun mielenterveyshäiriön mukaan (95 %:n luottamusväli) (10). Lähisukulaisella todettu sairaus Äidillä Isällä Sisaruksella Molemmilla vanhemmilla Skitsofrenia 9,0 (6,9 11,6) 6,6 (4,8 9,1) 7,5 (6,1 9,4) 37,5 (19,9 70,9) Muu skitsofreniaryhmän psykoosi 4,8 (3,9 5,9) 3,5 (2.7-4,7) 3,8 (2,9 4,9) 5,1 (2,2 11,6) Kaksisuuntainen mielialahäiriö 2,4 (1,6 3,7) 3,2 (2,1-4,7) 1,7 (0,9-3,3) ei tietoa Toistuva vakava masennus 2,2 (1,5 3,2) 1,8 (1,5-2,2) 3,9 (1,7 8,6) ei tietoa Päihdehäiriö 2,5 (2,1 2,9) 2,2 (2,0-2,5) 2,5 (2,1 3,0) 4,0 (3,1 5,2) Persoonallisuushäiriö 2,5 (2,2 2,8) 2,5 (2,1-2,9) 2,7 (2,3 3,1) 4,4 (3,4 5,8) Itsemurha 2,4 (1,6 3,6) 1,6 (1,3 2,1) 1,7 (1,1 2,7) ei tietoa mielenterveyshäiriöissä. Tämä pätee muun muassa immuunijärjestelmän toiminnan häiriöihin ja glukoosiaineenvaihdunnan säätelyn häiriöön (14, 15, 16). Vastaavasti ympäristöön liitetyt riskitekijät, kuten pieni syntymäpaino, runsas kannabiksen käyttö teini-iässä ja lapsuusajan traumaattiset kokemukset, lisäävät monien mielenterveyshäiriöiden riskiä (17, 18, 19). Epäspesifisyys ei tarkoita, ettei näillä tekijöillä olisi merkitystä häiriöiden syntymekanismien ymmärtämisessä. Esimerkiksi psykoosiin liittyviä immuunijärjestelmän ja aineenvaihdunnan häiriöitä tutkitaan intensiivisesti, jotta löydettäisiin uusia lääkkeiden vaikutusmekanismeja (14, 20). Tulevaisuuden tutkimuksen suuri kysymys onkin, mitkä tekijät suojaavat psykoosiin sairastumiselta tai muokkaavat sen ilmiasua niin, että samasta taustariskistä huolimatta yksi henkilö sairastuu skitsofreniaan ja toinen vakavaan masennukseen. Vastausta etsitään muun muassa tutkimalla epigeneettisiä säätelymekanismeja sekä geenien ja ympäristön yhteisvaikutuksia. Keskushermostomuutokset psykooseissa spesifistä vai epäspesifistä? Keskushermoston kehitystä ja kypsymistä ohjaavat geneettiset tekijät koko elinkaaren ajan. Syntymän jälkeen ympäristövaikutuksen suhteellinen osuus kasvaa. Skitsofreniaa sairastavilla potilailla on eri tekniikoilla todettu laaja-alaisia aivojen kuorikerroksen sekä syvien rakenteiden ja radastojen muutoksia, jotka syntyvät asteittain yksilönkehityksen aikana. Aivojen toiminnalliset tutkimukset vahvistavat käsitystä skitsofrenian ja osin myös muiden psykoosien olemuksesta aivojen radastojen sekä hermoverkkojen yhteistoiminnan eli konnektiivisuuden häiriönä eikä niinkään minkään yksittäisen aivoalueen häiriönä, kuten aiemmin usein oletettiin. Tätä käsityksen muutosta ovat osaltaan vauhdittaneet aivojen konnektiivisuuden isot systemaattiset tutkimusprojekit (21, www.humanconnectomeproject.org). Skitsofreniaa sairastavan potilaan aivojen toiminnan poikkeavuudessa näyttäisi erottuvan kaksi osatekijää: laaja kontekstista riippumaton aivoradastojen peruskonnektiivisuuden ongelma, joka heijastanee varhaista aivojen kehityshäiriötä sekä aivojen tilanne- tai kontekstisidonnaiset alueelliset ali- tai ylitoimintamoodit, jotka ovat luonteeltaan ohimeneviä ja jotka ilmenevät vain tietyissä tilanteissa, esimerkiksi stressitilanteissa (22, 23). Konnektiivisuuden häiriöiden seurauksena potilaalla voi olla vaikeuksia informaation käsittelyssä sekä esimerkiksi sisäisten ja ulkoisten ärsykkeiden erottamisessa, mikä altistaa aistiharhojen kehittymiselle. Aikaisempia aivomuutoslöydöksiä on kritisoitu epäspesifisiksi ja jopa toissijaisiksi psykoosien etiologiassa. Nykytiedon valossa näin ei ole, mutta tuoreessa meta-analyysissä kuitenkin todettiin, että erityisesti limbisen aivokuoren muutokset olivat osin yhteisiä monenlaisissa psykiatrisissa häiriöissä, kuten psykooseissa sekä mieliala-, ahdistus- ja osin riippuvuushäiriöissä. Tämä tukee ajatusta yhteisen psykiatri- 2119 Tutkimus on muuttanut käsitystämme psykooseista

sen neurobiologisen substraatin olemassaolosta, joka voi liittyä alttiuteeen (endofenotyyppi) tai itse sairastumiseen. Häiriöissä oli kuitenkin myös ei-päällekkäisiä muutoksia, kuten otsalohkon ja talamuksen harmaan aineen väheneminen psykooseissa (24). Toisaalta eri psykoosityypeissä näyttäisi olevan omat eroavaisuutensa aivojen rakennemuutosten laadussa, jakaumassa ja muutoksessa sairauden kulun myötä. Psykoosia ennakoivan oireilun lopussa ja sen puhkeamisen jälkeisinä vuosina harmaan aineen muutokset etenevät erityisesti sisemmässä ohimolohkossa ja orbitofrontaalisella aivokuorella (25, 26). Etenemismekanismit ovat vilkkaan tutkimuksen kohteena. Hypoteesina on esitetty vaikean psykoosin eksitotoksisia vaikutuksia aivoihin, mutta se ei ole saavuttanut yleistä hyväksyntää. Kliinisesti muun muassa orbitofrontaalisen aivokuoren harmaan aineen kato ja aivokammioiden laajeneminen saattaa vuoden seurannan aikana olla vastasairastuneella skitsofreniapotilaalla häkellyttävän voimakasta ja selvästi magneettikuvassa näkyvää jopa ilman kvantitatiivisia analyysejä. Kuvannettavissa olevien Kuvantamalla näkyvien aivomuutosten eteneminen psykoosin puhkeamisen jälkeen liittyy huonoon ennusteeseen. aivomuutosten eteneminen psykoosin puhkeamisen jälkeen liittyy huonoon ennusteeseen ainakin lyhyellä aikavälillä, joskin muun muassa psykoosilääkityksellä on itsenäinen pienehkö vaikutuksensa harmaan aineen vähenemiseen psykoosisairauksissa (26). Kuvantamismuutoksista yhdistettynä kliinisiin, metabolomiikan ja genomiikan tietoihin toivotaan apua psykoosien diagnostiikkaan, psykoosiriskin arviointiin sekä psykoosipotilaan ennusteen tai hoitovasteen arviointiin. Tällaisia bioinformatiikan keinoja hyödyntäviä ensipsykoosien ja psykoosiriskin seurantatutkimuksia on Suomessakin käynnissä useita (www.pronia. eu, www.metsy.eu). Aivojen rakenne- ja toimintapoikkeavuudet syntyvät geneettisten mekanismien ohjaamina joko suoraan tai yhdessä ympäristövaikutusten kanssa. Monet edellä mainitut aivomuutokset ovat todettavissa lievempinä ryhmätasolla geneettisesti psykoosialttiilla yksilöillä, esimerkiksi skitsofreniapotilaiden lähisukulaisilla. Skitsofreniapotilaiden etenevät aivomuutokset voivat kaksostutkimusten valossa olla osin geneettisten tekijöiden ohjaamia. Toisaalta tietomme monenlaisten ympäristömuuttujien muokkaavasta vaikutuksesta keskushermoston kehitykseen ja aivojen morfologiaan kasvaa nopeasti. Esimerkiksi kaltoinkohtelun, kannabiksen käytön tai vaikkapa fyysisen aktiivisuuden, kuten säännöllisen pyöräilyn, on kuvattu vaikuttavan aivojen harmaan aineen määrään ja keskushermoston radastojen rakenteeseen (27, 28, 29). Sosiaalinen ympäristö ja psykoosien etiologia Vanhempien heikko tulo- ja koulutustaso, pitkäaikainen työttömyys ja yksinhuoltajuus lisäävät erityisesti kasautuessaan lapsen riskiä sairastua psykoosiin (13, 30). Ruotsalaistutkimuksessa havaittiin kiinnostava yhteisvaikutus: huomattava ero perheen ja koulualueen yleisen sosioekonomisen aseman välillä lisäsi lapsen sairastumisriskiä, myös silloin, jos perheen sosioekonominen asema oli hyvä (31). Monissa maissa maahanmuuttajaryhmät sairastuvat muita todennäköisemmin skitsofreniaan, ja riski on suurin, jos ryhmä ulkoisesti ja kulttuuriltaan poikkeaa paljon kantaväestöstä ja asuu tai käy koulua alueilla, joilla maahanmuuttajien osuus väestöstä on pieni (31, 32). Myös perheen tiheät muutot erityisesti nuoruusiässä lisäävät sairastumisriskiä (33). Kiusaamisen uhriksi joutuminen lisää psykoottisten oireiden kehittymisen riskiä (34). Nämä tulokset on yhdistetty sosiaalisen lannistumisen (social defeat) hypoteesiksi: toistuvat lapsuudenajan kokemukset siitä, että on erilainen, muita huonompi eikä tule hyväksytyksi ryhmään, lisäävät psykoosiriskiä. Tähän sopii sekin, että kansainvälisten tutkimusten mukaan kaupungissa, erityisesti suurkaupungissa, syntyminen ja kasvaminen lisäävät skitsofreniaan sairastumisen riskiä (35). Perheympäristöllä ja kiintymyssuhteilla on myös vaikutusta sairastumisriskiin. Turvallinen ja lämmin perheilmapiiri voi suojata ge- J. Hietala ym. 2120

Geenit Akuutti stressi, ulkoinen tapahtuma Aivojen kehityksen häiriö Herkistynyt dopamiinijärjestelmä Herkkyys tulkita ulkoinen tapahtuma uhkaavaksi Paranoidinen tulkinta Psykoosi Aivojen kehitykseen vaikuttavat ympäristötekijät Sosiaaliset ympäristön riskitekijät (syrjintä, kaltoinkohtelu ym.) KUVA 1. Perimä, aivojen kehitykseen vaikuttavat ympäristötekijät ja kielteiset kokemukset sosiaalisessa ympäristössä aiheuttavat dopamiinijärjestelmän herkistymisen, minkä seurauksena ulkoiset tapahtumat tulkitaan uhkaaviksi. Toistuvat uhkan kokemukset ja niiden paranoidinen tulkinta johtavat psykoosin kehittymiseen (40). neettisesti altista lasta psykoosilta, ja toistuvat laitossijoitukset varhaislapsuudessa saattavat olla erityisen vahingollisia (36, 37). Traumatisoituminen lisää sairastumisriskiä. Vakavien traumojen, kuten seksuaalisen hyväksikäytön, vaikutus on erityisen suuri (38). Geneettinen alttius skitsofrenialle tekee lapsesta herkemmän epäsuotuisten ympäristötekijöiden vaikutuksille (31, 36). Psykologisten ja biologisten hypoteesien yhdistyminen Biologisten välittäjäainehypoteesien, kuten skitsofrenian dopamiinihypoteesin ja psykologisten tai kognitiivisten teorioiden yhdistäminen heijastelee osaltaan uutta integratiivista näkemystä psykoositutkimuksessa. Esimerkiksi niin sanotun motivational salience -hypoteesin mukaan dopamiini yhdistyy harhaluulojen syntyyn siten, että liiallinen dopamiinivaikutus muuttaa asioiden koettua merkitystä ja saa aikaan ilmiöiden selitysmalleja, joilla ei ole todellisuuspohjaa (39). Tätä hypoteesia on sovitettu sittemmin laajempaankin malliin (40). Psykoosioireiden kehittymisen kognitiivisen mallin mukaan kielteisten kokemusten kasautuminen saa henkilön kokemaan muut ihmiset uhkaavammiksi ja pahantahtoisemmiksi. Tavanomaisille tapahtumille annetaan poikkeavan vahva ja kielteinen merkitys esimerkiksi satunnaisen vastaantulijan katsekontakti tulkitaan pahantahtoiseksi, jopa merkiksi itseen kohdistuvasta vaarasta. Kognitiivinen ja dopamiiniteoria on myös yhdistetty malliksi skitsofrenian kehittymisestä (40). Skitsofreniaan ja jo psykoosin riskioireisiin liittyvät dopamiinin synteesin lisääntyminen eli dopamiiniherkkyys ja lisääntynyt vapautuminen synapseihin sosiaalisesti kuormittavissa tilanteissa (41, 42). Yliherkkä dopamiinijärjestelmä herkistää havaitsemaan ympäristöstä yksityiskohtia, jotka muutoin eivät kiinnittäisi huomiota, ja antamaan niille poikkeavia tulkintoja. Tämä vaikuttaa myös siihen, mistä henkilö mieltää ärsykkeen tulevan. Malli saa tukea eläintutkimuksista. Niissä sosiaalisen haavoittuvuuden kokemukset, kuten eristäminen muusta laumasta ja muiden hyökkäyksen kohteeksi joutuminen laumaan palauttamisen jälkeen, herkistävät eläinten dopamiinijärjestelmää. Eläinkokeiden valossa myös varhaiset biologiset riskitekijät vaikuttavat dopamiinijärjestelmän herkistymiseen. Geeneistä ja ympäristön riskitekijöistä johtuva aivojen biologinen psykoosialttius ilmenee dopamiinijärjestelmän herkistymisenä, jota altistuminen sosiaalisille riskitekijöille pahentaa (KUVA 1) (40). Ulkoinen ärsyke aiheuttaa dopamiinin liiallisen vapautumisen, joka yhdessä sosiaalisesti kehittyneen virhetulkinta-alttiuden kanssa johtaa paranoidiseen tulkintaan ja psykoosin kehittymiseen. Malli korostaa hetkellisten arkielämän kokemusten tutkimisen merkitystä. Experience sampling -menetelmä, jossa tutkimuksen kohteena olevat henkilöt raportoivat oireistaan ja ajankohtaisista stressiteki- 2121 Tutkimus on muuttanut käsitystämme psykooseista

Syntymä Ympäristö Geenit Geenien ja ympäristön yhteisvaikutukset Alttius mielenterveyshäiriöihin Ahdistuneisuushäiriöt Päihdehäiriöt Depressio APS Pakko-oireinen häiriö Muu oireilu Skitsofreniaryhmän psykoosi Mielialaoireinen psykoosi Oireiden lievittyminen, ei psykoosia Kuolema KUVA 2. Vaimentuneen psykoosioireyhtymän (APS) käsite ja suhde muihin psykiatrisiin häiriöihin (51). On huomattava, että häiriöt ovat osin päällekkäisiä ja että alttius tai suurentunut psykoosiriski ei aina johda psykoosiin. jöistään jatkuvassa satunnaisotosten sarjassa, on tarkentanut kuvaa ympäristön tapahtumien ja psykoosipiirteisten oireiden, kuten paranoidisuuden, suhteista (43, 44). Kliinisen psykoositutkimuksen nykyisiä suuntauksia Nykyisten tautiluokitusten lähtökohtana ovat olleet kliiniset havainnot tiettyjen oireiden esiintymisestä yhdessä, ja diagnostisissa kriteereissä on pyritty ensisijaisesti hyvään toistettavuuteen. Käytännössä useimpien mielenterveyshäiriöiden kliininen kuva on epätarkkarajainen. Esimerkiksi psykoosioireet voivat ilmentyä osana tunnettujen psykiatristen häiriöiden oirekuvaa esimerkiksi skitsofreniassa, masennuksessa, pakko-oireisessa häiriössä tai vaikkapa Alzheimerin taudissa (45, 46, 47). Ilmiöiden biologisen taustan ymmärtämisen kannalta dimensionaalinen lähestymistapa voi olla kategorisia luokitusjärjestelmiä hyödyllisempi. Eräs ratkaisu dimensionaalisen lähestymistavan toteuttamiseen mielenterveyden häiriöiden tutkimuksessa on Yhdysvalloissa NIMH:n aloitteesta käynnistetty niin sanottu Research Domain Criteria (RDoC) -matriisiprojekti (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/ rdoc/research-domain-criteria-matrix.shtml) (48). RDoC jakaa psykiatrisen ja neurotieteellisen tutkimuksen keskeisiin ilmiöalueisiin ja esittää lähestymistapoja niiden tutkimiseen. RDoCmatriisia on esitelty verkkomateriaalissa (IN- TERNETTAULUKKO). Mallia ei ole tarkoitettu uudeksi tautiluokitukseksi, vaan sillä on pyritty luomaan systemaattinen lähestymistapa mekanismien tutkimukseen yli tautiluokituksen rajojen. Aloitteen toivotaan myös edistävän hoitomuotojen kehittymistä ja yksilöllistä hoidon suunnittelua psykiatrian alalla, aivan samoin kuin muuallakin lääketieteessä. Aloitteen tulokset nähdään myöhemmin, mutta lähestymistapa on tuottanut lisäymmärrystä psykoosien olemukseen sekä auttanut luomaan testattavia hypoteeseja psykoosien syntymekanismien tutkimukseen. Toinen psykoosin käsitettä dimensionaaliseen arviointiin muovannut kehityssuunta on alun perin kliinisen toiminnan kehittämisen tarpeista lähtenyt psykoosien varhaisvaiheisiin J. Hietala ym. 2122

kohdistunut ja nykyisin ennaltaehkäisyyn tähtäävä tutkimus (49, 50). Tämä tutkimusparadigma keskittyy korkean sairastumisriskin ennakoivaan toteamiseen psykoottisen kaltaisten, mutta varsinaisia psykoosioireita lievempien oireiden perusteella. DSM-5-järjestelmän valmistelun yhteydessä psykiatrian tutkijayhteisö kävi ajoittain kiivastakin keskustelua siitä, sisällytetäänkö tautiluokitukseen psykoosiriskiä hahmottavia oireyhtymäkäsitteitä yhdistävä kattokäsite, vaimentunut psykoosioireyhtymä (attenuated psychosis syndrome, APS). Tavanomaisista psykiatrisista häiriökäsitteistä APS:n erottaa se, että se on käsitteellisesti määritelty väliaikaiskäsitteenä, johon sisältyy mahdollisuus päätyä hyvin erilaisiin lopputiloihin KUVAN 2 esittämällä tavalla. APS:n katsotaankin täydentävän 1980-luvulta peräisin olevaa skitsofrenian prognostista mallia antamalla ilmauksen vielä erilaistumattomalle psykoottisen sairauden mahdollisuuden sisältävälle oirekuvalle (51). Tuoreissa tutkimuksissa muun muassa suomalaisessa nuorisopsykiatrisessa potilasaineistossa havaittiin kuitenkin, että psykoottisen kaltaisten oireiden vaikeus lähtötilanteessa ennusti psykoosiin sairastumista seurannassa paremmin kuin riskioireyhtymän kriteerien täyttyminen, mikä puoltaa dimensionaalista lähestymistapaa myös psykoosiriskitutkimuksessa (52). Lopuksi Psykoosien hoitomenetelmät ovat kiistatta parantuneet ja kohdentuvat paremmin (muun muassa psykoosilääkehoito, psykoosien varhaiset interventio-ohjelmat ja erityyppiset kognitiiviset kuntoutusohjelmat). Silti psykoosipotilaiden ennuste ja hoitovaste vaihtelevat suuresti, ja tietyissä psykoosimuodoissa kuten skitsofreniassa esimerkiksi lääkehoidon vasteet jäävät valitettavan usein osittaisiksi. Tehokkain psykoosilääke on edelleen jo 1970-luvun alussa markkinoille tullut klotsapiini. Nykyisten lääkeaineiden vaikutusmekanismi on liian perifeerinen suhteessa ongelmien alkuperään. Psykoosien hoitokeinojen kehitys on keskeisesti yhteydessä psykoosien syntymekanismien tutkimukseen ja etiologisen heterogeenisuuden parempaan ymmärtämiseen. Tätä tutkimuslinjaa tulee mielestämme tukea voimakkaasti ja pyrkiä lopulta kehittämään psykoosisairauksiin diagnoosiluokan sisäisiin alaryhmiin räätälöityjä etiologian mukaisia hoitomuotoja. JARMO HIETALA Professori, ylilääkäri Psykiatrian oppiaine, Turun yliopisto Psykiatrian tulosalue, VSSHP, Tyks ja Turun kaupungin hyvinvointitoimiala, psykiatrinen erikoisssairaanhoito MARKUS HEINIMAA LT, kliininen opettaja Psykiatrian oppiaine, Turun yliopisto ja Turun kaupungin hyvinvointitoimiala, psykiatrinen erikoisssairaanhoito Turun kaupungin hyvinvointitoimiala, Psykiatrinen erikoissairaanhoito JAANA SUVISAARI Dosentti, tutkimusprofessori Mielenterveysyksikkö, THL Helsinki SIDONNAISUUDET Jarmo Hietala: Apuraha (EU:n 7. puiteohjelma, KELA, Suomen Akatemia, VSSHP), asiantuntijapalkkio (DelsiTech, Kustannus Oy Duodecim, Orion), luentopalkkio (Lundbeck, Otsuka, Takeda) Markus Heinimaa: Ei sidonnaisuuksia Jaana Suvisaari: Apuraha (Suomen Akatemia) SUMMARY Research has changed our view about psychoses Psychoses are associated with problems in the development and maturation of the central nervous system and disturbances of brain connectivity. In all likelihood, their etiology is heterogenous. The susceptibility to and onset of psychosis result from the combined effect of the genome, biological and social risk factors of the early environment and the negative social experiences in childhood and adolescence. Among the neurobiological factors of psychoses, the best characterized is sensitization of the dopamine system in patients affected with schizophrenia, leading to misinterpretation of external stimuli. Psychoses are also associated with alterations in the immune system and metabolism, the significance of which in the etiology of the disease is under vigorous research. 2123 Tutkimus on muuttanut käsitystämme psykooseista

KIRJALLISUUTTA 1. Perälä J, Suvisaari J, Saarni SI, ym. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population. Arch Gen Psychiatry 2007;64:19 28. 2. Pedersen CB, Mors O, Bertelsen A, ym. A comprehensive nationwide study of the incidence rate and lifetime risk for treated mental disorders. JAMA Psychiatry 2014;71:573 81. 3. Bürgy M. The concept of psychosis: historical and phenomenological aspects. Schizophr Bull 2008;34:1200 10. 4. Read J, Fosse R, Moskowitz A, Perry B. The traumagenic neurodevelopmental model of psychosis revisited. Neuropsychiatry 2014;4:65 79. 5. Cannon TD, Kaprio J, Lönnqvist J, Huttunen M, Koskenvuo M. The genetic epidemiology of schizophrenia in a Finnish twin cohort. A population-based modeling study. Arch Gen Psychiatry 1998;55:67 74. 6. Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, ym. Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study. Lancet 2009;373:234 9. 7. Tienari P. Skitsofrenian perinnöllisyystutkimukset. Duodecim 1965;81:273 5. 8. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014;511:421 7. 9. Malhotra D, Sebat J. CNVs: harbingers of a rare variant revolution in psychiatric genetics. Cell 2012;148:1223 41. 10. Mortensen PB, Pedersen MG, Pedersen CB. Psychiatric family history and schizophrenia risk in Denmark: which mental disorders are relevant? Psychol Med 2010;40:201 10. 11. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium; Lee SH, Ripke S, ym. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 2013;45:984 94. 12. Network and Pathway Analysis Subgroup of Psychiatric Genomics Consortium. Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal, immune and histone pathways. Nat Neurosci 2015;18:199 209. 13. Agerbo E, Sullivan PF, Vilhjálmsson BJ, ym. Polygenic risk score, parental socioeconomic status, family history of psychiatric disorders, and the risk for schizophrenia: a Danish population-based study and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2015;72:635 41. 14. Suvisaari J, Mantere O. Inflammation theories in psychotic disorders: a critical review. Infect Disord Drug Targets 2013;13:59 70. 15. Harris LW, Guest PC, Wayland MT, ym. Schizophrenia: metabolic aspects of aetiology, diagnosis and future treatment strategies. Psychoneuroendocrinology 2013;38:752 66. 16. Lang UE, Borgwardt S. Molecular mechanisms of depression: perspectives on new treatment strategies. Cell Physiol Biochem 2013;31:761 77. 17. Abel KM, Wicks S, Susser ES, ym. Birth weight, schizophrenia, and adult mental disorder: is risk confined to the smallest babies? Arch Gen Psychiatry 2010;67:923 30. 18. Hakkarainen P, Kaprio J, Pirkola S, Seppälä T, Soikkeli M, Suvisaari J. Kannabis ja terveys. Tutkimuksesta tiiviisti 17/2014. Terveyden ja hyvinvoinninlaitos 2014. 19. Green JG, McLaughlin KA, Berglund PA, ym. Childhood adversities and adult psychiatric disorders in the national comorbidity survey replication I: associations with first onset of DSM-IV disorders. Arch Gen Psychiatry 2010;67:113 23. 20. Suvisaari J, Orešič M. Metabolomiikka psykoositutkimuksessa. Duodecim 2013;129:2237 44. 21. Fornito A, Zalesky A, Breakspear M. The connectomics of brain disorders. Nat Rev Neurosci 2015;16:159 72. 22. Fornito A, Harrison BJ, Goodby E, ym. Functional dysconnectivity of corticostriatal circuitry as a risk phenotype for psychosis. JAMA Psychiatry 2013;70:1143 51. 23. Fornito A, Bullmore ET. Reconciling abnormalities of brain network structure and function in schizophrenia. Curr Opin Neurobiol 2015;30:44 50. 24. Goodkind M, Eickhoff SB, Oathes DJ, ym. Identification of a common neurobiological substrate for mental illness. JAMA Psychiatry 2015;72:305 15. 25. Pantelis C, Velakoulis D, McGorry PD, ym. Neuroanatomical abnormalities before and after onset of psychosis: a cross-sectional and longitudinal MRI comparison. Lancet 2003;361:281 8. 26. van Haren NE, Schnack HG, Cahn W, ym. Changes in cortical thickness during the course of illness in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2011;68:871 80. 27. McCrory E, De Brito SA, Viding E. The impact of childhood maltreatment: a review of neurobiological and genetic factors. Front Psychiatry 2011;2:48. 28. Gilman JM, Kuster JK, Lee S, ym. Cannabis use is quantitatively associated with nucleus accumbens and amygdala abnormalities in young adult recreational users. J Neurosci 2014;34:5529 38. 29. Svatkova A, Mandl RC, Scheewe TW, Cahn W, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Physical exercise keeps the brain connected: biking increases white matter integrity in patients with schizophrenia and healthy controls. Schizophr Bull 2015;41:869 78. 30. Wicks S, Hjern A, Dalman C. Social risk or genetic liability for psychosis? A study of children born in Sweden and reared by adoptive parents. Am J Psychiatry 2010;167:1240 6. 31. Zammit S, Lewis G, Rasbash J, Dalman C, Gustafsson JE, Allebeck P. Individuals, schools, and neighborhood: a multilevel longitudinal study of variation in incidence of psychotic disorders. Arch Gen Psychiatry 2010;67:914 22. 32. Selten JP, van der Ven E, Rutten BP, Cantor-Graae E. The social defeat hypothesis of schizophrenia: an update. Schizophr Bull 2013;39:1180 6. 33. Paksarian D, Eaton WW, Mortensen PB, Pedersen CB. Childhood residential mobility, schizophrenia, and bipolar disorder: a population-based study in Denmark. Schizophr Bull 2015;41:346 54. 34. van Dam DS, van der Ven E, Velthorst E, Selten JP, Morgan C, de Haan L. Childhood bullying and the association with psychosis in non-clinical and clinical samples: a review and meta-analysis. Psychol Med 2012;42:2463 74. 35. Vassos E, Pedersen CB, Murray RM, Collier DA, Lewis CM. Meta-analysis of the association of urbanicity with schizophrenia. Schizophr Bull 2012;38:1118 23. 36. Tienari P, Wynne LC, Sorri A, ym. Genotype-environment interaction in schizophrenia-spectrum disorder. Longterm follow-up study of Finnish adoptees. Br J Psychiatry 2004;184:216 22. 37. Parnas J, Teasdale TW, Schulsinger H. Institutional rearing and diagnostic outcome in children of schizophrenic mothers. A prospective high-risk study. Arch Gen Psychiatry 1985;42:762 9. 38. Cutajar MC, Mullen PE, Ogloff JR, Thomas SD, Wells DL, Spataro J. Schizophrenia and other psychotic disorders in a cohort of sexually abused children. Arch Gen Psychiatry 2010;67:1114 9. 39. Kapur S. How antipsychotics become anti- psychotic from dopamine to salience to psychosis. Trends Pharmacol Sci 2004;25:402 6. 40. Howes OD, Murray RM. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental-cognitive model. Lancet 2014;383:1677 87. 41. Hietala J, Syvälahti E, Vuorio K, ym. Presynaptic dopamine function in striatum of neuroleptic-naive schizophrenic patients. Lancet 1995;346:1130 1. 42. Howes OD, Bose SK, Turkheimer F, ym. Dopamine synthesis capacity before onset of psychosis: a prospective [18F]- DOPA PET imaging study. Am J Psychiatry 2011;168:1311 7. 43. Thewissen V, Bentall RP, Lecomte T, van Os J, Myin-Germeys I. Fluctuations in self-esteem and paranoia in the context of daily life. J Abnorm Psychol 2008;117:143 53. 44. Collip D, Wigman JT, Myin-Germeys I, ym. From epidemiology to daily life: linking daily life stress reactivity to persistence of psychotic experiences in a longitudinal general population study. PLoS One 2013;8:e62688. 45. Allardyce J, Suppes T, van Os J. Dimensions and the psychosis phenotype. Int J Methods Psychiatr Res 2007;16(Suppl 1):S34 40. 46. Guloksuz S, van Nierop M, Lieb R,van Winkel R, Wittchen HU, van Os J. Evidence that the presence of psychosis in non-psychotic disorder is environmentdependent and mediated by severity of non-psychotic psychopathology. Psychol Med 2015;45:2389 401. 47. Murray PS, Kumar S, Demichele-Sweet MA, Sweet RA. Psychosis in Alzheimer s disease. Biol Psychiatry 2014;75:542 52. 48. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, ym. Research domain criteria (RDoC): toward a new classification framework for research on mental disorders. Am J Psychiatry 2010;167:748 51. 49. Salokangas RK. Psykoosin varhainen tunnistaminen viivästyy. Duodecim 2015;131:815 6. 50. Fusar-Poli P, Borgwardt S, Bechdolf A, ym. The psychosis high-risk state: a comprehensive state-of-the-art review. JAMA Psychiatry 2013;70:107 20. 51. Carpenter WT. Attenuated psychosis syndrome: need for debate on a new disorder. Psychopathology 2014;47:287 91. 52. Lindgren M, Manninen M, Kalska H, ym. Predicting psychosis in a general adolescent psychiatric sample. Schizophr Res 2014;158:1 6. 53. Ford JM, Morris SE, Hoffman RE, ym. Studying hallucinations within the NIMH RDoC framework. Schizophr Bull 2014;40(Suppl 4):S295 304. J. Hietala ym. 2124