Rokotus Timo Vesikari Vesirokko aiheuttaa Suomessa merkittävän tautitaakan ja myös kuolleisuutta. Nykyiset suositukset vesirokkorokotuksesta ovat osoittautuneet tehottomiksi. Vesirokon eliminoiminen edellyttäisi vesirokkorokotuksen ottamista lasten yleiseen rokotusohjelmaan. Tämä olisi mahdollista toteuttaa parin vuoden tähtäimellä kun vesirokko+mpr-rokotteet rekisteröidään ja tulevat saataville. Täysin kattava kahden rokotuskerran vesirokkorokotusohjelma eliminoisi vesirokon lastentautina mutta ei hävittäisi vesirokkovirusta, joka säilyisi latenttina väestössä ja aiheuttaisi edelleen vyöruusua. Vyöruusu onkin laajaan vesirokkorokotukseen liittyvä kysymysmerkki. Elävä heikennetty vesirokkorokote rekisteröitiin Suomessa vuonna 1995, ja sen käytöstä annettiin Kansanterveyslaitoksen työryhmän suositus samana vuonna (Vesikari ja Leinikki 1995). Rokotuksen kohderyhmiksi määriteltiin tärkeysjärjestyksessä varsinaiset riskiryhmät, kuten syöpää sairastavat lapset, muita perussairauksia (esim. paha atopia) potevat lapset ja nuoret sekä lääkärin harkinnan mukaan vesirokkoa sairastamattomat terveet lapset. Suositus oli aikoinaan edistyksellinen, koska kohderyhmät ulotettiin, ainakin varauksellisesti, myös terveisiin lapsiin. Euroopan maista vain Saksassa vesirokkorokote oli vuonna 1994 rekisteröity myös terveille lapsille annettavaksi. Vesirokkorokotteen taival Euroopassa on ollut hidas myös viime vuosina. Useimmat maat ovat kyllä rekisteröineet rokotteen (poikkeuksena Iso-Britannia), mutta vain muutamassa maassa kohderyhmään kuuluvat myös terveet lapset. Suomessa riskiryhmien rokottaminen ei ole toteutunut juuri lainkaan, ja rokotetta on kaiken kaikkiaan käytetty vähän. Sen sijaan Yhdysvalloissa vesirokkorokote on ollut yleisessä käytössä vuodesta 1995 lähtien. Suosituksena on ollut terveiden lasten rokottaminen samanaikaisesti MPR-rokotuksen kanssa (eri käsivarteen) ja lisäksi vuodesta 1999 alkaen useiden eri kohderyhmien rokottaminen (taulukko). Yli 16 miljoonaa henkilöä on rokotettu, ja maanlaajuinen kattavuus on lähes 70 %. Laajat käyttökokemukset Yhdysvalloista antavat lisätietoa vesirokkorokotusta harkitseville Euroopan maille (Black ym. 1999, Wise ym. 2000, Sharrar ym. 2001). Pienten kohderyhmien rokottaminen ei vaikuta mitenkään vesirokon esiintyvyyteen, eikä suhteellisen laajakaan rokottaminen Yhdysvaltojen tapaan poista vesirokkoa väestöstä. Vesirokkorokotuksen suuri tulevaisuuden kysymys onkin taudin mahdollinen eliminoiminen yleisellä rokotusohjelmalla. Kansanterveyslaitoksen vesirokkorokotustyöryhmä pohti v. 2000 yleisen rokotuksen tarpeellisuutta ja totesi raportissaan vesirokon aiheuttavan Suomessa merkittävän tautitaakan, laajan rokottamisen vesirokkoa vastaan olevan tarpeen ja vesirokkorokotuksen ottamisen yleiseen ro- Duodecim 2002;118:81 5 81
Taulukko 1. Suositukset vesirokkorokotuksestayhdysvalloissa Vuoden 1995 suositus Rokotus kaikille terveille yli 12 kk:n ikäisille lapsille normaalisti yksi rokoteannos vähintään 13-vuotiaille kaksi rokoteannosta 3 kk:n välein Vuoden 1999 laajennetun suosituksen mukaan lisäksi Rokotus vesirokkoa sairastamattomille, joilla on suuri altistumisriski opettajat, erilaisissa laitoksissa työskentelevät college-opiskelijat, sotilaat, vankeinhoito ei-raskaana olevat naiset raskaana olevien perheenjäsenet matkailijat Altistumisen jälkeen ja epidemioissa rokotusta suositellaan altistumistilanteissa 72 tunnin (tai jopa 120 tunnin) kuluessa kontaktista ja epidemioiden rajoittamisessa rokottamalla vesirokkoa sairastamattomat kotusohjelmaan olevan ainoa tapa päästä riittävään rokotuskattavuuteen. Työryhmä totesi varauksena, että laajojen vesirokkorokotusten vaikutusta vyöruusuun väestötasolla ei tunneta. Vesirokkorokotusta koskevien kustannus-hyötyarvioiden todettiin olevan tarpeen, ja laskelma onkin valmisteilla (Vesirokkorokotustyöryhmän raportti, Kansanterveyslaitos 2000). Vesirokkorokotuksen vauhdittamiseksi on pitkään toivottu vesirokko- ja MPR-rokotteiden yhdistelmää, jolloin ensin mainittu voitaisiin saada lasten rokotusohjelmaan eräänlaisena kylkiäisenä ja ainakin ilman lisäpistosta. Toive näyttää nyt toteutuvan; on olemassa realistiset edellytykset suunnitella vesirokkorokotuksen ottamista yleiseen rokotusohjelmaan käyttäen pohjana nykyistä MPR-ohjelmaa (rokotus 15 kuukauden ja kuuden vuoden iässä). Miksi vesirokko pitäisi eliminoida? Useimmat vesirokon vuoksi sairaalahoitoon joutuvat lapset sairastavat vaikeaa tautimuotoa tai sen komplikaatioita. Sairaalahoitoja annetaan 0 15-vuotiaille Suomessa vuosittain noin 100; vuosina 1996 98 niitä oli 126, 113 ja 94, ja kunakin vuonna kuoli yksi lapsi vesirokkoon. Aikuisten sairaalahoitoja on saman verran, ja osassa niistä on kyse pahoista komplisoituneista tapauksista. Ennen rokotuksia puolet vesirokkooon kuolleista oli Yhdysvalloissa aikuisia (Preblud 1986). Vesirokon aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden eliminoinnista syntyy tietysti taloudellisia hyötyjä, mutta tulosta ei pidä arvioida pelkästään taloudellisilla mittareilla. Vesirokko on edelleen asikloviirihoidosta huolimatta hengenvaarallinen tauti. Jo pelkkä vesirokkokontaktien olemassaolo aiheuttaa paljon huolta ja ahdistusta erityisesti leukemiaa ja syöpää sairastaville lapsille, heidän perheilleen ja heitä hoitaville. Useissa kustannus-hyötylaskelmissa on todettu, että vesirokkorokotus ei ole taloudellisesti»kannattava», jos lasketaan pelkät lääketieteelliset hyödyt. Kustannus-hyötysuhde muuttuu rokotukselle edullisemmaksi, kun mukaan otetaan vesirokosta aiheutuvat epäsuorat kustannukset, kuten vanhempien poissaolo työstä (Lieu ym. 1994, Beutels ym. 1996, Diez Domingo ym. 1999). Suomea ajatellen kustannus-hyötysuhteen lukuarvoa tärkeämpi ongelma on se, että rahat rokotuksiin tulevat eri pussista kuin mihin hyödyt menevät. Rahat ovat valtion (valtionvarainministeriön) tiukassa kontrollissa, kun taas mahdolliset hyödyt tulevat toisaalta kunnalliselle terveydenhoidolle ja toisaalta ihmisille itselleen. Vesirokkorokote Elävä heikennetty vesirokkorokote, Oka-kanta, on peräisin 30 vuoden takaa (Takahashi ym. 1974). Se on valmistettu tavanomaisella menetelmällä soluviljelmissä siirrostamalla ja on siten»vanhanaikainen» mutta toisaalta samantapainen kuin nykyisin käytössä olevan MPR-rokotteen elävät tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkorokoteosat. Heikentämisen geneettisestä perustasta tiedetään, että tietyn varhaisen säätelijäproteiinin (IE62) runsaat mutaatiot saattavat olla merkityksellisiä; nämä mutaatiot ovat stabiileja (Argaw ym. 2000, Gomi ym. 2000). Laajamittaiset kokemukset Yhdysvalloista tukevat käsitystä rokoteviruksen onnistuneesta heikentämisestä. Vesirokkorokotevirus kasvaa huonosti soluviljelmässä, jolloin viruspitoisuus jää pieneksi. Kun saalis on pieni, on tuote kallis. Viruspitoisuuden lisääminen tuotannossa ja rokotteen säi- 82 T. Vesikari
lyvyyden varmistaminen niin, että viruspitoisuus ei pienene, ovat olleet kehitystyön avainkysymyksiä. Yhdysvalloissa käytetty Merckin valmistama vesirokkorokote vaatii pakastinsäilytyksen. Euroopassa käytetty GlaxoSmithKlinen rokote on stabiloitu niin, että se säilyy jääkaapissa; tosin viruksen pitoisuus pienenee säilytyksen aikana. Molemmat valmistajat ovat nyt kehittäneet paremmin säilyvän vesirokko+mpryhdistelmärokotteen. Näiden rokotteiden rekisteröintiä odotetaan lähitulevaisuudessa. Rokotteen teho Vesirokkorokotus antaa vain osittaisen suojan vesirokkoa vastaan. Kun rokotettu lapsi altistuu vesirokolle, hän saa usein tartunnan, joka johtaa subkliiniseen infektioon ja tehostaa immuniteettia. Joskus altistuksesta seuraa lieviä vesirokon kaltaisia oireita tai harvinaisissa tapauksissa jopa kliininen vesirokko. Huonossakin tapauksessa tauti on aina lievempi kuin asianomaiselle olisi tullut ilman rokotusta. Läpimurtoinfektioiden määrä voi riippua sekä alkuperäisen rokotuksen tehosta että altistuksen voimakkuudesta. Tampereella tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa todettiin, että suuripitoisuuksisen rokotteen suojateho oli 85 % lievää tautia vastaan ja 100 %, jos vesirokon kriteerinä pidettiin vähintään 30:tä rakkulaa. Ylipäänsä suuripitoisuuksista rokotetta saaneilla ei läpimurtoinfektioissa todettu rakkuloita, vaan iholeesiot jäivät pienten näppylöiden asteelle (Varis ja Vesikari 1996). Yhdysvalloissa saadut käyttökokemukset ovat samantapaisia kuin ennen rokotteen rekisteröintiä tehtyjen tutkimusten tulokset. Rokotteen tehon on arvioitu olevan keskimäärin 93 % ja päiväkotialtistuksessa 83 % (Clements ym. 1999). Vaikka vesirokkorokotteen teho on käytännön kannalta riittävä, läpimurtoinfektioiden esiintyminen antaa huonon vaikutelman rokotteen toimivuudesta. Vaikutelma korostuu, kun tautia on paljon ja rokotettuja vähän ja he ovat saaneet vain yhden rokoteannoksen, mahdollisesti rokotetta, joka on menettänyt osan tehostaan säilytyksen aikana. Haittavaikutukset Rokotusreaktiot ovat harvinaisia ja vähäisiä lapsilla, joiden perusterveydentila on hyvä. Ihoreaktioita esiintyy vajaalla 5 %:lla rokotetuista lapsista. Ihoilmentyvät ovat yleensä yksittäisiä näppyjä ja harvemmin rakkuloita; yleisoireita ei juuri esiinny. Immuunivajavuuspotilailla esiintyy ihoreaktioita useammin (ad 40 %), ja leukemiapotilaiden vesirokkorokotus on joskus johtanut kliinisesti niin pahaan vesirokkoon, että asikloviirihoito on ollut tarpeen (asikloviiri tehoaa hyvin Oka-rokotevirukseen) (LaRussa ym. 1996). Yhdysvalloissa vesirokkorokote on osoittautunut erittäin turvalliseksi. Oka-rokotevirus on tosin liitetty eräisiin vakaviin haittavaikutuksiin, mutta toisaalta monet haittavaikutusraportit koskevat vain epäilyjä, eikä spesifistä yhteyttä vesirokkorokotukseen ole osoitettu. Rokotuksen jälkeisiä enkefaliittitapauksia on ilmoitettu 16, eli noin 1/1 000 000 rokotettua. Tapauksista yhdessä osoitettiin»villin» tyypin vesirokkovirus, yhdessä enterovirus, ja kuusi muuta virologisesti tutkittua tapausta jäivät negatiivisiksi. Vesirokkorokotevirusta ei siis ole löytynyt yhdestäkään enkefaliittitapauksesta. Pikkuaivoataksia on enkefaliittia yleisempi vesirokon keskushermostokomplikaatio sen esiintyvyys on noin 1/ 4 000. Yhdysvalloissa on ilmoitettu 24 ataksiatapausta vesirokkorokotuksen jälkeen, mikä vastaa esiintyvyyttä 1/670 000. Näistäkin tapauksista yksi osoittautui»villin» tyypin vesirokkoviruksen aiheuttamaksi, ja useimpia ei tutkittu virologisesti. Yhdysvalloista on kuvattu myös kolme pneumoniaa vesirokkorokotuksen jälkeen. Kaikissa tapauksissa kyseessä on ollut immuunivajavuus: diagnosoimaton HIV-infektio, yhdistynyt immuunipuutos ja systeeminen steroidihoito (Sharrar ym. 2001). Vyöruusu Oka-rokoteviruksen kyky aiheuttaa vyöruusua leukemiaa poteville lapsille on heikompi kuin»villin»tyypin vesirokkoviruksen. Lisäksi rokotevirus näyttää aiheuttavan vyöruusua lähinnä sellaisille syöpää sairastaville lapsille, joille on ilmaantunut vesirokkorokotuksen jälkeen iho- 83
reaktio (LaRussa ym. 1996). Koska ihoreaktiot ovat harvinaisempia terveillä kuin syöpää sairastavilla lapsilla, voisi olettaa, että vyöruusun puhkeamismahdollisuus on vielä pienempi niillä, joiden perusterveydentila on hyvä. Näin näyttääkin olevan. Yhdysvalloissa on raportoitu vesirokkorokotevirukseen liittyvää vyöruusua 1,2 tapausta sataatuhatta rokotettua lasta kohti; alle 5-vuotiaiden vertailuluku on 110/ 100 000 (Sharrar ym. 2001).»Villin» tyypin virus aiheuttaa latenssin aina sairastetun vesirokon jälkeen, ja reaktivaatio vyöruusuna tapahtuu joskus myöhemmin noin 15 %:lla ihmisistä. Oka-rokoteviruksen suhteen on mahdollista, että latenssi syntyy vain osalle rokotetuista ehkä juuri ihoreaktion saaneille. Tällöin suurelle osalle rokotetuista ei pitäisi ilmaantua koskaan vyöruusuakaan. Jos rokotettu kuitenkin saa»villin» tyypin viruksen aiheuttaman ihottumaisen läpimurtoinfektion, hänelle voi syntyä tämän tyypin viruksen aiheuttama latenssi ja myöhemmin vyöruusu. Vyöruusun merkittävä väheneminen väestössä olisikin odotettavissa vain kattavan vesirokkorokotusohjelman jälkeen, jolloin altistumisia»villeille» viruksille ei enää tapahtuisi. Pessimistit taas uskovat, että yleinen vesirokkorokotus voisi lisätä vyöruusua (Garnett ja Grenfell 1992). Toistuvien vesirokkoaltistusten ajatellaan tehostavan immuniteettia varicellazostervirusta kohtaan, mikä puolestaan pitää kurissa selkäytimen dorsaaliganglioissa latenttina piilevän vesirokkoviruksen aina hamaan vanhuuteen asti (Brisson ym. 2000). Kuitenkin vyöruusun puhkeamiseen vaikuttavat varmasti monet muutkin tekijät. T-soluvälitteisen immuniteetin heikkeneminen alkaa jo 20 30 ikävuoden jälkeen (Franceschi ym. 2000), mutta useimmilla vyöruusu puhkeaa vasta paljon myöhemmin. Jos ajatus varicella-zosterimmuniteetista vyöruusun kurissa pitäjänä on totta, pitäisi olla mahdollista estää, lykätä tai lievittää vyöruusua antamalla vesirokkorokotus iäkkäille ihmisille. Tämä rokotus tehostaakin soluvälitteistä immuniteettia in vitro vanhoilla ihmisillä (Trannoy ym. 2000). Vielä ei kuitenkaan tiedetä, mitä tämä merkitsee kliinisen suojan kannalta (Levin 2001). Aiheesta on menossa laaja tutkimus Yhdysvalloissa. Jos tulokset ovat positiivisia, on todennäköistä, että ikäihmisille ryhdytään antamaan vesirokkotehosterokotuksia. Aikuisten tehosterokotus voisi myös olla osa yleistä rokotusohjelmaa taulukossa 2 esitettyjen kohderyhmien lisäksi. Yleinen vesirokkorokotus? Kansanterveyslaitoksen vesirokkorokotustyöryhmä oli varsin yksimielinen todetessaan, että jos lasten yleinen vesirokkorokotus toteutetaan Suomessa, se pitäisi tehdä kunnolla. Tämä tarkoittaa sitä, että rokotusohjelman pitäisi olla niin kattava, että vesirokko lastentautina hävitettäisiin kokonaan. Työryhmän ykkösvaihtoehto oli juuri tällainen (taulukko 2): kaikkien lasten rokottaminen MPR+vesirokkorokotteella kahdesti,»catch-up»-rokotus vesirokkoa sairastamattomille lapsille ja nuorille sekä rokotus puolustusvoimissa. Jotta vesirokon eliminoiminen onnistuisi, tulisi rokotusohjelman kattavuuden olla 98 99 % eli yhtä hyvä kuin nykyisen MPR-rokotuksen. Kun vesirokko olisi näin eliminoitu, olisivat harvat rokottamattomat lapset lähes täysin suojassa (satunnaisia vyöruusukontakteja lukuun ottamatta), jolloin riskiryhmien lapsia ei tarvitsisi erikseen lainkaan rokottaa. Toisaalta useimmat lapset saisivat vesirokkorokotuksen ennen mahdollista sairastumistaan johonkin syöpään. Taulukko 2. Vesirokkorokotus Suomen yleisessä rokotusohjelmassa, kattava vaihtoehto (Kansanterveyslaitoksen vesirokkorokotustyöryhmä 2000). Vesirokkorokotus kaikille lapsille 1. annos 12 18 kk:n iässä 2. annos esim. 11 12 vuoden iässä»catch-up»-rokotus yli 18 kk:n ja alle 12 vuoden ikäisille vesirokkoa sairastamattomille Nuorisorokotus vesirokkoa sairastamattomille vähintään 13-vuotiaille nuorille kaksi rokoteannosta Rokotus Puolustusvoimissa vesirokkoa sairastamattomille varusmiehille 84 T. Vesikari
Jos vesirokkorokotuksen kattavuus on pieni, on näköpiirissä ongelmia. Mikäli rokote joudutaan hankkimaan omalla kustannuksella, kattavuus jää parhaimmillaankin 20 30 %:iin, vaikka rokotus suositeltaisiin otettavaksi nykyistä aktiivisemmin. Tällöin vesirokon epidemiologia ei muutu, jokavuotiset epidemiat jatkuvat, ja altistuksista seuraa osalle rokotetuista lapsista läpimurtoinfektioita. Jos kattavuus yltäisi 70 %:iin, kuten Yhdysvalloissa nykyisin, on pelkona, että epidemiat harvenevat ja vesirokon sairastaminen siirtyy myöhemmälle iälle, jolloin tauti on keskimäärin vaikeampi ja komplikaatiot ovat yleisempiä. Yhdysvalloissa onkin herätty tähän tilanteeseen ja siellä suunnitellaan sekä tehosterokotuksia että tulevaisuudessa kahden rokotuskerran ohjelmaa samalla kun nykyistä rokotuskattavuutta pyritään lisäämään. Vesirokkorokotus voidaan ottaa yleiseen rokotusohjelmaan kevyemmälläkin vaihtoehdolla. Se voidaan antaa vain kerran tai ohjelma voidaan aloittaa ilman»catch-up»-rokotusta. Rokotus voidaan kohdentaa vain vesirokkoa sairastamattomiin nuoriin: 90 % lapsista sairastaa vesirokon alle 12-vuotiaana, ja rokottamalla sairastamattomat nuoret voidaan torjua osa vaikeista tapauksista. Onhan vesirokko keskimäärin vaikeampi nuorilla ja aikuisilla kuin lapsilla. Tällainen nuorisorokotus on nyt suunnitteilla Saksassa. Kaikki osittaiset rokotusohjelmat jättäisivät kuitenkin jäljelle perusongelman: annettaisiin vesirokkorokotuksia ja tautia esiintyisi samaan aikaan. Kattavakaan rokotusohjelma ei hävittäisi varicella-zostervirusta, koska aikuisilla esiintyisi vyöruusua edelleenkin. Vyöruusu voisi aiheuttaa sekä subkliinisia tartuntoja että yksittäisiä läpimurtoinfektioita vesirokkorokotuksen saaneilla lapsilla. Vähitellen»villi» virus kävisi kuitenkin harvinaisemmaksi ja korvautuisi heikennetyllä Oka-rokoteviruksella. Kirjallisuutta Argaw T, Cohen JI, Klutch M, ym. Nucleotide sequences that distinguish Oka vaccine from parental Oka and other varicella-zoster virus isolates. J Infect Dis 2000;181:1153 7. Beutels P, Clara R, Tormans G, Van Doorslaer E, Van Damme P. Costs and benefits of routine varicella vaccination in German children. J Infect Dis 1996;174 Suppl 3:S335 41. Black S, Shinefield H, Ray P, ym. Postmarketing evaluation of the safety and effectiveness of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 1999;18:1041 6. Brisson M, Edmunds WJ, Gay NJ, Law B, De Serres G. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect 2000;125:651 69. Clements DA, Moreira SP, Coplan PM, Bland CL, Walter EB. Postlicensure study of varicella vaccine effectiveness in a day-care setting. Pediatr Infect Dis J 1999;18:1047 50. Diez Domingo J, Ridao M, Latour J, Ballester A, Morant A. A cost benefit analysis of routine varicella vaccination in Spain. Vaccine 1999;17:1306 11. Franceschi C, Fonafé M, Valensin S. Human immunosenescence: the prevailing of innate immunity, the failing of clonotypic immunity, and the filling of immunological space. Vaccine 2000;18:1717 20. Garnett GP, Grenfell BT. The epidemiology of varicella-zoster virus infections: the influence of varicella on the prevalence of herpes zoster. Epidemiol Infect 1992;108:513 28. Gomi Y, Imagawa T, Takahashi M, Yamanishi K. Oka varicella vaccine is distinguishable from its parental virus in DNA sequence of open reading frame 62 and its transactivation activity. J Med Virol 2000;61:497 503. LaRussa P, Steinberg S, Gershon AA. Varicella vaccine for immunocompromised children: results of collaborative studies in the United States and Canada. J Infect Dis 1996;174 Suppl 3:S320 3. Levin MJ. Use of varicella vaccine to prevent herpes zoster in older individuals. Arch Virol 2001;39 Suppl:151 60. Lieu TA, Cochi SL, Black SB, ym. Cost-effectiveness of a routine varicella vaccination program for US children. JAMA 1994;271:375 81. Preblud SR. Varicella: Complications and costs. Pediatrics 1986;78:728 35. Sharrar R, LaRussa P, Galea S, ym. The postmarketing safety profile of varicella vaccine. Vaccine 2001;19:916 23. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y, Asano Y, Yazaki T. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet 1974;2:1288 90. Trannoy E, Berger R, Hollander G, ym. Vaccination of immunocompetent elderly subjects with a live attenuated Oka strain of varicella-zoster virus: a randomised, controlled, dose-response trial. Vaccine 2000; 18:1700 6. Varis T, Vesikari T. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. J Infect Dis 1996;174 Suppl 3:S330 4. Vesikari T, Leinikki P, Kansanterveyslaitoksen rokotussuositustyöryhmä. Vesirokkorokote rekisteröity. Suom Lääkäril 1995;50:2783. Vesirokkorokotustyöryhmän raportti, Kansanterveyslaitos 2000. Wise R, Salive M, Braun M, ym. Postlicensure safety surveillance for varicella vaccine. JAMA 2000;284(10):1271 9. TIMO VESIKARI, professori timo.vesikari@uta.fi Tampereen yliopiston lääketieteen laitos / FM3 33014 Tampereen yliopisto 85