Katsaus tieteessä Kaisa Laine LL, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri (diabeteksen hoidon erityispätevyys), osastonylilääkäri Satakunnan keskussairaala kaisa.laine@satshp.fi Heikki Saha dosentti, osastonylilääkäri TAYS Jorma Lahtela sisätautiopin professori Itä-Suomen yliopisto, Keski-Suomen keskussairaala Diabeteksen lääkehoito munuaisten vajaatoiminnassa Kroonisen munuaistaudin esiintyvyys lisääntyy väestön ikääntymisen ja ylipainon yleistymisen seurauksena. Munuaisten vajaatoiminta löydetään nykyään varhaisemmassa vaiheessa kuin aikaisemmin. Munuaisten toiminnan huomioon ottaminen on tärkeää myös diabetespotilaiden lääkehoidossa. Metformiini on hoitosuositusten mukaan tyypin 2 diabeteksen ensilinjan lääke. Lievää tai keskivaikeaa munuaistautia sairastavat voivat jatkaa sen käyttöä, kun heille annetaan asianmukaiset ohjeet. Vaikeaa munuaistautia sairastaville se on vasta-aiheinen. Munuaisten toiminnan huonontuessa diabeteksen hoitotavoitteet on määritettävä yksilöllisesti. Hypoglykemian riski kasvaa, mikä tulee ottaa huomioon lääkehoidon valinnoissa. Uudemmat inkretiinivaikutteiset lääkkeet gliptiinit ja inkretiinimimeetit vaikuttavat lupaavilta myös munuaispotilaiden kannalta. Tutkimustietoa niiden käytöstä kroonista munuaistautia sairastavien hoidossa kertyy koko ajan. Insuliini on käyttökelpoinen diabeteslääke kaikissa munuaisten vajaatoiminnan vaiheissa. Vertaisarvioitu VV Krooninen munuaistauti on maailmanlaajuinen ongelma. Sen yleistymisen merkittävä syy on ylipainon ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyminen (1,2). Diabeettisen nefropatian ennuste on viime vuosikymmeninä parantunut (3,4). Yksittäisen diabetespotilaan riski sairastua loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan on pienentynyt, ja dialyysihoidossa olevat selviytyvät paremmin. Hyperglykemian tehostuneen hoidon ohella tätä kehitystä selittävät verenpaineen ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden parantunut hoito. Tyypin 1 ja 2 diabetes yhdessä muodostavat silti Suomessakin yleisimmän syyn joutua dialyysihoitoon (kuvio 1). Diabetespotilaat sairastavat eriasteista munuaisten vajaatoimintaa selvästi yleisemmin kuin muu väestö: arviolta 40 % heistä kärsii siitä jossakin sairautensa vaiheessa (5). Tämänhetkisissä hoitosuosituksissa painotetaan albumi n- uriaseulonnan ohella glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (estimated glomerular filtration rate, egfr) säännöllisen seurannan tärkeyttä. Albuminuria ja pienentynyt GFR ovat itsenäisiä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, jotka vahvistavat toistensa vaikutusta (6). egfr:n perusteella krooninen munuaistauti voidaan jakaa viiteen luokkaan (taulukko 1). Näistä luokkiin 1 ja 2 liittyy määritelmän mukaan myös jokin muu munuaislöydös, kuten albuminuria, poikkeava virtsan sedimentti tai kuvantamistulos. Luokasta 3 eteenpäin huomioidaan ainoastaan GFR. Munuaisten toiminnan huononeminen vaikuttaa useiden lääkkeiden metaboliaan. GFRtason lasku alle 60 ml/min on lääkehoidon kannalta merkitsevä. Albuminurian ilmaantuminen tai lisääntyminen ei sen sijaan aiheuta tarvetta lääkityksen muutoksiin, vaikka se onkin otettava huomioon valtimotautiriskin merkkinä. Terveysportista löytyvä Renbase-tietokanta (Medbase Oy, Turku) tarjoaa GFR-laskurin ohella ohjeet lääkeannosten muutoksista munuaisten vajaatoiminnan eri vaiheissa. Varsinkin tyypin 2 diabetekseen liittyvä nefropatia voi ilmetä munuaisten ateroskleroottistyyppisesti huonontuneena toimintana. Nefropatia voi esiintyä ilman klassista jatkumoa mikroalbuminuriasta proteinurian kautta munuaisen vajaatoimintaan, ja se voidaan joskus todeta jo diabetesdiagnoosin yhteydessä. Munuaisten vajaatoiminta tulee silloin ottaa huomioon jo diabeteksen lääkehoitoa aloitettaessa (2,7). Nykyisissä hoitosuosituksissa painotetaan hyperglykemian hoitotavoitteiden yksilöllistä määrittämistä (8,9,10,11,12). Diabeteksen varhaisvaiheessa tavoite asetetaan lähelle normoglykemiaa. Taudin alkuvaiheen hyvän sokeritasapainon merkitys komplikaatioiden kehittymisen kannalta on osoitettu sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksessa (13,14). Hoidettaessa pitkään kestänyttä tai valtimotaudin komplisoimaa diabetesta saattaa liian tiukka hoitotavoite altistaa potilaan hypoglykemialle ja lääkkeiden yhteisvai- 3389
katsaus Kirjallisuutta 1 NKF-KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):13 138. 2 Hung AM, Roumie CL, Greevy RA ym. Comparative effectiveness of incident oral antidiabetic drugs on kidney function. Kidney Int 2012;81:698 706. 3 Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Grönhagen-Riska C. Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes. JAMA 2005;294:1782 87. 4 Kervinen M, Lehto S, Ikäheimo R, Karhapää P, Grönhagen-Riska C, Finne P. Improved survival of type 2 diabetic patients on renal replacement therapy in Finland. Nephrol Dial Transplant 2010;25:892 6. 5 Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int 2011;80:1258 70. 6 Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A ym. Relation between kidney function, proteinuria, and adverse outcomes. JAMA 2010;303:423 9. 7 Bakris G, Vassalotti J, Ritz E ym. National Kidney Foundation consensus conference on cardiovascular and kidney diseases and diabetes risk: an integrated therapeutic approach to reduce events. Kidney Int 2010;78:726 36. 8 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Sisätautilääkäreiden yhdistyksen ja Diabetesliiton Lääkärineuvoston asettama työryhmä. Diabetes. Käypä hoito -suositus 2011. www.kaypahoito.fi/web/kh/ suositukset/naytaartikkeli/tunnus/ hoi50056 (luettu 21.6.2012.) 9 Ismail-Beigi F. Glycemic management of type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2012;366:1319 27. 10 ADA Standards of medical care in diabetes 2012. Diab Care 2012;35:S11 S63. taulukko 1. kuvio 1. kutuksille (15,16,17). Lääkkeiden poikkeavan metabolian ohella on munuaisten vajaatoiminnassa otettava huomioon lisääntynyt hypoglykemiariski, joka liittyy muuttuneeseen insuliinija sokeriaineenvaihduntaan. Kroonisen munuaistaudin luokitus laskennallisen munuaispuhdistuman (egfr) mukaan. Vaihe Munuaisvaurion kuvaus egfr Muu munuaisvauriota (ml/min/1,73 m 2 ) osoittava löydös 1 egfr-taso normaali > 90 Poikkeava virtsa- tai kuvantamislöydös 2 egfr-taso lievästi alentunut 60 89 Poikkeava virtsa- tai kuvantamislöydös 3 egfr-taso kohtalaisesti alentunut 30 59 4 egfr-taso vaikeasti alentunut 15 29 5 Loppuvaiheen munuaistauti < 15 (tai dialyysi) Aloitettujen dialyysihoitojen määrän kehitys diagnoosiryhmittäin viime vuosikymmenten aikana. Aloitetut dialyysihoidot/milj. as. 20 15 10 5 0 1965 Lähde: KDOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2002;39(Suppl 1):46 75. 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Vuosi 1 Mm. muut systeemiset sairaudet, virtsatietukokset, synnynnäiset sairaudet, tubulo-interstitiaalinen nefriitti ja syöpä. Lähde: Suomen munuaistautirekisterin vuosiraportti 2010. Tyypin 2 diabetes Tarkemmin määrittämätön Muu määritetty diagnoosi 1 Glomerulonefriitti Tyypin 1 diabetes Monirakkulatauti Nefroskleroosi Amyloidoosi Pyelonefriitti Metformiini Metformiinin asema tyypin 2 diabeteksen ensilinjan lääkkeenä on vahva (10,11,12). Se estää maksan glukoosintuotantoa ja lisää lihasten glukoosinkäyttöä aktivoimalla solutason energia säätelijänä toimivaa AMP-kinaasia (18). Metformiini ei sitoudu plasman proteiineihin eikä metaboloidu elimistössä. Sen poistumista munuaisten kautta säätelevät sekä glomerulussuodatus että aktiivinen tubulaarinen eritys (19,20). Metformiinin puhdistuma pienenee munuaistoiminnan huonontuessa, mutta lääke ei ole itsessään munuaistoksinen. Metformiinilla on useita hyvän diabeteslääkkeen ominaisuuksia: vähäinen hypoglykemiariski, painoneutraalius sekä mahdolliset suotuisat vaikutukset kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin ja syöpään (2,21,22,23,24). Biguanidijohdannaisiin liitetty laktaattiasidoosin riski on tehnyt metformiinin käytöstä erityisen vaikeasti ohjeistettavaa, jos potilas sairastaa munuaisten vajaatoimintaa. Fenformiinin suhteen tämä uhka näyttää olleen kiistaton toisentyyppisen metabolian vuoksi (25,26). Metformiinin ja 3390
tieteessä 11 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB ym. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diab Care 2012;35:1364 79. 12 AACE/ACE glycemic control algorithm consensus panel. Endocr Pract 2009;15:540 59. 13 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977 86. 14 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837 53. 15 Duckworth W, Abraira C, Moritz T ym. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129 39. 16 Patel A, MacMahon S, Chalmers J ym. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560 72. 17 Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA ym. Effect of intensive treatment of hyperglycemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomized trial. Lancet 2010;376:419 30. 18 Towler MC, Hardie DG ym. AMPactivated protein kinase in metabolic control and insulin signal ing. Circ Res 2007;100:328 41. 19 Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycaemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semin Dial 2004;17:365 70. Sulfonyyliureat ja glinidit Sulfonyyliureat stimuloivat insuliinin vapautumista ATP-herkän kaliumkanavan kautta. Niiden vaikutus on riippumaton verensokeritasosta. Tämän ryhmän lääkkeiden yleisin ja käytännössä hankalin haittavaikutus onkin hypoglykemia, joka ajoittuu usein paastotilaan tai myöhäiseen aterian jälkeiseen aikaan (12), sekä painonnousutaipumus. Tällä hetkellä on käytettävissä kolme sulfonyyliurearyhmän lääkettä: glipitsidi, glibenklamidi ja glimepiridi. Kaksi viimeksi mainittua metaboloituu maksassa. Aineenvaihduntatuotteilla on verensokeritasoa laskeva vaikutus, ja ne kumuloituvat elimistöön munuaistoiminnan huonontuessa. Tästä syystä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat, erityisesti iäkkäät, ovat alttiita näiden lääkkeiden aiheuttamalle vaikealle ja pitkäkestoiselle hypoglykemialle (33,34,35). Glipitsidin metaboliitit ovat käytännössä inaktiivisia, ja munuaisfunktiolla on sen erittymiseen vain vähäinen vaikutus (36). Tämä, yhdessä lyhyemmän puoliintumisajan kanssa, puoltaa sen käyttöä munuaispotilaiden hoidossa verrattuna muihin sulfonyyliureoihin. Potilaita tulee silti varoittaa hypoglykemiariskistä ja seurantakäyntien yhteydessä kysellä aktiivisesti matalaan verensokeritasoon liittyvistä oireista. Glinidit ( ateriatabletit, repa- ja nateglinidi) vaikuttavat sulfonyyliureoiden tavoin beetasolun insuliinin eritykseen ATP-herkän kaliumkanavan kautta. Lyhyt puoliintumisaika ja vaitaulukko 2. maitohappoasidoosin suoraa syy-yhteyttä sen sijaan ei ole voitu osoittaa eikä se näytä suurentavan seerumin laktaattipitoisuutta vertailussa lume lääkkeeseen tai muihin diabeteksen hoitoon käytettyihin lääkeaineisiin (24,27). Metformiiniin liitetyissä maitohappoasidoositapauksissa näyttäisi usein varsinaisena laukaisevana tekijänä olevan jokin muu akuutti tilanne. Tällaisia voivat olla kuivuminen, alkoholin liikakäyttö tai muiden lääkeaineiden, kuten tulehduskipulääkkeiden, ACE:n estäjien tai ATR-salpaajien, ai heuttama munuaistoiminnan huononeminen. Lääkevalmistekohtaisten ohjeiden mukaan metformiinin vasta-aihe on egfr alle 60 ml/ min. Lukuisten suotuisten vaikutusten vuoksi kirjallisuudessa keskustellaan kuitenkin tämänhetkistä matalammista turvallisen käytön GFRalarajoista (11,28,29,30,31). On esitetty, että metformiinia voitaisiin käyttää pienennetyin annoksin GFR-tasolle 30 ml/min asti tarkan potilasarvioinnin ja tihennetyn seurannan turvin (32) (taulukko 2). Munuaispotilaiden lääkityksessä metformiinin indikaatiot on pohdittava tarkoin ja harkittava annoksen pienentämistä. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos potilaan äkillisen munuaisvaurion riski on lisääntynyt tai munuaisen toiminnassa voi odottaa esiintyvän huomattavaa vaihtelua, joko esitietojen perusteella tai muiden sairauksien ja muun käytössä olevan lääkehoidon vuoksi. Jos diabetespotilaan munuaisfunktio on jo diagnoosivaiheessa merkittävästi huonontunut (egfr alle 45 ml/min), Metformiinin käyttö munuaistoiminnan huonontuessa (mukailtu viitteestä 32). egfr taso (ml/min/1,73 m 2 ) ohje > 60 Ei vasta-aihetta Seuraa munuaisfunktiota vuosittain 45 60 käyttöä voi jatkaa vältä suuria annoksia (yli 2 g/vrk) Seuraa munuaisfunktiota 3 6 kk välein 30 45 käytä varoen älä aloita uutena lääkkeenä Puolita annos (maksimiannos 1,5 g/vrk) Seuraa munuaisfunktiota 3 4 kk välein < 30 lopeta käyttö Tauota metformiini akuuttien sairaustilojen yhteydessä. ei metformiinia kannata valita aloituslääkkeeksi. Proteinurian ilmaantuminen tai määrä sen sijaan ei vaikuta metformiinin käyttöön tai annosteluun. Metformiinin tauotus akuuttitilanteissa tulee erikseen muistaa ja kertoa siitä myös potilaalle. Tämä on tärkeää äkillisten kuivumis- ja sairaustilanteiden yhteydessä, joihin sinänsä liittyvä maitohappoasidoosin riski on merkittävä (12). Lääkitys voidaan aloittaa uudelleen, kun esimerkiksi sairastetun vatsataudin tai kuumeisen infektion jälkeen vointi on korjaantunut ja nestetasapaino normalisoitunut. Varjoainetutkimuksiin valmistauduttaessa riittää metformiinin tauotus tutkimuksen yhteydessä. Uudelleenaloitus voi tapahtua muutaman vuorokauden seurannan jälkeen, mikäli varjoainevau rioon viittaavaa kreatiniinitason nousua ei todeta. 3391
katsaus 20 Charpentier G, Riveline JP, Varroud- Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes Metab 2000;26:73 85. 21 UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854 65. 22 Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin. An update. Ann Intern Med 2002;137:25 33. 23 Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. New users of metformin are at low risk of incident cancer; a cohort study among people with type 2 diabetes. Diab Care 2009;32:1620 5. 24 Bennett WL, Maruthur NM, Singh S ym. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: An update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Int Med 2011;154:602 13. 25 Lalau JD. Lactic acidosis induced by metformin. Drug Saf 2010;33:727 40. 26 Misbin RI. The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes. Diab Care 2004;27:1791 3. 27 Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2009(1):CD002967. 28 Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Contraindications to the use of metformin. BMJ 2003;326:4 5. 29 McCormack J, Johns K, Tildesley H. Metformin s contraindications should be contraindicated. CMAJ 2005;173:502 4. 30 Pilmore HL. Metformin: potential benefits and use in chronic kidney disease. Nephrology 2010;15:412 8. 31 Shaw JS, Wilmot RL, Kilpatrick ES. Establishing pragmatic estimated GFR thresholds to guide metformin prescribing. Diabet Med 2007;24:1160 3. 32 Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diab Care 2011;34:1431 7. 33 Lubowsky ND, Siegel R, Pittas AG. Management of glycemia in patients with diabetes mellitus and CKD. Am J Kidney Dis 2007;50:865 79. 34 Krepinsky J, Ingram AJ, Clase CM. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycaemia in diabetic patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 2000;35:500 5. 35 Holstein A, Plaschke A, Hammer C, Egberts EH. Characteristics and time course of severe glimepirideversus glibenclamide-induced hypoglycaemia. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:91 7. 36 Reilly JB, Berns JS. Selection and dosing of medications for management of diabetes in patients with advanced kidney disease. Semin Dial 2010;23:163 8. kutuksen kesto mahdollistavat annostelun juuri ennen ruokailua (12,33,36). Hypoglykemia ja painonnousu kuuluvat vaikutusmekanismin vuoksi myös glinidien haittavaikutuksiin, tosin niitä on vähemmän kuin sulfonyyliureoilla. Repaglinidi metaboloituu pääosin maksassa, ja sen aineenvaihduntatuotteet ovat inaktiivisia. Repaglinidia voidaan siten varsin turvallisesti antaa vaikeaakin munuaisten vajaatoimintaa sairastaville, joskaan sen verensokeria laskeva teho ei ole kovin voimakas (33,36). Osa nateglinidin aineenvaihduntatuotteista on metabolisesti aktiivisia, ja siihen liittyvä hypoglykemiariski on suurempi. Tämän lääkkeen käyttö on jäänyt meillä vähäiseksi, koska sen teho on heikompi eikä se ole erityiskorvattavien lääkkeiden piirissä. Insuliiniherkisteet (glitatsonit) Insuliiniherkisteet vähentävät insuliiniresistenssiä rasva- ja lihaskudoksessa geeniekspressiota säätelemällä sekä vähentävät glukoneogeneesiä maksassa. Niiden vaikutuskohteena olevaa PPAR g-reseptoria tavataan runsaasti myös munuaisissa (33,36). Kliinisissä tutkimuksissa rosiglitatsoniin liitettiin suurentunut sydäninfarktiriski (37,38,39), ja lääke päädyttiin vetämään markkinoilta 2010. Tämän ryhmän lääkkeistä on edelleen käytössä pioglitatsoni. Pioglitatsonin kuudesta aineenvaihduntatuotteesta kolme on aktiivisia, mutta sen paremmin lääkeaine kuin sen aineenvaihduntatuotteetkaan eivät kumuloidu munuaisten vajaatoiminnassa (36,37). Glitatsoniryhmän lääkkeiden verensokeria alentava teho on osoitettu munuaisten vajaatoiminnan kaikissa vaiheissa, myös dialyysipotilailla. Kliininen vaikutus glukoositasoon tulee hitaasti, useiden kuukausien kuluessa. Käytännössä ongelmaksi on osoittautunut glitatsoneihin liittyvä nesteretentio- ja anemiataipumus, joita on usein vaikea erottaa varsinkin munuaispotilaiden perussairauteen liittyvistä ongelmista (11,36,40). Siksi pioglitatsonia ei voi suositella munuaispotilaalle. Pioglitatsonin pitkäaikainen käyttö on yhdistetty lisääntyneeseen virtsarakon syövän riskiin (9). Eräissä Euroopan maissa, kuten Ranskassa ja Saksassa, pioglitatsonin käyttö on kielletty. Gliptiinit Gliptiinit eli DPP-4:n (dipeptidyyli peptidaasi-4) estäjät pidentävät aterian yhteydessä erittyvien inkretiinihormonien GLP-1 (glukagonin kaltainen peptidi-1) ja GIP (gastric inhibitory polypeptide) vaikutusta estämällä niiden entsymaattista pilkkoutumista. Näiden lääkkeiden teho riippuu veren glukoositasosta, joten niihin liittyvä hypoglykemiariski on pieni, eivätkä ne käytännössä aiheuta painonnousua (12). Suomessa gliptiiniryhmän lääkkeistä käytössä ovat lina-, saksa-, sita- ja vildagliptiini. Linagliptiini erittyy sappeen, eikä munuaisfunktio vaikuta sen annosteluun. Saksa-, sita- ja vildagliptiinin annosta tulee pienentää egfr-tason laskiessa alle 50 60 ml/min. Munuaisten loppuvaiheen vajaatoiminnassa (egfr alle 15 ml/min tai dialyysihoito) näistä lääkkeistä on tutkimustietoa toistaiseksi vain vähän (33,36,37). Gliptiinejä voidaan pitää turvallisena valintana munuaispotilaan diabeteksen hoidossa. Inkretiinimimeetit Injektiona annettavat inkretiinimimeetit, eksenatidi (GLP1-mimeetti) ja liraglutidi (GLP1-agonisti), parantavat gliptiinien tavoin verensokeritasapainoa tehostamalla glukoosiriippuvaisesti insuliinin ja vähentämällä glukagonin eritystä. Inkretiinivaikutus on DPP-4-estäjiä voimakkaampi, ja osalla potilaista tästä seuraa merkittävä painon lasku. Eksenatidi poistuu elimistöstä pääosin munuaisten kautta, joten sen vaikutus tehostuu munuaisten vajaatoiminnassa (36). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR alle 50 60 ml/min) sairastaville suositellaan annoksen puolittamista, ja jos GFR-taso laskee alle 30 ml/min, lääke on vasta-aiheinen. Lira glutidin metaboliaan munuaisfunktiolla ei näytä olevan merkittävää vaikutusta (36), mutta kliinisen käyttökokemuksen vähäisyyden vuoksi valmistaja ei toistaiseksi suosittele lääkkeen käyttöä GFR-tason laskiessa alle 50 ml/min. Tutkimuksia aiheesta on meneillään. Insuliini Insuliini on tehokkain verensokeria laskeva lääke. Sen käytöstä on paljon kokemusta munuaisten vajaatoimintapotilaiden hoidossa. Glukoosin ja insuliinin aineenvaihdunnassa tapahtuu useita, osin vastakkaisiin suuntiin vaikuttavia, muutoksia munuaisten vajaatoiminnan edetessä. Maksan glukoneogeneesi ja kudosten insuliiniresistenssi saattavat lisääntyä. Krooniseen munuaistautiin liittyvä sekundaari- 3392
tieteessä 37 Alicic RZ, Tuttle KR. Management of the diabetic patient with advanced chronic kidney disease. Semin Dial 2010;23:140 7. 38 Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457 71. 39 Singh S, Loke YK, Furberg CD. Longterm risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007;298:1189 95. 40 Kiryluk K, Isom R. Thiazolidinediones and fluid retention. Kidney Int 2007;72:762 8. 41 Iglesias P, Diez JJ. Insulin therapy in renal disease. Diab Obes Metab 2008;10:811 23. 42 Bloom RD, Crutchlow MF. Newonset diabetes mellitus in the kidney recipient: Diagnosis and management strategies. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:S38 S48. 43 Chow KM, Li PK. New-onset diabetes after transplantation. Nephrology 2008;13:737 44. 44 Davidson JA, Wilkinson A. New-onset diabetes after transplantation. 2003 International consensus guidelines. Diab Care 2004;27:805 12. 45 Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580 91. 46 Herzog CA, Asinger RW, Berger AK ym. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2011;80:572 86. sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Kaisa Laine: Konsultointipalkkiot (Amgen, Roche), luentopalkkiot (NovoNordisk, Roche, Amgen, Fresenius, Novartis, Boehringer Ingelheim, Lilly, Leiras), matka-, majoitus- tai kokouskulut (Amgen, Abbott, Fresenius, Gambro, Leiras, Novartis). Heikki Saha: Konsultointipalkkiot (Abbott, Amgen, Genzyme), luentopalkkiot (Amgen, Roche, Novartis, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Baxter). Jorma Lahtela: Konsultointipalkkiot (Tranzyme, Tolerx, NovoNordisk, Medtronic), työsuhde (FinnMedi), apurahat (Tranzyme, Tolerx, MSD, NovoNordisk, Sanofi), luentopalkkiot (MSD, NovoNordisk, Novartis, Lilly), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (MSD). nen hyper paratyreoosi ja D-vitamiinivaikutuksen puute voivat huonontaa beetasolujen insuliinintuotantoa (41). Toisaalta munuaisissa tapahtuva glukoneogeneesi vähenee, samoin insuliinin perifeerisissä kudoksissa tapahtuva hajoaminen ja sen eliminaatio munuaisten kautta (19). Metabolinen nettomuutos tapahtuu lopulta insuliinivaikutuksen tehostumisen suuntaan. Endogeeninen insuliini hajotetaan pääosin maksassa. Eksogeeninen insuliini puolestaan poistuu valtaosin munuaisten kautta. Tämä aineenvaihdunnallinen muutos altistaa insuliinihoitoon liittyvälle hypoglykemialle, jonka kliininen merkitys kasvaa sitä mukaa kuin munuaisten vajaatoiminta vaikeutuu (19,36,41). Mahdolliset munuaisten vajaatoimintaan liittyvät ruokahaluttomuus- ja pahoinvointioireet saattavat myötävaikuttaa verensokeritason vaihteluihin munuaistaudin loppuvaiheessa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavan potilaan insuliinihoito toteutetaan samoin yleisin perustein kuin muidenkin potilasryhmien. Hoidon perustana on potilaan suorittama verensokerin omaseuranta. Paastoverensokeri- ja ateriaparimittausten perusteella arvioidaan yksilöllinen insuliinin tarve ja soveltuva pistosaikataulu. Eri insuliinivalmisteilla ei ole ratkaisevia käytännön eroja, joskin uudemmat insuliinianalogit ovat ateriainsuliineina ensisijainen valinta, ja perusinsuliineina niihin näyttäisi liittyvän pienempi hypoglykemiariski (41). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa kannattaa erityisesti varoa liian suuren perusinsuliiniannoksen aiheuttamaa hypoglykemiaa. Insuliinin tarve todennäköisesti vähenee munuaistoiminnan huonontuessa. Elinsiirron jälkeinen diabetes Munuaisensiirron jälkeen todettavan diabeteksen patofysiologiassa ovat mukana sekä insuliininerityksen häiriintyminen että insuliiniresistenssi. Toimiva munuaissiirre normalisoi insuliiniaineenvaihdunnan ja lisää insuliinin tarvetta (42). Steroidilääkitys lisää insuliiniresistenssiä, osin epäsuorasti painonnousun kautta. Kalsineuriinin estäjillä on myös suoria beetasolutoksisia vaikutuksia (42,43). Siirron jälkeistä diabetesta pidettiin aikaisemmin varsin lievänä tyypin 2 diabeteksen muotona. Siihen kuitenkin liittyy merkittävä diabeettisten komplikaatioiden riski (42,43,44). Elinsiirtopotilaiden peroraalisesta diabeteslääkityksestä on vain vähän vertailevia tutkimuksia. Käytännössä eniten on käytetty sulfonyyliurea- tai glinidiryhmän lääkkeitä. Jos alkuvaiheen suurempiin steroidiannoksiin liittyy hyperglykemiaa, on insuliinihoito usein helpoin ja toimivin vaihtoehto. Tyypillisessä steroididiabeteksessa saattaa riittää NPHtai sekoiteinsuliini kertainjektiona aamulla tai aamupäivällä, ja insuliinin tarve vähenee usein steroidiannosta pienennettäessä. Toimivia ovat myös erilaiset monipistoshoidon mallit. Uudempien insuliinianalogien käyttöä puoltaa mahdollisesti pienempi hypoglykemiariski (42). Muiden valtimosairauksien riskitekijöiden hoito Diabeteksen hoidossa monitekijäisen intervention merkitys hoitotuloksille on tärkeä (45). Hyperglykemian hoidon ohella tulee optimoida verenpaineen ja lipidien hoito ja harkita antikoagulaation tarve. Krooninen munuaistauti sinänsä lisää potilaan sydän- ja verisuonitautiriskiä merkitsevästi, ja edellä mainittujen riskitekijöiden painoarvo kasvaa (7,46). Verenpaineen hoidosta hyötyvät suhteessa eniten potilaat, joiden virtsan proteiinipitoisuus on suurin ja joiden hoidossa myös reniiniangiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkkeet (ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat) ovat tärkeimmät. Dyslipidemian hoito toteutetaan diabeteksen hoitosuosituksissa esitetyin periaattein. ASA 50 100 mg/vrk ja tarvittaessa klopidogreeli soveltuvat normaali-indikaatioin myös munuaispotilaille (46). Lopuksi Krooninen munuaistauti yleistyy väestön ikärakenteen muutoksen ja ylipainon yleistymisen seurauksena. Tietoisuus munuaistoiminnan muutoksista ja tärkeydestä on lisääntynyt, kun egfr-käsite on tullut yhä laajempaan kliiniseen käyttöön. Diabetespotilailla esiintyy eriasteista munuaistautia useammin kuin muilla. Sen pitäminen mielessä lääkehoidon valinnoissa ja toteutuksessa on tärkeää sekä hoidon tehon että turvallisuuden kannalta (taulukko 3). Metformiinin edulliset aineenvaihdunnalliset vaikutukset ja pitkä käyttökokemus ovat tehneet siitä ensilinjan diabeteslääkkeen. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien lääkityksessä metformiinin käyttöön kannattaa paneu- 3393
katsaus Noin 40 %:lla diabetekseen sairastuvista todetaan jossain elämän vaiheessa munuaisten vajaatoiminta. taulukko 3. Diabeteslääkkeiden annostelu munuaistoiminnan (egfr) huonontuessa. Lääkeaine Glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus, egfr 90 60 ml/min 60 45 ml/min 45 30 ml/min < 30 ml/min Metformiini Normaali annos Annosvähennys Annosvähennys Vasta-aiheinen Sulfonyyliureat Normaali annos Annosvähennys Annosvähennys Vasta-aiheinen Glinidit Normaali annos Normaali annos Normaali annos Normaali annos Pioglitatsoni Haittavaikutusten arviointi ongelmallista DPP4-estäjät linagliptiini Normaali annos Normaali annos Normaali annos Normaali annos saksagliptiini Normaali annos Annosvähennys Annosvähennys Annosvähennys sitagliptiini Normaali annos Annosvähennys Annosvähennys Annosvähennys vildagliptiini Normaali annos Annosvähennys Annosvähennys Annosvähennys Inkretiinimimeetit eksenatidi Normaali annos Annosvähennys Annosvähennys Vasta-aiheinen liraglutidi Normaali annos Normaali annos Ei ohjeistusta Ei ohjeistusta toistaiseksi toistaiseksi Insuliini Normaali annos Normaali annos Normaali annos Normaali annos tua erityisen tarkoin, jotta vältettäisiin ennenaikainen lääkkeen lopetus niiltä potilailta, joille se on soveltunut hyvin. Uudemmat inkretiinivaikutteiset diabeteslääkkeet vaikuttavat lupaavilta myös munuaispotilaille, ja tietoa niistä kertyy koko ajan lisää. Munuaisten etenevään vajaatoimintaan liittyvä lisääntynyt hypoglykemiariski on tärkeä ottaa huomioon sekä lääkevalinnoissa että hoitotavoitetta yksilöllisesti määritettäessä. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Glycaemic management of diabetes in chronic kidney disease 3394
tieteessä english summary Kaisa Laine M.D., Chief of Department of Nephrology Satakunta Central Hospital kaisa.laine@satshp.fi Heikki Saha Jorma Lahtela Glycaemic management of diabetes in chronic kidney disease The prevalence of chronic kidney disease (CKD) is growing along with sedentary life style, increasing obesity and ageing of the population. At the same time, the practice of estimating glomerular filtration and clearance of drugs when planning treatment has become routine. Almost 40% of diabetics suffer from CKD during some phase of their life and this sets special requirements for diabetes medication. Most clinical guidelines designate metformin as the first-line agent for type 2 diabetes. The causal relationship between metformin and lactic acidosis has not been proven. However, the recommendations concerning the use of metformin in mild-to-moderate renal insufficiency need clarifying in order to maximally utilize the therapeutic advantages of this drug. During the clinical course of worsening renal function the therapeutic goals of diabetes must be individualized. Attention should be given to the increasing risk of deleterious hypoglycaemia. Sulphonylureas are especially problematic in renal insufficiency due to their metabolism and high probability of hypoglycaemia. Newer incretin based antidiabetic drugs are promising. Research data on their use in chronic kidney disease is accumulating. 3394a