Käypä hoito -suositus

Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n ja Suomen onkologiayhdistys ry:n asettama työryhmä DUODECIM 2009 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste, luotettavuus, arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein elektronisina, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät elektronisissa versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi/ palaute tai lähettämällä se osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine taustamateriaaleineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuusviitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä. 2769

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Suosituksen keskeinen sisältö Tupakointi on keuhkosyövän tärkein riskitekijä: se aiheuttaa 90 % keuhkosyövistä. Tehokkain keino vähentää keuhkosyövän ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta on tupakoinnin vähentäminen väestössä. Seulonnan ei ole osoitettu vähentävän keuhkosyövän aiheuttamaa kuolleisuutta. Perusterveydenhuollossa keuhkosyöpää epäiltäessä tulee ottaa keuhkojen natiiviröntgenkuva ja lähettää potilas keuhkosairauksien klinikkaan jatkoselvittelyjä varten. Diagnoosi perustuu histologiseen tai sytologiseen näytteeseen. Olennaista on jako pienisoluiseen tai muihin keuhkosyövän tyyppeihin (levyepiteeli-, adeno- ja suurisoluinen karsinooma). Hoitopäätökseen vaikuttavat kasvaimen mikroskooppinen tyyppi, levinneisyysaste (TNMluokitus), potilaan yleiskunto, muut sairaudet ja keuhkojen toimintakyky. Pienisoluisen keuhkosyövän hoito on solunsalpaajalääkitys, joka rajoittuneessa taudissa yhdistetään sädehoitoon. Paikallisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensisijainen hoito on leikkaus. Kuvantamistutkimuksessa suurentuneeksi todetusta välikarsinan imusolmukkeesta otetaan kudosnäyte ja se tutkitaan ennen hoitopäätöstä. Leikkauksen yhteydessä välikarsinan imusolmukkeet tulee poistaa systemaattisesti histologiseen tutkimukseen. Paikallisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän leikkaushoidon jälkeen osa potilaista hyötyy liitännäissolunsalpaajahoidosta. Välikarsinan alueen imusolmukkeisiin levinneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito on solunsalpaajan ja sädehoidon yhdistelmä. Yksittäisissä tapauksissa täydentävä leikkaushoito voi olla mahdollinen. Laajemmalle levinneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito on lääkitys, palliatiivinen sädehoito tai oireenmukainen hoito. 2 Tavoitteet Hoitosuosituksen tavoitteena on lisätä lääkärikunnan tietämystä keuhkosyövän epidemiologian, diagnostiikan ja hoidon viimeaikaisesta kehityksestä sekä yhtenäistää keuhkosyövän hoitokäytäntöä maassamme. Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erityisesti erikoissairaanhoitoon. Epidemiologia on miesten toiseksi ja naisten neljänneksi yleisin syöpämuoto Suomessa [1]. Miesten keuhkosyövän ikävakioitu ilmaantuvuus on vähentynyt, kun taas naisilla ilmaantuvuus on lisääntynyt. Suomessa todettiin v. 2006 uusia keuhkosyöpätapauksia 2 133 (miehillä 1 522, naisilla 611). Miehillä keuhkosyöpä aiheuttaa Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

eniten syöpäkuolemia, naisilla toiseksi eniten. Kaikkien keuhkosyöpätapausten viiden vuoden elossaolo-osuus on edelleen vain 8 12 %. Riskitekijät Tärkein riskitekijä on pitkäaikainen tupakointi [2, 3]. Tupakointi aiheuttaa noin 90 % keuhkosyövistä [4]. Keuhkosyövän ehkäisyssä on tärkeintä vähentää tupakointia ja tupakoinnin aloittamista väestötasolla. Tupakoinnin lopettaminen vähentää keuhkosyövän riskiä kaikissa ikäryhmissä. Toimenpiteiden tulisi kohdistua erityisesti nuoriin, joiden tupakointi on Suomessa edelleen yleistä: noin 15-vuotiaista pojista 25 % ja tytöistä 20 % tupakoi päivittäin [5, 6]. Passiivinen tupakointi lisää keuhkosyövän vaaran tupakoimattomilla 1,24-kertaiseksi (24 %:n lisäriski) verrattuna ympäristön tupakansavulle altistumattomiin [7, 8]. Passiiviseen tupakointiin liittyvää syöpävaaraa torjumaan on säädetty tupakkalaki, jolla pyritään rajoittamaan tupakointia julkisissa tiloissa ja työpaikoilla. Vuonna 2005 työperäisiksi keuhkosyöviksi rekisteröityjä tapauksia oli Suomessa 93 [9]. Noin 28 000 ihmistä altistuu työssään syöpää aiheuttaville aineille, joista yleisimpiä ovat ympäristön tupakansavu, eräät kromi- ja nikkeliyhdisteet, asbesti, arseeni ja polysykliset aromaattiset hiilivedyt (PAH) [10, 11]. Asbestikuiduille altistuneilla on kaksinkertainen riski saada keuhkosyöpä, ja tupakointi lisää riskin noin 50-kertaiseksi. Radon on radioaktiivinen jalokaasu, jota esiintyy maaperässä. Suurina pitoisuuksina se voi aiheuttaa keuhkosyöpää varsinkin tupakoitsijoille [12, 13] A, [14]. Potilaan tupakointi tulee aina selvittää ja kirjata: tupakoiko potilas tai onko aiemmin tupakoinut, tupakoinnin kesto ja määrä. Tupakasta vieroituksesta on erillinen Käypä hoito -suositus [15]. Seulonta Taudin huonon ennusteen ja usein myöhäisen diagnoosin takia on etsitty uusia varhaisdiagnostisia seulontamenetelmiä suuren riskin potilaille, toistaiseksi lupaavin on pieniannoksinen tietokonetomografia. Tietokonetomografiaseulonnalla kyetään löytämään varhaisvaiheen keuhkosyöpiä, mutta vaikutuksesta kuolleisuuteen ei ole näyttöä [16 18] C. Satunnaistettujen seulontatutkimusten tulokset valmistuvat 2009 2010, eikä seulontaa toistaiseksi voida suositella. Vaikeutena ovat olleet yleiset hyvänlaatuiset keuhkomuutokset, joiden jatkoselvittely lisää seulonnan kustannuksia ja aiheuttaa turhia invasiivisia toimenpiteitä [19, 20]. Laajimmassa kansainvälisessä seurantatutkimuksessa asteen I keuhkosyöpiä löytyi 1,3 %:lta ja hyvänlaatuisia yli 5 mm:n noduksia 16 %:lta 31 567 tutkitusta [21]. Kasvainmerkkiaineiden hyödyllisyydestä varhaisdiagnostiikassa ei ole näyttöä. Oireet ja löydökset Oireet ovat usein myöhäisoireita ja viittaavat levinneeseen tautiin. Tärkeimmät oireet ovat yskä tai sen paheneminen, hengenahdistus, rintakehän kipu, veriyskä, toistuvat keuhkokuumeet, laihtuminen ja väsymys [22]. Veriyskää esiintyy vajaalla puolella keuhkosyöpäpotilaista joko ensioireena tai myöhemmässä vaiheessa. Veriyskä on aina syy lähettää potilas jatkotutkimuksiin. Toistuvat keuhkokuumeet voivat olla keuhkosyövän oire. Keuhkokuumeen jälkitarkastuksessa on olennaista varmistaa radiologisten muutosten korjaantuminen keuhkojen natiiviröntgenkuvalla. Intratorakaalisen leviämisen aiheuttamia oireita voivat olla käheys ja rintakipu. Vena cava superior -oireyhtymä kehittyy, kun tuumori kasvaessaan ahtauttaa yläonttolaskimoa. Syövän leviäminen ruokatorveen aiheuttaa nielemisvaikeuksia ja perikardiumeffuusio erilaisia sydänvaivoja. Pleura- 3

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 1. Tutkimuksia keuhkosyöpää epäiltäessä. Diagnoosi ja solutyyppi Levinneisyystutkimukset Potilaan kunto Keuhkoputkien tähystys Transtorakaalinen biopsia Pleuranestepunktio Välikarsinan tähystys Etäpesäkkeen biopsia Yskössytologia Rintakehän ja ylävatsan varjoainetehosteinen tietokonetomografia PET-tietokonetomografia Keuhkoputkien tähystys Pään tietokonetomografia tai magneettitutkimus Luuston isotooppitutkimus Välikarsinan tähystys Pleuranestepunktio Toimintakyvyn arviointi Keuhkofunktiotutkimukset: spirometria ja diffuusiokapasiteetti Valtimoverikaasuanalyysi EKG Perusverikokeet Kliininen rasituskoe Ventilaatio-perfuusiokartta 4 nestekertymä aiheuttaa hengenahdistusta. Keuhkon kärjessä sijaitsevan syövän oire saattaa olla hartiaseudun särky, yläraajan heikkous ja Hornerin oireyhtymä (Pancoastin tuumori, eli superior sulcus -tuumori). voi lähettää etäpesäkkeitä mihin elimeen tahansa ja aiheuttaa näin keuhkojen ulkopuolisia oireita. Maksametastasointi voi aiheuttaa kipua maksakapselin venymisen vuoksi. Kolmasosalla keuhkosyöpäpotilaista on luustoetäpesäkkeitä. Ne aiheuttavat kipua, tai joskus ensioireena on patologinen luunmurtuma. Aivometastasointi voi olla oireeton, tai siihen saattaa liittyä päänsärkyä, huimausta, pahoinvointia, kouristuskohtauksia tai neurologisia puutosoireita. Tavallisia yleisoireita ovat myös laihtuminen, väsymys, ruokahaluttomuus ja epäselvä kuumeilu. Oireita tai löydöksiä, jotka eivät aiheudu suoraan primaarikasvaimesta tai etäpesäkkeistä, kutsutaan paraneoplastisiksi. Niitä esiintyy 10 20 %:lla keuhkosyöpäpotilaista, ja ne ovat yleisempiä pienisoluisessa keuhkosyövässä. Yleisimpiä ovat endokrinologiset oireet (Cushingin oireyhtymä, antidiureettisen hormonin liikatuotto, hyperkalsemia, hyperglykemia), hematologiset poikkeavuudet (polysytemia, leukemoidireaktio), neurologiset oireet (neuropatia, myopatia), vaskulaariset löydökset (tromboosit), hypertrofinen osteoartropatia, kellonlasikynnet ja yleinen kakeksia. Diagnostiikka ja levinneisyyden selvittely Anamneesissa tärkeintä on selvittää potilaan tupakointi ja altistuminen asbestille. Kliinisessä tutkimuksessa kuunnellaan sydän- ja keuhkoäänet ja tunnustellaan kaulan, soliskuoppien ja kainaloiden imusolmukkeet sekä arvioidaan maksan koko. Keuhkojen natiiviröntgenkuvaus on syytä tehdä aina, jos epäillään keuhkosyöpää. Tämän jälkeen potilas tulee lähettää jatkotutkimuksiin keuhkosairauksien yksikköön. Erikoissairaanhoidon tutkimukset Selvitetään kasvaimen histologinen tyyppi, taudin kliininen levinneisyys ja potilaan toimintakyky (Taulukko 1). Hoitosuunnitelmaan vaikuttavat keuhkosyövän solutyyppi ja levinneisyysaste sekä potilaan edellytykset eri hoitoihin. ä hoitavassa yksikössä tulisi olla työryhmä, jossa ovat edustettuina keuhkosairauksien, thoraxkirurgian, syöpätautien, radiologian ja patologian erikoislääkärit. Mikroskooppinen diagnoosi Ennen hoitopäätöstä pitää pyrkiä mikroskooppiseen diagnoosiin. Keuhkoputkien tähystys on diagnostiikan perustutkimus, jolla voidaan saada biopsia- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

näyte tai imu- ja harjanäytteitä sytologisiin tutkimuksiin. Sillä selvitetään kasvaimen mahdollinen keuhkoputkensisäinen kasvu ja etäisyys henkitorven harjusta (carina tracheae) TNM-luokitusta varten. Yskössytologia saattaa olla hyödyllinen erityisesti keuhkoputkien tähystyksen jälkeen otettuna. Näytteitä suositellaan otettavaksi vähintään kolmena perättäisenä aamuna. Kuvantamisohjauksessa ohut- tai paksuneulanäyte voidaan ottaa rintakehän seinämän läpi. Kaikukuvausohjaus on käyttökelpoinen menetelmä, jos pesäke on kiinni pleurassa. Muussa tapauksessa voidaan käyttää TT-ohjausta. Mikäli potilaalla on pleuranestettä, siitä voidaan ottaa näyte sytologisiin tutkimuksiin. Näytteen ottaminen toistuvasti parantaa tuloksen osuvuutta. Myös etäpesäkkeistä voidaan saada sytologinen tai histologinen varmistus taudista. Erityisesti kaulan ja solisalueiden imusolmukkeet sekä maksapesäkkeet ovat hyvin biopsoitavissa. Kirurginen toimenpide (torakoskopia, mediastinoskopia tai -tomia) on joskus välttämätön mikroskooppisen näytteen saamiseksi ja taudin laajuuden selvittämiseksi. Joskus kasvaimen pahanlaatuisuus varmistuu vasta jääleiketutkimuksessa kuratiiviseksi aiotun leikkauksen yhteydessä. Keuhkosyövän mikroskooppinen luokittelu Keuhkosyövän luokittelussa suositellaan käytettäväksi viimeisintä WHO:n luokitusta [23]. Keuhkosyövän tärkeimmät tyypit ja niiden jakaumat suomalaisessa aineistossa ovat seuraavat: levyepiteelikarsinooma 40 %, adenokarsinooma 26 %, pienisoluinen karsinooma 24 % ja suurisoluinen karsinooma 4 % [24]. Immunohistokemiallisista värjäyksistä voi olla apua keuhkosyövän luokittelussa. Histologinen luokittelu on lähes aina mahdollista tehdä keuhkoresekaattinäytteestä. Sen sijaan keuhkosyöpätyypin tunnistaminen pienistä bronkoskopianäytteistä on joskus mahdotonta, mutta usein pienisoluisen keuhkokarsinooman pois sulkeminen on kuitenkin mahdollista. Pienisoluisen karsinooman ja levyepiteelikarsinooman sytologista diagnoosia voidaan usein pitää varmana. Myös osa adenokarsinoomista on tunnistettavissa sytologisin keinoin. Sen sijaan suurisoluisen karsinooman sytologinen tunnistaminen on harvemmin täysin luotettavaa. Liitännäissolunsalpaajahoito tai levinneen taudin solunsalpaajahoito ei hyödytä kaikkia potilaita samalla tavoin, joten mitattavia ennustetekijöitä tarvitaan. Kasvaimen ERCC1-entsyymin runsas ilmentyminen on yhteydessä platinahoidon huonoon tehoon [25 28] B. Sen käyttö ennustetekijänä vaatii kuitenkin lisätutkimuksia [29]. Levinneisyystutkimukset Levinneisyysselvittely perustuu keuhkojen ja ylävatsan varjoainetehosteiseen tietokone tomografiaan (TT). Aivojen TT tai magneettikuvaus tehdään, jos potilaan oireet tai kliiniset löydökset antavat aihetta epäillä aivometastaaseja. Magneettikuvaus selventää leikkausmahdollisuuden arviointia erityisesti Pancoastin tuumoreissa. 18Ffluorideoksiglukoosi-PET (FDG-PET) yhdistettynä TT-tutkimukseen on herkempi kuin pelkkä TT välikarsinan imusolmukkeisiin suuntautuvan levinneisyyden määrityksessä [30] A. Lisäksi siitä on apua selvitettäessä muuta metastasointia, ja se vähentää turhia torakotomioita [31]. Luuston isotooppitutkimus on aiheellinen, jos potilaalla esiintyy luustometastasointiin viittaavia särkyoireita tai alkalisen fosfataasin arvo on suurentunut. Luustometastasoinnin toteamisessa PET-kuvaus on luuston isotooppikuvausta spesifisempi ja yhtä sensitiivinen [32]. 5

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 Välikarsinan imusolmukkeisiin suuntautuvan metastasoinnin selvittely ennen leikkausta Mediastinoskopia on keskeisin invasiivinen tutkimusmenetelmä välikarsinan etäpesäkkeiden selvittelyssä [33] B. Mediastinoskopia on aiheellinen, jos TT:ssä todetaan lyhyimmältä poikkimitaltaan yli 1 cm:n imusolmukkeita. Jos käytettävissä ei ole PET-tutkimusta, Euroopan thoraxkirurgiyhdistys (European Society of Thoracic Surgery, ESTS) suosittaa välikarsinan invasiivista tutkimusta kaikille leikattaville potilaille paitsi, jos kasvain on luokkaa T1 ja histologiselta luokitukseltaan levyepiteelikarsinooma [34]. Invasiivinen levinneisyysarvio voidaan jättää tekemättä, jos kasvain on perifeerinen, sen levinneisyysaste I ja välikarsinan osalta PET-löydös on negatiivinen. Negatiivisesta välikarsinan PET-löydöksestä huolimatta invasiivinen levinneisyys arvio on aiheellinen seuraavissa tapauksissa: kasvain on sentraalinen, PET:ssä todetaan keuhkoportin positiivinen N1-imusolmuke, primaarikasvain kerää huonosti 18FDGmerkkiainetta tai TT osoittaa yli 16 mm:n läpimittaisia imusolmukkeita välikarsinassa. PET-positiivinen välikarsinan imusolmuke tulisi varmistaa histologisesti, jos suunnitellaan leikkausta. Endoskooppinen kaikuohjauksinen neulabiopsia välikarsinan imusolmukkeista auttaa keuhkosyövän preoperatiivisessa luokittelussa [35] C. Sen kliininen käyttö on kuitenkin vielä vähäistä. Laboratoriokokeet Suositeltavia laboratoriokokeiden määrityskohteita ovat täydellinen verenkuva, C-reaktiivinen proteiini, ASAT tai ALAT, AFOS, laktaattidehydrogenaasi, albumiini sekä seerumin kreatiniini, kalium, natrium ja kalsium. Keuhkosyövälle spesifisiä kasvainmerkkiaineita ei ole, eikä kasvainmerkkiaineiden määrityksiä suositella. Kardiorespiratoriset tutkimukset Arvioitaessa potilaan soveltuvuutta radikaaliseen leikkaus- tai sädehoitoon perustutkimuksia ovat EKG, spirometria- ja diffuusiokapasiteettitutkimukset sekä tarvittaessa valtimoverikaasujen mittaus. Ventilaation ja perfuusion alueellisen jakauman määritys tarvitaan vain, jos harkitaan leikkaushoitoa ja spirometriassa tai diffuusiokapasiteetissa todetaan keskivaikea tai vaikea pienenemä. Kliininen rasituskoe tehdään tarvittaessa. Suorituskyvyn arviointi Tärkeä ennustetekijä on potilaan suorituskyky ennen hoitoa. Sen mittaamiseksi on kehitetty asteikkoja, esimerkiksi Karnofskyn prosenttiasteikko ja WHO:n suorituskykyluokitus (Taulukko 2), [36, 37]. Eri hoitojen tehon ja tutkimusnäkökohtien vuoksi on tärkeää, että potilaiden yleistila on tiedossa ja verrattavissa samanlaisia hoitoja saavien tilaan. Syövän hoidot ovat usein raskaita, eikä niitä voida antaa huonokuntoisille potilaille. Syövän aktiivista hoitoa suositellaan, jos suorituskyky on 100 70 % Karnofskyn asteikolla tai WHO:n luokkaa 0 2. Keuhkosyövän luokitus Ei-pienisoluisen keuhkosyövän TNM-luokitus Keuhkosyövän levinneisyyttä ja sen myötä ennustetta ja hoitovaihtoehtoja kuvataan International System for Staging Lung Cancer- levinneisyysasteluokituksella (Taulukot 3, 4), [38] B. Nykyisin käytössä oleva luokitus perustuu Yhdysvaltalaiseen yhden keskuksen 5 319 keuhkosyöpäpotilaan tietokanta-aineistoon ja on ollut käytössä vuodesta 1997 [38]. Uusi luokitus, joka perustuu kansainväliseen laajaan 81 495 potilaan tietokantaan, tulee seuraavaan TNM-luokituksen päivitykseen 2009 [39]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Taulukko 2. Toimintakykyluokitus. Karnofskyn luokitus WHO:n luokitus (Zubrod, ECOG) Kriteerit Luokka (%) Luokka Kriteerit Kykenee normaaliin toimintaan, ei oireita taudista Kykenee normaaliin toimintaan, vähäisiä löydöksiä tai oireita taudista Normaalitoiminta ponnistuksin, joitakin löydöksiä tai oireita taudista Ei kykene normaalin toimintaan eikä työhön, pystyy huolehtimaan itsestään Tarvitsee ajoittain apua, mutta kykenee huolehtimaan useimmista tarpeistaan Tarvitsee huomattavaa apua ja usein lääkinnällistä hoitoa Kykenemätön huolehtimaan itsestään, tarvitsee erityistä apua ja lääkinnällistä hoitoa Vakavasti toimintakyvytön, sairaalahoito aiheellista Hyvin sairas, laitoshoito ja aktiivinen tuki hoito välttämätöntä Terminaalivaihe, elintoiminnot heikkenevät nopeasti 100 0 Kykenee normaaliin toimintaan, suoriutuu kaikista ennen sairautta tekemistään toimista ilman rajoituksia 90 80 1 Ei suoriudu raskaasta fyysisestä rasituksesta mutta omatoiminen ja kykenee kevyeen työhön 70 2 Omatoiminen mutta ei pysty kevyeen työhön. Tarvitsee vuodelepoa vähemmän kuin 50 % päiväajasta 60 50 3 Vain osittain omatoiminen, tarvitsee vuode lepoa enemmän kuin 50 % päiväajasta 40 30 4 Täysin toimintakyvytön, ei pysty huolehtimaan itsestään, vuodepotilas 20 10 Pienisoluisen keuhkosyövän levinneisyysluokitus TNM-luokituksen sijasta pienisoluinen keuhkosyöpä luokitellaan joko rajoittuneeksi (limited disease, LD) tai levinneeksi (extensive disease, ED) [40]. Alkuperäisessä luokituksessa rajoittuneella taudilla tarkoitettiin yhteen thoraxin puoliskoon rajoittunutta tautia, joka voidaan hoitaa kohtuullisella sädehoitokentällä (VALG). Myöhemmin määritelmää on laajennettu siten, että rajoittuneella taudilla tarkoitetaan TNM-luokituksen mukaan asteita I III eli kasvainta, joka rajoittuu yhteen thoraxin puoliskoon ja etäpesäkkeitä voi olla alueellisissa imusolmukkeissa mukaan luettuina molempien keuhkoporttien, välikarsinan tai supraklavikulaariset imusolmukkeet, mukaanluettuna pahanlaatuinen pleuraneste (IASLC). Osa näistä potilaista ei kuitenkaan enää täytä alkuperäistä määritelmää eikä ole sädehoidolla hoidettavissa (erityisesti pahanlaatuinen pleuraneste, vastakkaisen puolen supraklavikulaarinen ja keuhkoportin metastasointi). Levinnyt tauti tarkoittaa muita kuin rajoittunutta tautia (TNM-aste IV). Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitolinjat Asteet IA ja IB (T1 2N0M0) Varhaisimman levinneisyysasteen IA ja IB taudeissa ensisijainen hoito on leikkaus. Asteen I taudissa liitännäissolunsalpaajahoidon hyötyä ei ole osoitettu [41 45] B. Jos leikkaus ei ole mahdollinen esimerkiksi riittämättömän kardiorespiratorisen kapasiteetin takia, pyritään potilaalle antamaan kuratiivinen sädehoito. Sädehoito kohdistetaan vain primaarikasvaimen alueelle: alueellisia imusolmukkeita ei sädetetä profylaktisesti [46 48] C. 7

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 3. Keuhkosyövän TNM-luokitus. Primaarikasvain (T) Alueellisten imusolmukkeiden luokitus (N) Etäpesäkkeet kauempana (M) T0 Ei viitteitä primaarikasvaimesta N0 Ei ole osoitettavissa metastasointia alueellisissa imusolmukkeissa Tis Carcinoma in situ N1 Etäpesäkkeitä tai primääaarikasvaimen suora kasvu samanpuoleisissa keuhkonsisäisissä, peribronkiaalisissa imusolmukkeissa tai keuhkoportin imusolmukkeissa TX T1 T2 T3 Kasvain, joka on sytologisesti todettavissa mutta ei näy kuvantamismenetelmillä eikä bronkoskopialla Kasvain, jonka suurin läpimitta on enintään 3 cm ja jota ympäröi keuhkokudos tai viskeraalipleura mutta joka ei bronkoskopiassa näytä levinneen pääbronkukseen (Harvinainen pinnallisesti leviävä kasvain, jonka invasiivinen komponentti rajoittuu bronkuksen seinämään ja joka voi ulottua pääbronkusta kauemmas proksimaalisuuntaan, sisältyy luokkaan T1 koostaan riippumatta) Kasvain, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista: 1) suurin läpimitta yli 3 cm 2) levinnyt pääbronkukseen, mutta kasvaimen ja henkitorven harjun (carina tracheae) välinen etäisyys on vähintään 2 cm 3) levinnyt viskeraalipleuraan 4) kasvaimeen liittyy atelektaasi tai obstruktiivinen pneumoniitti, joka ulottuu keuhkoportin seutuun mutta ei koko keuhkoon Minkä tahansa kokoinen kasvain, joka on levinnyt johonkin seuraavista rakenteista: rintaontelon seinämä (mukaan luettuna Pancoastin tuumori eli superior sulcus -tuumori), pallea, media stinaalinen pleura, parietaalinen perikardium tai pääbronkuksen kasvain, joka sijaitsee alle 2 cm:n etäisyydellä henkitorven harjusta mutta ei ole levinnyt sinne. Minkä tahansa kokoinen kasvain, johon liittyy koko keuhkon käsittävä atelektaasi tai obstruktiivinen pneumoniitti N2 N3 Etäpesäkkeitä samanpuoleisissa välikarsinan imusolmukkeissa tai henkitorven harjun alaisissa imusolmukkeissa Etäpesäkkeitä vastakkaisen puolen välikarsinan tai, keuhkoportin taikka saman tai vastakkaisen puolen skalenus- tai supraklavikulaarialueen imusolmukkeissa MX M0 M1 Ei ole selvitetty Ei ole todettavissa Etäpesäkkeitä on osoitettavissa T4 Minkä tahansa kokoinen kasvain, joka on levinnyt johonkin seuraavista rakenteista: välikarsina, sydän, suuret verisuonet, henkitorvi, ruokatorvi, nikamakorpus, henkitorven harju tai yksi tai useampi erillinen kasvain samassa keuhkolohkossa tai kasvain, johon liittyy pahanlaatuinen pleura- tai perikardiumneste 8 Asteet IIA ja IIB (T1 2N1M0, T3N0M0) Ensisijainen hoito on leikkaus. Asteen II taudissa radikaalileikkauksen jälkeen liitännäissolunsalpaajahoito parantaa ennustetta [41 44] A. Liitännäishoitoa voidaan suositella potilaille, jotka ovat toipuneet hyvin leikkauksesta ja joiden suorituskyky on WHO 0 1. Solunsalpaajahoidon haittavaikutukset ja hoitokuolleisuus lisääntyvät erityisesti keuh- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Taulukko 4. Keuhkosyövän levinneisyysluokitus. Aste T N M Piilevä syöpä Tx N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T1 N1 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T1 T3 N2 M0 T3 N1 M0 IIIB T1 T3 N3 M0 T4 N0 N3 M0 IV T1 T4 N0 N3 M1 konpoiston jälkeen, ja liitännäishoitoon on suhtauduttava varoen. Hoito tulisi aloittaa 5 8 viikon kuluessa leikkauksesta. Hoitotutkimuksissa on käytetty solunsalpaajahoitona platinapohjaisia yhdistelmiä, joita on annettu yhteensä 3 4 sykliä [49, 43]. Jos leikkaushoito ei tule kyseeseen, harkitaan kuratiivista sädehoitoa, joka kohdistetaan primaarikasvaimen lisäksi saman puolen keuhkoportin imusolmukkeisiin (N1-tapauksissa). Pancoastin tuumoreissa (T3N0M0 ja joissakin tapauksissa T4N0M0, aste IIIB) suositellaan preoperatiivista kemosädehoitoa ja invasiivista välikarsinan levinneisyystutkimusta ennen leikkausta. Suositus perustuu yksittäisiin hoitosarjoihin [50, 51]. Pancoastin tuumori on harvinainen, ja sen leikkaushoito tulee keskittää keskuksiin, joissa siitä on riittävästi kokemusta. Aste IIIA (T3N1M0, T1 3N2M0) Tässä heterogeenisessa levinneisyysasteessa yksiselitteistä hoito-ohjetta ei voida antaa tulosten ristiriitaisuuden ja näytön vähäisyyden vuoksi. Radikaalihoitoon soveltuvilla potilailla (WHO 0 1) hoitopäätöksen tulee pohjautua välikarsinan invasiiviseen levinneisyysarvioon. Runsaassa N2-taudissa leikkauksesta ei ole voitu osoittaa olevan hyötyä, vaan hoito perustuu solunsalpaajan ja sädehoidon yhdistelmään [52, 53]. Runsaalla N2-taudilla ( bulky ) tarkoitetaan tässä välikarsinan löydöstä, jossa imusolmukemetastaasit ovat TT:ssa pienimmältä halkaisijaltaan yli 2 cm, ja erityisesti tapauksia, joissa kyseessä on imusolmukkeen kapselin läpi ulottuva kasvu tai useamman imusolmukealueen tauti ja tai useampien pienempien imusolmukkeiden rykelmä. Jos imusolmukemetastaasit on todettu välikarsinassa ennen leikkausta tehdyissä levinneisyysarviossa ja kyseessä ei ole bulky-n2- tauti, hoitona voidaan käyttää solunsalpaajan ja sädehoidon yhdistelmää. Osa näistä potilaista saattaa hyötyä leikkauksesta ja sitä ennen annetusta neoadjuvanttisolunsalpaajahoidosta [54, 55]. Leikkauksen edellytyksenä on selvä vaste solun salpaajahoitoon välikarsinan imusolmukkeissa ja se, että leikkaus ei ole laajuudeltaan keuhkonpoisto. Jos potilas ei saa vastetta solunsalpaajahoitoon, tulisi leikkauksesta luopua ja jatkohoidoksi suositellaan sädehoitoa tai kemosädehoitoa. Vastearvioissa kuvantamislöydös tulisi varmistaa kudosnäytteellä ennen leikkauksesta luopumista. Neo adjuvanttisolunsalpaajahoidoksi suositellaan platinapohjaista yhdistelmää 2 3 syklinä. Histologisesti täydellinen vaste N2-imusolmukkeissa (ypn0) korreloi suotuisampaan ennusteeseen leikatuilla potilailla [56, 57]. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole riittävää 9

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 näyttöä siitä, että leikkaus olisi tässäkään ryhmässä tehokkaampi kuin kuratiivinen kemosädehoito. Vasemman ylälohkon kasvaimen yhteydessä välikarsinen yksittäisen N2-imusolmukealueen metastastasoinnin ennuste on samankaltainen kuin N1-taudissa. Samoin ennuste radikaalileikkauksella hoidettavassa N2- taudissa ilman N1-metastasointia on parempi kuin N2-taudissa yleensä [58]. Liitännäissolunsalpaajahoitoa suositellaan potilaille, joilla vasta radikaalileikkauksen näytteissä todetaan N2-imusolmukkeiden (piilevä N2) metastasointi [41, 42, 44, 59, 60] A. Leikkauksenjälkeisen sädehoidon merkitys on edelleen avoin [61]. Sädehoitoa voidaan harkita, jos leikkaus ei ole ollut radikaali. Palliatiivinen solunsalpaaja- tai sädehoito tulee kyseeseen niille asteen IIIA potilaille, jotka eivät sovellu yhdistelmähoitoihin. Aste IIIB (T4N0 3M0, T1 4,N3,M0) Soveltuville potilaille suositellaan kemosäde hoitoa. Sen esteenä voi olla kasvaimen laaja paikallinen levinneisyys, metastaattinen pleuriitti, supraklavikulaariset imusolmukemetastaasit tai keuhkojen heikentynyt toiminta tai huonontunut yleiskunto. Radikaalileikkaus on suositeltava potilaalle, jolla on saman lohkon satelliittikasvaimesta johtuen T-4 tauti, mutta ei imusolmukemetastasointia (T4N0) [62]. Radikaalileikkaus voi olla mahdollinen valikoiduille potilaille, joilla on T-4 tauti kasvaimen paikallisen levinneisyyden perusteella, mutta ei N2-levinneisyyttä. Pahanlaatuista pleuriittia tai lohkoväleihin kehittyneitä sateliittikasvaimia sairastavat potilaat eivät yleisesti ole radikaalileikkaukseen soveltuvia [63]. Muut asteen IIIB potilaat hoidetaan kuten asteen IV potilaat. Aste IV (T1 4N0 3M1) Solunsalpaajahoidolla voidaan lievittää hyväkuntoisten potilaiden oireita, parantaa elämänlaatua ja pidentää elinaikaa. Hoidon valintaan vaikuttavat potilaan suorituskyky, muut sairaudet ja ikä. Solunsalpaajahoitoa saaneiden keskimääräinen elinaika on ollut tutkimuksissa 8 10 kuukautta ja yhden vuoden elonjäämisosuus 30 40 %. Ilman solunsalpaajahoitoa odotettavissa oleva keskimääräinen elinaika on 4 5 kuukautta ja elonjäämisosuus vuoden kuluttua 10 % [64]. Radikaalileikkaus ei ole yleensä mahdollinen M1-taudissa. Radikaalileikkaus voi olla mahdollinen, jos potilaalla on saman keuhkon eri lohkon yksittäisestä etäpesäkkeestä johtuva M1-tauti, mutta ei ole imusolmukemetastasointia. Valikoidut potilaat, joilla on radikaalileikkauksella hoidettavissa oleva primaarikasvain ja yksittäinen aivo- tai lisämunuaismetastaasi, voivat soveltua kummankin osalta radikaalileikkaukseen [65]. Hyväkuntoisen (WHO 0 1) potilaan ensilinjan hoito on platinayhdisteen (sisplatiini tai karboplatiini) ja toisen solunsalpaajan (vinorelbiini, gemsitabiini, taksaanit, pemetreksedi) yhdistelmä [66 68] A. Eri yhdistelmät ovat tutkimuksissa olleet teholtaan samankaltaisia mutta haittavaikutusiltaan erilaisia. Pemetreksedin käyttö eipienisoluisessa keuhkosyövässä on rajattu muihin kuin levyepiteelisyöpiin [69]. Uusiin solunsalpaajiin yhdistettynä sisplatiini saattaa olla hieman karboplatiinia tehokkaampi, mutta siihen liittyy enemmän haittavaikutuksia [70] B. Levinneen keuhkosyövän hoidossa, jossa tavoitteena on elämänlaadun parantaminen, voidaan karboplatiinipohjaista yhdistelmää pitää yhtä suositeltavana kuin sisplatiinipohjaista. Neljää hoitokuuria pidetään riittävänä, eikä pidempi ylläpitohoito paranna ennustetta [71] B. Jos potilaan suorituskyky on heikentynyt (WHO 2) tai potilas on iäkäs, suositellaan hoitoa yksittäisellä solunsalpaajalla [72, 73]. Jos potilaan suorituskyky on heikentynyt, on hoidon tavoitteena ensisijaisesti oireiden hallinta [74]. Elinaikahyötyä solunsalpaajahoidosta ei huonokuntoisilla WHO 2 -potilailla ole todettu. Tapauksissa, joissa potilaan suorituskyky on WHO-luokkaa 3, ei ole näyttöä solun- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

salpaajahoidon hyödystä, ja tässä ryhmässä pyritään mahdollisimman tehokkaaseen oireiden hoitoon. Taudin edelleen edetessä voidaan harkita toisen linjan hoitoa. Toisen linjan solunsalpaajahoidosta saattaa olla hyötyä osalle hyväkuntoisista (WHO 0 1) potilaista [75 77] B. Doksetakselia ja pemetreksediä on eniten tutkittu toisen vaiheen hoidossa, ja niiden on todettu parantavan elämänlaatua ja lisäävän elinaikaa [76, 78]. EGFR-tyrosiinikinaasin estäjän erlotinibin on osoitettu pidentävän elinaikaa toisen tai kolmannen linjan hoidossa lumeeseen verrattuna. Tupakoimattomuus ennustaa parhaiten vastetta erlotinibiin ja elinaikahyötyä [79]. Endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjä bevasitsumabi on lisännyt yhdessä satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa elossaoloaikaa ensilinjan hoitona paklitakseli-karboplatiinihoitoon yhdistettynä [80]. Sen käyttöön liittyy rajoituksia verenvuotoriskin vuoksi. Se ei sovellu potilaille, joilla on levyepiteelikarsinooma, sentraalinen kavernoottinen kasvain, veriysköksiä, aivometastaasi tai verenvuoto-ongelmia. Toistaiseksi sen rutiinikäyttöä ei suositella keuhkosyövässä. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän kirurginen hoito Taudin levinneisyyden ja muiden tekijöiden vuoksi enintään 25 30 % potilaista on leikkaukseen soveltuvia diagnoosin aikaan [81] B. Kirurgisen hoidon edellytyksenä on täydellinen resektio. IASLC:n levinneisyysarviointi komitea on esittänyt konsensusmääritelmän keuhkosyövän täydelliselle resektiolle. Ilman systemaattista leikkauksenaikaista imusolmukedissektiota ja resektiopintojen mikroskooppista tutkimista arvio leikkaustuloksesta jää epävarmaksi [82] C. Leikkaushoitoa ei pidä sulkea pois pelkän kuvantamismenetelmin tehdyn välikarsinan levinneisyysarvion perusteella. Levinneisyysasteissa I ja II radikaali anatominen resektio tarjoaa parhaan mahdollisuuden keuhkosyövästä paranemiseen. Toistaiseksi kirurgista hoitoa ei kuitenkaan ole suoraan verrattu nykyaikaiseen sädehoitoon varhaisvaiheen taudissa [83] C. Levinneisyysasteiden III ja IV potilaille leikkaus saattaa yksittäistapauksissa tulla kyseeseen osana muuta hoitoa. Leikkauskelpoisuuden kriteerit Hyvä yleinen suorituskyky (Karnofskyn asteikolla vähintään 70 %, WHO:n asteikolla vähintään 2). Arvioitu jäljelle jäävä keuhkofunktio FEV1 noin 1,0 l (30 35 %) ja diffuusiokapasiteetti yli 30 % viitearvosta. Vasta-aihe NYHAIII IV-luokan oireinen sydänsairaus, jossa keuhkoleikkausta edeltävät hoitotoimenpiteet kuten pallolaajennus tai ohitusleikkaus eivät tule kyseeseen. Leikkaustekniikka Toimenpiteen alussa arvioidaan radikaalin resektion mahdollisuus tarvittaessa pikanäytetutkimuksilla. Yksittäinen kapselinsisäinen N2-tason imusolmukemetastaasi ei ole leikkauksen jatkamisen vasta-aihe. Ensisijainen toimenpide on kasvainlohkon tai tarvittaessa koko keuhkon poisto. Pienempään leikkauksen liittyy hieman suurempi paikallisen uusiutumisen riski ja hieman huonompi viiden vuoden eloonjäämisennuste lobektomiaan verrattuna. Valikoitu potilasryhmä saattaa olla parannettavissa sublobaariresektiolla [84] C. Radikaliteetin varmentamiseksi tulisi resektiotasot tutkia pikanäytteellä [82] C. Välikarsinan imusolmukkeiden systemaattinen näytteeksiotto tai dissektio on aiheellinen luotettavan levinneisyysarvion saamiseksi. Täydellinen imusolmukedissektio saattaa parantaa ennustetta systemaattiseen näytteeksiottoon verrattuna [83] C. Systemaattinen imusolmukedissektio ei lisää merkittävästi sairastavuutta yksittäisten imusolmukkeiden systemaattiseen näytteeksiottoon verrattuna [85] B. 11

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 Vartijaimusolmukkeen osoittamiseksi on kuvattu eri tekniikoita, mutta niiden merkitys kliinisessä päätöksenteossa on vielä avoin [86, 87] D. Tähystysleikkauksena tehtävä lohkonpoisto ja imusolmukedissektio varhaisvaiheen keuhkosyövässä (IA) voi olla vaihtoehto avoleikkaukselle [88, 89] B. Hiharesektio (bronkoplastia) on turvallinen vaihtoehto koko keuhkon poistolle ja säästää keuhkojen toimintaa. Lohkon poisto ja hiharesektio on suositeltavampi kuin keuhkon poisto rajoittuneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa [90] C. Palliatiiviset toimenpiteet Keskeisten hengitysteiden ahtauman hoidossa nopean vasteen endoskooppisia menetelmiä ovat kirurginen diatermia, laser, argonplasma ja stentit [91] D. potilailla komplikaatioiden määrä on hyväksyttävissä ilmatiestentteja käytettäessä [92 94] B. Pahanlaatuisen pleuranesteilyn suositeltavin hoito vaikuttaa olevan talkkipleurodeesi. Torakoskooppiseen antoon liittyy vähemmän uusiutumisia, mutta pleuradreenin kautta annettu talkkisuspensio on hyvä vaihtoehto [95] C. Jos kemiallinen pleurodeesi ei tule kysymykseen esimerkiksi syövän kamaroittaman keuhkon (trapped lung) takia, potilaalle voidaan asettaa implantoitava pleurakatetri [96] D. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän sädehoito Radikaalinen sädehoito Radikaalisen sädehoidon mahdollisuuteen vaikuttavat kasvaimen paikallinen levinneisyys ja koko sekä potilaan soveltuvuus hoitoon: Kasvain rajoittuu toiseen keuhkoon ja välikarsinaan eikä metastaattista pleuranestekertymää ole. Kasvainmassa on kooltaan kohtalainen (yli 5 cm:n läpimittaista kasvainta ei yleensä saada tuhotuksi sädehoidolla). Riittävä hengitysfunktio: sekuntikapasiteetti FEV1 vähintään 40 % viitearvosta ja diffuusiokapasiteetti vähintään 45 % viitearvosta. Hyvä suorituskyky (Karnofskyn asteikolla vähintään 60 %, WHO:n asteikolla vähintään 2). än liittyvä painonlasku, selvä väsymysoire ja anemia korreloivat huonoon ennusteeseen. Radikaalinen sädehoito suunnitellaan annossuunnittelu-tt:n avulla. Kohdealueeseen otetaan riittävän marginaalin kera primaarikasvain ja ne imusolmukealueet, joille kasvain on levinnyt. Hoitokenttien suuntauksella ja muotoilulla pyritään selkäytimen, keuhkokudoksen, ruokatorven ja sydämen mahdollisimman hyvään suojaukseen [97]. Annostavoite primaarikasvaimen alueella on vähintään 66 Gy ja mikroskooppisessa taudissa välikarsinan alueella vähintään 50 Gy. Yleisimmin käytetään tavanomaista fraktiointia (2 Gy kerran päivässä, viisi fraktiota viikossa), mutta hyperfraktioinnilla päästäneen parempaan tulokseen [98]. Sädehoidon akuutteina haittavaikutuksina esiintyy lievää väsymystä ja esofagiitin oireena nielemisvaivoja, jos ruokatorvi on sädetettävällä alueella. Noin 10 % potilaista saa 1 4 kuukauden kuluttua sädehoidosta voimakasoireisen (korkea kuume, yskä, hengenahdistus) sädepneumoniitin, jonka oireita kortikosteroidi (prednisonia 40 20 mg/vrk kuuden viikon ajan) lievittää. Valtaosalle potilaista kehittyy sädehoitoa seuraavan vuoden aikana sädetetylle alueelle fibroottinen kutistava prosessi, jonka seurauksena kyseisen alueen hengitysfunktio sammuu. Palliatiivinen sädehoito Keuhkosyövän primaarikasvaimen ja etäpesäkkeiden etenkin luustometastaasien palliatiiviseen sädehoitoon voidaan soveltaa tämän hoidon yleisiä periaatteita. Potilailla, joiden suorituskyky on selvästi heikentynyt, yhden tai kahden suuren kertafraktion hoito keuhkojen ja välikarsinen alueella (1 10 Gy tai 2 8,5 Gy) antaa yhtä hyvän palliaation kuin pienempiä kerta-annoksia ja suurempia kokonaisannoksia sisältävät hoitokaaviot [99]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

On huomattava, että 2 8,5 Gy:n hoitokaavioon liittyy 1 2 %:n myeliittiriski, jos selkäydin sisältyy hoitoalueeseen [100]. Myeliitti ilmaantuu noin vuoden kuluttua hoidosta. Parempikuntoisilla potilailla, joiden kasvainmassa on liian suuri kuratiivistavoitteiseen sädehoitoon, suuremman kokonaisannoksen käyttö saattaa pidentää jonkin verran elinaikaa, vaikka oireet lievittyvät saman verran jo pienillä kokonaisannoksilla [101]. Myös keuhkoputkensisäistä sädehoitoa voidaan käyttää suurten bronkushaarojen sisällä kasvavan kasvaimen oireiden lievittämiseen [102]. Näyttöä sen paremmuudesta tavalliseen, ulkoiseen sädehoitoon verrattuna ei ole. Yksittäisten aivometastaasien (1 3) stereotaktisen sädehoidon hyödyllisyydestä on näyttöä. Pienisoluisen keuhkosyövän hoitolinjat Pienisoluinen keuhkosyöpä on nopeakasvuinen ja lähettää etäpesäkkeitä varhain. Ilman hoitoa keskimääräinen elinikä on 1½ 3 kuukautta taudin levinneisyyden mukaan. Solunsalpaajalääkitys on keskeinen hoito kaikissa levinneisyysasteissa. Solunsalpaajalääkityksellä saadaan rajoittuneessa taudissa hoitovaste 60 90 %:lla potilaista ja täydellinen vaste 40 70 %:lla. Huolimatta hyvästä vasteesta keskimääräinen elinaika on 12 20 kuukautta ja ainoastaan 6 12 % potilaista elää yli viisi vuotta. Levinneessä taudissa hoitovasteita saadaan 40 70 %:lla ja keskimääräinen elinaika on 7 11 kuukautta ja vähemmän kuin 5 % potilaista elää kaksi vuotta [103]. Yleisimmät käytetyt solunsalpaajat ovat sisplatiini-etoposidi (PE), karboplatiinietoposidi (CE) ja vinkristiini-doksorubisiini-syklofosfamidi (VAC). Karboplatiinia voidaan käyttää sisplatiinin tilalla erityisesti levinneen taudin hoidossa. Karboplatiinin annos lasketaan käyttämällä hyväksi kreatiniinin munuaispuhdistumaa ja tämän avulla arvioitua AUC-annosta. Toisen sukupolven solunsalpaajat (taksaanit, irinotekaani, gemsitabiini, topotekaani) yhdistettynä platinayhdisteihin tai etoposidiin vastaavat teholtaan PE-hoitoa, mutta niillä ei ole saatu toistetusti pidennettyä elinaikaa PE-hoitoon verrattuna [104 108]. Rajoittuneen taudin hoito Sisplatiini-etoposidi on suositeltavin solunsalpaajalääkitys erityisesti käytettäessä yhdessä sädehoidon kanssa [109, 110] A. Jos potilas saa VAC-lääkitystä, ei sädehoitoa tule antaa samanaikaisesti lisääntyneen keuhko- ja sydäntoksisuuden takia [111, 112]. Solunsalpaajhoidon kesto on 4 6 sykliä kolmen viikon välein. Pidempi ylläpitohoito ei pidennä oleellisesti elinaikaa mutta lisää haittavaikutuksia [113 119] C. Sädehoito vähentää paikallista uusiutumista ja yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa pidentää elinaikaa [120 124] A. Sädehoito annettuna yhtä aikaa solunsalpaajalääkityksen kanssa hoidon alussa saattaa olla tehokkaampi kuin annettaessa hoidon lopussa tai peräkkäin [125 131] C. Suositeltava sädeannos on vähintään 50 Gy, 2 Gy päivässä, viitenä päivänä viikossa. Nopeutettu hyperfraktioitu sädehoito, jossa hoito annetaan kahdesti vuorokaudessa 1,5 Gy yhteensä 45 Gy kolmen viikon aikana, saattaa olla tehokkaampi kuin tavanomainen sädehoito [130]. Sädehoidon volyymi kohdistetaan alkuperäiseen tautimassaan (kasvain ja suurentuneet imusolmukkeet) tai jos kasvain on suuri, 1 2 solunsalpaajahoitosyklin jälkeiseen jäännöskasvaimeen. Normaalikokoisten imusolmukkeiden tai koko välikarsinan sädetyksellä ei luultavasti saavuteta lisähyötyä mutta haittavaikutukset lisääntyvät [132, 133]. Aivojen profylaktinen sädehoito vähentää aivometastasointia ja lisää elinaikaa potilailla, joilla on saatu täydellinen hoitovaste [134] A. Aivojen profylaktista sädehoitoa 13

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 suositellaan potilaille, joilla on täydellinen tai lähes täydellinen hoitovaste rajoittuneessa taudissa. Suositeltava annos on 30 Gy 2 Gy:n fraktioina kemosädehoidon jälkeen [134, 135] C. Hyvin pienessä rajautuneessa taudissa (T1 2 N0M0) (noin 4 % tapauksista), hoidoksi suositellaan leikkausta ja tämän jälkeen solunsalpaajalääkitystä sekä aivojen profylaktista sädehoitoa [136]. Ennen leikkausta näille potilaille suositellaan välikarsinan invasiivista tutkimusta [137]. Levinneen taudin hoito Kahden tai kolmen solunsalpaajan yhdistelmä lisää elinaikaa levinneessä taudissa [138]. Suositeltava yhdistelmä on sisplatiini tai karboplatiini yhdessä etoposidin kanssa. Hoidon pituus on 4 6 sykliä. Aivojen profylaktinen sädehoito vähentää aivometastasointia ja saattaa pidentää elinaikaa potilailla, joilla on saatu hyvä vaste solunsalpaajahoitoon [139]. Sädehoitoa voidaan käyttää etäpesäkkeiden aiheuttamien luustokipujen, selkäydinkompression, aivo-oireiden tai kasvaimesta johtuvien hengenahdistus-, veriyskös- ja vena cava superior -oireiden lievittävään hoitoon. Deksametasoni lievittää usein välittömästi aivometastasoinnin aiheuttamia paineoireita. Toisen vaiheen solunsalpaajahoito Potilaille, joilla tauti etenee ensimmäisenhoitovasteen jälkeen, tulee harkita toisen vaiheen solunsalpaajahoitoa [103, 140, 141] B. Hoidon valinta riippuu ensimmäisen vasteen laajuudesta ja kestosta, hoidosta jääneistä haittavaikutuksista ja potilaan suorituskyvystä. Jos vaste ensimmäisen solunsalpaajahoidon jälkeen on kestänyt kolme kuukautta tai kauemmin ennen relapsia, saa noin 50 % potilaista vasteen toisen vaiheen solunsalpaajahoidosta, myös samasta kuin ensivaiheessa. Jos relapsi on tullut alle kolmen kuukauden kuluessa hoidosta, toisen vaiheen solunsalpaajahoidosta saa vasteen alle 10 % potilaista, mutta osa potilaista saattaa hyötyä hoidosta [140]. Toistaiseksi ei ole näyttöä siitä, että potilaat, joilla tauti etenee solunsalpaajahoidosta huolimatta tai joilla ensivaiheen hoidon jälkeen relapsi ilmaantuu nopeasti (alle 45 vuorokauden kuluttua), hyötyisivät toisen vaiheen solunsalpaajahoidosta. Keuhkosyövän hoidon hyödyn arviointi Solunsalpaajahoidon tehoa tulee arvioida noin kahden kuukauden välein, sillä hoitoihin liittyy usein huomattavia haittavaikutuksia ja tehottoman hoidon jatkaminen ei ole potilaan edun mukaista. Levinneisyystutkimuksissa todettuja syöpämuutoksia seurataan kuvantamistutkimuksilla. Hoitovasteen arvioissa käytetään RECISTluokitusta (response evaluation criteria in solid tumors), jossa mitattavien syöpäpesäkkeiden suurimmat poikkimitat määritetään ja näin saatua summaa verrataan hoidon eri vaiheissa (Taulukko 5), [142]. Keuhkosyövän oireiden väheneminen on usein ensimmäinen merkki hoidon tehosta. Oireita voidaan seurata käyttämällä apuna kivun arvioinnissa käytettyä mittaria (visual analog scale, VAS). Erityisesti seurattavia oireita ovat hengenahdistus, yskä, veriyskökset, kipu, uupumus, pahoinvointi, ruokahaluttomuus ja laihtuminen. Haittavaikutukset tulee kirjata jokaisen solunsalpaajahoidon jälkeen. Lääkkeiden haittavaikutusten arvioinnissa voidaan käyttää apuna kansainvälistä CTC- (common toxicity criteria) tai CTCAE-luokitusta (common terminology criteria for adverse events). Elämänlaadun arviointiin on kehitetty useita eri mittareita, joita käytetään pääasiassa hoitotutkimuksissa. Seuranta Kuratiivisen leikkauksen tai sädehoidon jälkeen hoidosta johtuvat komplikaatiot ilmenevät yleensä ensimmäisen 3 6 kuukauden Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Taulukko 5. Hoitovasteen arviointi RECIST-luokituksen mukaan. Täydellinen hoitovaste (complete response, CR) Osittainen hoitovaste (partial response, PR) Stabiili tilanne (stable disease, SD) Etenevä tauti (progressive disease, PD) Kaikki näkyvä syöpä hävinnyt. Merkkiainepitoisuus normaali Mitattavien pesäkkeiden pisimpien halkaisijoiden summa pienentynyt 30 % tai enemmän Mitattavien pesäkkeiden pisimpien halkaisijoiden summa pienentynyt alle 30 % tai kasvanut alle 20 % Mitattavien pesäkkeiden pisimpien halkaisijoiden summa kasvanut 20 % tai enemmän lähtötilanteesta tai ilmaantunut uusi pesäke aikana [143 145]. Potilasta tulee seurata kuratiivisen hoidon jälkeen vähintään 3 6 kuukauden ajan komplikaatioiden toteamiseksi ja hoitamiseksi hoitavassa yksikössä tai keuhkosairauksien yksikössä. Säännöllisestä tiheästä (3 6 kuukauden välein) seurannasta kuvantamis- tai laboratoriotutkimuksin kuratiivisen leikkauksen tai sädehoidon jälkeen ei ole osoitettu olevan etua keuhkosyöpäpotilaan ennusteen kannalta. Suurin osa todetuista syövän uusiutumista tulee ilmi oireiden kautta. Ne ovat usein seurausta taudin metastasoinnista, jolloin leikkaushoito ei yleensä ole mahdollinen [146]. Potilaalle tulee kertoa mahdollisista keuhkosyöpään liittyvistä oireista ja neuvottava ottamaan aktiivisesti yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos näitä ilmenee. Potilailla, joilla kuratiivisen hoidon jälkeen keuhkojen toiminta ja yleinen toimintakyky ovat hyvät ja joille voidaan antaa aktiivista hoitoa residiivin ilmetessä, suositellaan säännöllistä seurantaa kuuden kuukauden välein ensimmäiset kaksi vuotta ja tämän jälkeen vuosittain vähintään viiden vuoden ajan. Seurannan aikana tulisi kiinnittää huomiota taudin uusiutumisen lisäksi myös hyvään oireenmukaiseen hoitoon. Kuratiivisen hoidon jälkeen potilaalla on 1 2 % lisääntynyt vuosittainen riski saada toinen keuhkosyöpä [146]. Jos potilas jatkaa tupakointia, on riski toisen keuhkosyövän kehittymisestä suurentunut [146, 147]. Jos potilas on elossa kahden vuoden jälkeen pienisoluisen keuhkosyövän hoidosta, on hän erityisen altis saamaan toisen keuhkosyövän, joka on yleensä ei-pienisoluinen [148]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistyksen ja Suomen Onkologiyhdistys Ry:n asettama työryhmä Puheenjohtaja Pekka Mali, LT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri TYKS:n syöpätautien klinikka Työryhmä Henni Helppi, LT, syöpätautien erikoislääkäri OYS:n syöpätautien ja sädehoidon klinikka Airi Jartti, LT, radiologian erikoislääkäri, vs. osastonylilääkäri OYS:n radiologian klinikka Pekka Jousilahti, tutkimusprofessori, yleislääketieteen ja terveydenhuollon erikoislääkäri Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (Käypä hoito -toimittaja) Aija Knuuttila, LT, keuhkosairauksien erikoislääkäri HUS, HYKS:n keuhkosairauksien klinikka Riitta Mäkitaro, LT, keuhkosairaudet, osastonylilääkäri OYS:n sisätautien tulosyksikkö Paavo Pääkkö, LKT, dosentti, ylilääkäri, patologian vastuualuejohtaja OYS:n patologian osasto Henrik Riska, LKT, keuhkosairausopin dosentti, professori, sisätautien ja keuhkosairauksien erikoislääkäri, ylilääkäri HYKS:n keuhkoklinikka Thanos Sioris, LT, thoraxkirurgi TAYS:n sydänkeskus Maria Tengström, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri KYS:n syöpätautien klinikka Vesa Toikkanen, erikoislääkäri Pirkanmaan sairaanhoitopiiri, sydänkeskusliikelaitos 15

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 Kirjallisuutta 1. Suomen syöpärekisteri. http://www. syopareksiteri.fi/tilastot 2. Peto R ym. BMJ 2000;321;323-9 3. Edwards R. BMJ 2004;328;217-9 4. Shopland DR ym. J Natl Cancer Inst 1991;83:1142-8 5. Kallio K ja Jokinen E. Duodecim 2001;117:1369 76 6. Tønnesen P. Eur Respir J 2002;19:1-3 7. Hackshaw AK ym. BMJ 1997;315:9808 8. Copas JB ym. BMJ 2000;320;417-8 9. Laakkonen A ym. Ammattitaudit ja ammattitautiepäilyt 2005: työperäisten sairauksien rekisteriin kirjatut uudet tapaukset. Helsinki:Työterveyslaitos, 2007 10. Saalo A ym. ASA 2005 Syöpäsairauden vaaraa aiheuttaville aineille ja menetelmille ammatissaan altistuneiksi ilmoitetut Suomessa. Helsinki: Työterveyslaitos, 2007 11. Sauni R ym. Duodecim 1998;114:125 12. Darby S ym. BMJ 2005;330:223 13. Darby S ym. Scan J Work Environ Health 2006;32(suppl 1):1-83 14. Pershagen G ym. N Engl J Med 1994;330:159-64 15. Tupakasta vieroituksen Käypä hoito suositus. Duodecim 2002;118:2578-87 16. Bach PB ym. JAMA 2007;297:953-61 17. Black C ym. Thorax 2007;62:131-8 18. International Early Lung Cancer Action Program Investigators. N Engl J Med 2006;355:1763-71 19. Mulshine JL ym. N Engl J Med 2005;352:2714-20 20. Pastorino U ym. Lancet 2003;362:593-7 21. Henschke CI ym. N Engl J Med 2006;355:1763-71 22. Mäkitaro R. Suomen Lääkärilehti 2007; 62:1355-7 23. Travis WD ym. Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Pathology & Genetics. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2004 24. Mäkitaro R ym. Eur Respir J 1999;13:436-40 25. Olaussen KA ym. N Engl J Med 2006;355:983-91 26. Ceppi P ym. Ann Oncol 2006;17:1818-25 27. Simon GR ym. Chest 2005;127:978-83 28. Rosell R ym. Bull Cancer 2006;93:E101-8 29. Pisters KM ym. J Clin Oncol 2007;25:5506-18 30. Toloza EM ym. Chest 2003;123(Suppl 1):137-46 31. Mac Manus MP ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:287-393 32. Hsia TC ym. Neoplasma 2002;49:267-71 33. Toloza EM ym. Chest 2003;123(Suppl 1):157-66 34. Leyn PD ym. 2007;2:357-61 35. Larsen SS ym. Lung Cancer 2005;48:85-92 36. Karnofsky DA ym. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. Evaluation of chemoterapeutic agents. MacLeod CM (toim.). New York: Columbia University Press 1949;191 205 37. Stanley KE. J Natl Cancer Inst 1980;65:25 32 38. Mountain CF. Chest 1997;111:1710-7 39. Silvestri GA. J Thorac Oncol 2007;2:682-3 40. Micke P ym. Lung cancer 2002;37:271-6 41. Scagliotti GV ym. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453-61 42. Arriagada R ym. N Engl J Med 2004;350:351-60 43. Winton T ym. N Engl J Med 2005;352:2589 97 44. Douillard JY ym. Lancet Oncol 2006;7:719-27 45. Strauss GM ym. Adjuvant chemotherapy in stage IB nonsmall cell lung cancer (NSCLC): Update of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. [abstract] ASCO Annual Meeting Proceedings 2006;24 46. Krol AD ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34:297 302 47. Chen M ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:120 6 48. Bradley JD ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:342 7 49. Knuuttila A ym. Suom lääkäril 2007;62:1373-8 50. Rusch VW ym. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121:472 83 51. Kwong KF ym. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:1250 7 52. van Meerbeeck JP ym. J Natl Cancer Inst 2007;99:442-50 53. Andre F ym. J Clin Oncol 2000;18:2981-9 54. Burdett S ym. J Thorac Oncol 2006;1:611-21 55. Gilligan D ym. Lancet 2007;369:1929-37 56. Bueno R ym. Ann Thorac Surg 2000;70:1826-31 57. Chen AM ym. Cancer 2007;109:1668-75 58. Keller SM ym. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:130-7 59. Pignon JP ym. ASCO Annual Meeting Proceedings 2006;24:18S 60. Non-Small cell lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;311:899-909 61. Okawara G ym. Lung Cancer 2004;44:1 11 62. Battafarano RJ ym. Ann Thorac Surg 2002;74:988-93 63. Rice TW ym. Surg Clin North Am 2002;82:573-87 64. Mali P. Suom lääkäril 2007;62:1387-91 65. Posther KE ym. Cancer invest 2006;24:56-67 66. D Addario G ym. J Clin Oncol 2005;23:2926-36 67. Pujol JL ym. Lung Cancer 2006;51:335-45 68. Delbaldo C ym. JAMA 2004;292:470-84 69. Scagliotti GV ym. J Clin Oncol 2008;26:3543-51 70. Hotta K ym. J Clin Oncol 2004;22:3852-9 71. Socinski MA ym. Clin Adv Hematol Oncol 2003;1:33-8 72. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:66 72 73. Gridelli C ym. J Natl Cancer Inst 2003; 95:362 72 74. Hickish TF ym. Br J Cancer 1998;78:28 33 75. Barlési F ym. Lung Cancer 2006;51:159-72 76. Shepherd FA ym. J Clin Oncol 2000;18:2095-103 77. Bria E ym. Cancer Treat Rev 2006;32:583-7 78. Hanna N ym. J Clin Oncol 2004;22:1589-97 79. Shepherd FA ym. N Engl J Med 2005;353:123-32 80. Sandler A ym. N Engl J Med 2006;355:2542-50 81. Fry WA ym. Cancer 1999;86:1867-76 82. Rami-Porta R ym. Lung Cancer 2005;49:25-33 83. Manser R ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD004699 84. Nakamura H ym. Br J Cancer 2005;92:1033-7 85. Allen MS ym. Ann Thorac Surg 2006;81:1013-9 86. Pulte D ym. Cancer 2005;104:1453 61 87. Chen SL ym. CA Cancer J Clin 2006:56:292-309 88. Sugi K ym. World J Surg 2000;24:27-31 89. Watanabe A ym. Eur J Cardiothor Surg 2005;27:745-52 90. Ferguson MK ym. Ann Thorac Surg 2003; 76:1782-8 91. Bolliger CT ym. Eur Respir J 2006;27:1258-71 92. Miyazawa T ym. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1096-1102 93. Stockton PA ym. Lung Cancer 2003;42,113-7 94. Saad CP ym. Chest 2003;124:1993-9 95. Tan C ym. 2006;29:829-38 96. Pien GW ym. Chest 2001;119:1641-6 97. Senan S ym. Radiother Oncol 2004;71:139-46 98. Saunders M ym. Lancet 1997;350:161-5 99. Lester JF ym. Cochrane database Syst Rev 2006;4:CD002143 100. Macbeth Fr ym. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1996;8:176 81 101. Kramer GW ym. J Clin Oncol 2005:23:2962-70 102. Stout R ym. Radiother Oncol 2000;56:323 7 103. Cheng S ym. J Thorac Oncol 2007;2:348-54 104. Reck M ym. Lung Cancer 2006;53:67-75 105. Eckardt JR ym. J Clin Oncol 2006;24:2044-51 106. Hanna N ym. J Clin Oncol 2006;24:2038-43 107. Niell HB ym. J Clin Oncol 2005;23:3752-9 108. Noda K ym. N Engl J Med 2002;346:85-91 109. Mascaux C ym. Lung Cancer 2000;30:23-36 110. Sundstrøm S ym. J Clin Oncol 2002;20:4665-72 111. Johnson RE ym. Ann Thorac Surg 1978;25:510-5 112. Perez CA ym. J Clin Oncol 1984;2:1200-8 113. Laurie SA ym. Lung Cancer 2004;43:223-40 114. Cullen M ym. Cancer Chemother Pharmacol 1986;17:157-60 115. Controlled trial of twelve versus six courses of chemotherapy in the treatment of small-cell lung cancer. Br J Cancer 1989;59:584-90 116. Byrne MJ ym. Br J Cancer 1989;60:413-8 117. Giaccone G ym. J Clin Oncol 1993:11:1230-40 118. Veslemes M ym. J Chemother 1998;10:136-40 119. Spiro SG ym. Br J Cancer 1989;59:578-83 120. Pignon JP ym. N Engl J Med 1992;327:1618-24 121. Warde P ym. J Clin Oncol 1992;10:890-5 122. Quon H ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:39-45 123. Schild SE ym. Cancer 2005;103:2349-54 124. Yuen AR ym. Cancer 2000;89:1953-60 125. Pijls-Johannesma MC ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD004700 126. De Ruysscher D ym. J Clin Oncol 2006;24:1057-63 127. Murray N ym. J Clin Oncol 1993;11(2):336 44 128. Jeremic B ym. J Clin Oncol 1997;15:893 900 129. Takada M ym. J Clin Oncol 2002;20:3054 60 130. Turrisi AT 3rd ym. N Engl J Med 1999;340:265-71 131. Fried DB ym. J Clin Oncol 2004;22:4837-45 132. Liengswangwong V ym. J Clin Oncol 1994;12:496-502 133. Murray N ym. J Thorac Oncol 2006;1:270-8 134. Auperin A ym. N Engl J Med 1999;341:476-84 135. Gregor A ym. Eur J Cancer 1997;33:1752-8 136. Shepherd FA. Surgical management of small small cell lung cancer. Kirjassa: Lung cancer: principles and practice. 1996:899-913 137. Inoue M ym. Ann Thorac Surg 2000;70:1620-3 138. Agra Y ym. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD001990 139. Slotman B ym. N Engl J Med 2007;357:664-72 140. O Brien ME ym. J Clin Oncol 2006:24:5441-7 141. von Pawel J ym. J Clin Oncol 1999;17:658-67 142. Therasse P ym. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 143. Handy JR jr ym. Chest 2002;122:21-30 144. Handy JR jr ym. Ann Thorac Surg 2001; 72:1855 9 145. Abratt RP ym. Lung Cancer 2002;35:103 9 146. Martini N ym. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109:120 9 147. Richardson GE ym. Ann Intern Med 1993;119:383 90 148. Tucker MA ym. J Natl Cancer Inst 1997;89:1782 8 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä