Miten määritellä sairaus? Sairauden olemus. Käsitteistä ja mekanismeista Veli-Pekka Lehto 23.4.2012 Sellainen poikkeama normaalista, joka aiheuttaa haittaa tai sairauden tunteen Ongelma: mikä on normaali normaali vaihtelee yksilöittäin, väestöittäin, kulttuureittain ja yksilön eri elämänvaiheissa Ongelma Operationaalinen määritelmä: Sairauteen liittyvän mitattavissa olevan piirteen tai indikaattorin arvon kahden standardipoikkeaman suuruinen poikkeama keskiarvosta Ongelma: tyyppipiirre tai indikaattori vain harvoin todettavissa edellyttää muuttujan noudattavan normaalijakaumaa Onko lääketiede normatiivinen tiede objektiivinen (luonnon)tiede Normatiivinen vs einormatiivinen Onko sairauden määrittely normatiivinen facts fit to theory ei-normatiivinen theory fit to facts populaationormaali on ei-normatiivinen määrittely yksilönormaali on normatiivinen määrittely 1
Sairauksien syyt Ulkosyntyiset ympäristöperäiset Sisäsyntyiset perinnölliset, geneettiset Epigeneettiset Ulkosyntyiset mekaaniset, fysikaaliset, kemialliset mikrobit, prionit elämäntavat sosiaalinen ympäristö Sisäsyntyiset geneettiset välittömät syyt altistavat tekijät Epigeneettiset tekijät geenien kautta välittyvät muutokset, joihin ei liity mutaatioita (muutoksia geenien emäsjärjestyksessä) voivat periytyä solusukupolvelta toiselle ja meioosin yli gametic epigenetic inheritance transgenerational epigenetic effects Perinteinen käsitys Nykynäkemys Ympäristöperäiset tekijät vaikuttavat sairauden syntyyn ainoastaan yksilön elämän aikana, mutta eivät siirry jälkeläisille Geneettisesti määräytyvät tekijät siirtyvät itusolulinjassa ja saavat aikaan sairauden seuraavassa sukupolvessa Sairauden fenotyyppiin vaikuttavat ympäristö, geneettiset ja epigeneettiset tekijät erilaisina kombinaatioina ja on viitteitä siitä, että ympäristötekijöiden vaikutus voi välittyä itusolulinjassa epigeneettisten mekanismien kautta ja vaikuttaa sairauden kehittymiseen seuraavassa sukupolvessa. 2
Sairauden täydellinen kuvaus tieto ja ymmärrys siihen vaikuttavista tekijöistä (etiologia) syntymekanismista (patogeneesi) elimistössä, käyttäytymisessä ja suoriutumisessa todettavissa olevista rakenteellisista, toiminnallisista ja kliinisistä muutoksista (oireet) sairauden kulusta, kehittymisestä ja niiden seurauksista ja potilaan selviytymisestä (prognoosi) hoitovasteesta (prediktio) Historiaa Vain harvan sairauden kohdalla tietomme ovat edes lähestulkoon kattavat. Monet hoidot perustuvat keskeisesti kokemusperäiseen tietoon Maaginen/yliluonnollinen ulkoiset syyt, kohtalo Humoraalimedisiina sisäsyntyiset syyt, homeostaasi germ -teoria tartuntataudit, ulkoiset tekijät Degeneratiiviset sairaudet Biological clock DNA as a code sisäiset tekijät Nosologia -sairauksien luokittelu Nosos (kr) tauti, logos (kr) oppi Tauti tauti vs. sairaus Tauti on tarkempi käsite kuin sairaus. Tauti on lääketieteellisesti määriteltävissä oleva ja samantapaisin oirein eri yksilöissä ilmenevä sairaus. Nosologiaa Luokitteluperusteet etiologia patogeneesi oireet (syndroomat) elin, elinjärjestelmä 3
SNOMED 1700-luku Carl von Linné, Francois Boissier de Sauvages, Philippe Pinel, Thomas Sydenham Jacques Bertillon First International Classification of Causes of Death, 1893 >>>ICD10 Th International Systematized Nomenclature of Human and Veterinary Medicine määrittelyn deljä dimensiota anatominen morfologinen etiologinen funktionaalinen Lääkärinvala Patologian rooli Patologia = tautioppi Pathology: the Hidden Science that Saves Lives The Royal College of Pathologists/UK To know, to see, to interpret, to communicate Knowledge, skills, attitude Pathologists have a decisive role in the diagnostics of illnesses of living persons. A patient and his pathologist do not see each other. A pathologist is a master in all areas of medicine, except medicinal therapy. He is an important contact for treating doctors in almost all special fields. Particularly in the diagnostics and therapy of tumor illnesses, nothing goes without the pathologist. The pathologist can be compared to an air traffic controller, who is also not seen by the passenger, but who does an indispensable job. http://www.patho-ansbach.de/en/know-worth/pathology.html 4
Yleinen ja elinpatologia Yleinen patologia sairauksien yleiset mekanismit tulehdus, soluvaurio, kasvuhäiriö Elinpatologia yleisten mekanismien manifestaatiot eri kudoksissa ja elimissä Sairauksien ulkoiset syyt Fysikaaliset tekijät Kemialliset aineet mekaaniset lämpö kylmä sähkövirta säteily ionisoiva ionisoimaton Aineen ominaisuudet (esim happo), epäspesifi vaikutus Kohdemolekyyli (esim. DNA), spesifi vaikutus karsinogeenit mutageenit teratogeenit lisääntymistoksiinit neurotoksiinit dermatotoksiinit Metabolinen aktivaatio Ravinto Raskasmetallit Torjunta-aineet Hiilivedyt Typpiyhdisteet Tuotantoeläinten lääkkeet Myko- ja bakteeritoksiinit Epidemiat Lisäaineet Valmistuksessa syntyvät yhdisteet Lääkeaineet Lääkeaineiden aiheuttamat vauriot (iatrogeeniset vaikutukset) ennustettavat ja ennakoimattomat (idiosynkrasia) Suomessa vuosittain n. 700-800 ilmoitusta 5
Ilmansaasteet ja ilmasto Raskasmetallit ja ympäristömyrkyt Hiukkaset ja pienhiukkaset Savusumu Sisäilma Vesien saasteet Vesijohtoverkosto (Nokia) Sinilevät Pintavedet Maaperäperäiset saasteet Ravitsemustila Lihavuus (obesitas) Aliravitsemustilat (malnutritio) Proteiini- ja energia-aliravitsemus (PEN) Primaarinen Sekundaarinen Marasmus Kwashiorkor Nautintoaineet ja päihteet Tupakka Verisuonivaikutukset Keuhkosyöpä Alkoholi Keskushermosto, gi-kanava, haima, maksa ravitsemus karsinogeenisyys FAS Huumeet yliannostus infektiot Infektiosairaudet Epidemiological transition Toinen epidemiologinen käänne tartuntatautikuolemien lasku 1900-luvun ajan Uudet mikrobisairaudet Infektiot ja krooniset sairaudet Puolustusmekanismit barriers, immunologiset mekanismit tulehdusreaktio, solutuho, arpimuodostus 6
Prionit Sairauksien sisäiset syyt proteinaceous infectious particles l. infektiiviset proteiinipartikkelit Stanley Prusiner 1982 Nobel 1997 for his discovery of prions - a new biological principle of infection Prioni indusoi normaalista poikkevan rakenteen leviämisen. Genomisen DNA:n kautta välittyvät tekijät DNA:n sekvenssin muutos l. mutaatio Välittömästi sairauden syy Altistavat ympäristötekijöille Mutaatiot ituradan siirtyvät sukupolvien yli somaattiset eivät siirry sukupolvien yli Epigeneettiset muutokset ei muutosta sekvenssissä 7
Periytyminen Monogeeninen Mendelin säännöt mendelöiviä sairauksia n. 5000 dominantti/resessiivinen fenotyyppierot kvalitatiivisia suomalainen tautiperintö Polygeeninen Vuorovaikutuksessa olevien geenien kautta fenotyyppierot kvantitatiivisia/gaussin käyrä kansansairaudet Mitokondriaalisen DNA:n muutokset Kopiolukumäärä vaihtelee Periytyy maternaalisesti Ei tapahdu väestötasolla rekombinaatioita > geneettinen vaihtelu perustuu siinä tapahtuviin mutaatioihin Heteroplasmia MutaatioDNA:n osuus voi vaihdella eri soluissa > vaihtelevat manifestaatiot Uudentyyppiset yhden geenin sairaudet mdna:n yhden geenin mutaatioiden aiheuttamat sairaudet eivät noudata Mendelin sääntöjä Toistojaksomutaatiosairaudet fenotyyppi riippuu toistijaksomutaation laajuudesta Kromosomihäiriöt Poikkeava kromosomimäärä aneuploidia Rakennehäiriöt translokaatiot 8
Epigeneettiset syyt Geenien ilmentymisen (aktiivisuustilan) periytyminen ilman, että aktiivisuustilan alunperin indusoinut tekijä on enää läsnä Kromaatiinin kemialliset modifikaatiot DNA:n metylaatio kromatiinin laskostumisen sätely geenituotteen itsesäätely imprinting Ei-koodaava RNA Genomi koodaa tuhansittain RNAmolekyylejä, jotka eivät koodaa proteiineja, vaan ovat itsenäisiä toimijoita; noncoding RNAs (ncrnas) ncrnas ovat genomin dark matter Parhaiten tunnetaan mirnat ja niiden tautiassosiaatiot Imprinting l. leimautuminen Sellainen periytyvä ominaisuus, jonka ilmentyminen riippuu siitä, kummalta vanhemmalta geeni on peräisin Leimautuneet geenit tärkeitä sikiökehityksen aikana Liittyvät eräisiin oireyhtymiin Laskostumissairaudet Proteiinien tulee saavuttaa oikea konformaatio (folding). Kaperoniproteiinit tärkeitä säätelijöitä foldingprosessissa Laskostumisen häiriö johtaa toiminnallisesti vajavaiseen tuotteeseen tai väärin laskostuneen tuotteen toksiseen akkumulaatioon (aggregaatio) 9
Syytekijöiden tunnistaminen Ulkoiset usein helppoa epidemiologiset tutkimukset riskitekijäkäsite Geneettiset tekijät funktionaalinen genomiikka funktion päätteleminen datasta positionaalinen genomiikka kytkentäanalyysi, assosiaatiotutkimus Muuttoväestötutkimus Kaksostutkimus Ikääntyminen ja sairaus Vanheneminen ja raihnaistuminen - biologian kova kysymys biomedikaalinen gerontologia venhenemisen muokkaaminen raihnaistumisen estäminen onko vanheneminen sairaus? kulumis- tai degeneratiiviset sairaudet (wear-and-tear) yleistyvät iän mukana kaikki eivät sairastu Vanhenemisen evolutionaarinen perusta Miksi evoluutio on tuottanut fenotyypin, jolle on ominaista raihnaistuminen? resurssikilpailu - vanhemmat syrjään ohjelmoidun kuoleman kautta (Weissmann 1800-l) Mutation accumulation theory (Medawar) vanhuusiän mutaatiot kertyvät, kun ei ole valintapainetta Antagonistinen pleiotropia vanhuusiän haittageeneihin voi kohdistua jopa positiivinen valintapaine, jos niillä on edullinen vaikutus lapsuus- ja fertiili-iässä (äärimuoto disposable somatheory) pay later 10
Vanhenemisen biologiaa Replikatiivinen seneskenssi telomeeririippuvainen, sisäinen kello solut eivät jakaudu, geeniprofiili muuttuu Onkogeenisyntyinen seneskenssi telomeereista riippumaton, onkogeeniaktivaatiosta riippuvainen estomekanismi syövän varalta? Seneskentti solukko dysfunktionaalinen > sairauksia Kantasolupolulaatio ehtyy < regeneratiivinen kapasiteetti pienenee Vanhenemisen biologiaa Elinkohtaiset vanhenemismekanismit esim. signaalinsiirtoreitit Venhenemiseen liittyvät geenit Kalorimäärän rajoitus geeni-ilmentymisen suhde metabolisiin funktioihin The art of medicine consists of amusing the patient while nature cures the disease. Voltaire Is Medicine Science? 1. Can practice be science? Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 441-442. 2. Medical science versus scientific medicine Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 591-592. 3. Scientific diagnosis Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 781-782. 4. The useful property of a diagnostic Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 910-911. 5. The useful property of an intervention Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 1059-1060. 6. The useful property of a screening regimen. Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 1219-1220. 7. Theory of medicine. Olli S. Miettinen Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 1327-1328. 8. Educational preparation Olli S. Miettinen. Can. Med. Assoc. J. 2001; 165: 1501-1503. 11