Lihavuuteen, ateroskleroosiin ja diabetekseen liittyviä havaintoja rasvalähtöisestä näkökulmasta Matti Jauhiainen Dosentti, tutkimuspäällikkö, ryhmänjohtaja National Institute for Health and Welfare, Department of Chronic Disease Prevention, Public Health Genomics research unit, Biomedicum, Helsinki
Luennon sisältö i) lihavuuden, metabolisen oireyhtymän, tyypin 2- diabeteksen lipidihäiriöistä ii) HDL-kolesteroli: onko se hyvä suojamittari? Iii) Angiopoietiinin kaltaiset proteiinit (Angptls) iv) ruskea rasvakudos (BAT): pelastaja lihavuuteen?
Sydän-ja verisuonitautien riskitekijät Muunneltavat tupakointi Rasvatasapainon häiriö kohonnut huono small dense LDL kolesteroli matala hyvä HDL kolesteroli kohonneet triglyseridit Kohonnut verenpaine Lihavuus Metabolinen oireyhtymä Diabetes mellitus Dietaariset tekijät Trombogeeniset tekijät Liikunnan puute Liiallinen alkoholin käyttö infektio/tulehdus Miten tähän tilanteeseen on tultu, mikä on mennyt pieleen? Ei-muunneltavat Henkilökohtainen koronaaritauti-tausta Koronaaritaudin sukutausta ikä sukupuoli
Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1990, 1999, 2009 (*BMI 30, or about 30 lbs. overweight for 5 4 person) 1990 1999 2009 No Data <10% 10% 14% 15% 19% 20% 24% 25% 29% 30%
Increased food energy supply is more than sufficient to explain the US epidemic of obesity Swinburn B, Sacks G, Ravussin E. Am J Clin Nutr. 2009. 2398 kcal/d 2895 kcal/d 1690 kcal/d 2043 kcal/d Measured mean weights (solid line) and the predicted mean weights (dashed line)
Entä Suomessa? (KTL: Terveys 2000 tutkimus)
One important strategy at the National Institute for Health and Welfare, THL: To stop the increase in obesity between 2015-2020!
Triglyseridit Ovat yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua sydän- ja verisuonitauteihin (SVT) Yhteys lisääntyneeseen SVT-riskiin kompleksinen saattaa liittyä matalaan hyvän kolesterolin eli HDL:n määrään ja kohonneeseen huonon eli LDL:n määrään (erityisen aterogeeninen LDL-alatyyppi, joka korostuu Metabolisessa oireyhtymässä!!!) saattaa liittyä muita dyslipidemioita Normaali Tg-tasot <200mg/dl (2.3mmol/l)
PROCAM tutkimus: koronaaritautiriski LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuuksien mukaan
DIET INTESTINE OBS! Insulin resistance (metabolic syndrome) -> FFA release from adipose tissue and their entry to the liver!! ADIPOSE TISSUE
(also known as insulin resistance syndrome, syndrome X)
Global Projections for the Diabetes (type 2) Epidemic: 2003-2025 23.0 36.2 57.0% 14.2 26.2 85% 48.4 58.6 21% 7.1 15.0 111% 19.2 39.4 105% 39.3 81.6 108% 43.0 75.8 79% World 2003 = 194 million 2025 = 333 million 72% Finland 2003 = 220 000 2025 = 375 000 70%
2-hr PG (mmol/l) 2-h plasma glucose according to television watching categories (food physical activity) 8.0 P for trend = 0.03 (men) and 0.001 (women) 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 Men Women <1 >1-<2 >=2-<3 >=3-<4 >=4 Insulin resistance TV time (hrs/d) Dunstan WD et al. Diabetes Care 2007;30:516-522
Aterogeeninen lipoproteiini profiili: huolestuttava piirre kansalaisissa Insulin resistance (MetS) Type 2 Diabetes FCH subjects Low HDL subjects Dietary habits Life style Large VLDL-1 Small dense LDL Increased CAD Risk HDL
VLDL1 TG (mmol/l) The relationship between VLDL1 TG and plasma TG levels 3 Non-diabetic subjects Type 2 DM 2 1 0 0 1 2 3 4 5 Total TG (mmol/l) Elevation of VLDL1 Tg is a major determinant of plasma Tg level Hiukka A et al. Diabetologia 2005;48:1207-15
CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN - CETP Major CETP producing tissues are liver, spleen, and adipose tissue CETP promotes the transfer of cholesterol esters from HDL to VLDL/LDL and triglycerides to HDL particles. CE HDL CETP VLDL TG LDL
CETP FUNCTIONS AS A SHUTTLE/TERNARY COMPLEX FORMING PROTEIN TO TRANSFER LIPIDS BETWEEN LIPOPROTEINS CE CETP CE TG CETP HDL TG: Triglyceride CE: Esterified cholesterol TG VLDL
Effect of CETP on particle size in obesity/mets/dm2 Type 1 Barter and Kastelein JACC 2006
TG VLDL1 production The relationship between VLDL1 production and liver fat assessed using proton spectroscopy mg/kg/day 600 400 200 0 r=0.58 p<0.01 0 5 10 15 20 25 Liver fat % Liver fat content is the driving force for VLDL TG overproduction Adiels M et al. Diabetologia 2006;49:755-765
Overproduction and dysregulation of VLDL-1 particles in obesity/type 2 diabetes High Liver Fat Insulin TG apob VLDL 2 VLDL 1 VLDL 2 High Liver Fat results in hepatic insulin resistance and overproduction of large VLDL Adiels M et al. Diabetologia 2007
Lipid overflow hypothesis and the pathogenesis of Obesity/Type 2 diabetes Caloric Intake and/ or Energy Expenditure Positive Energy Balance Lipid overflow into liver, pancreas, muscle and epicardium FFA Inflammatory, insulin-resistant adipose tissue!! Metabolic Abnormalities
RASVAN LAADULLA ON TODELLA VÄLIÄ!
INDIVIDUAL VARIATION IN THE PROPENSITY OF LDL PARTICLES TO AGGREGATE
Low-density-lipoproteiinit, LDL LDL-hiukkaset ja niiden kuljettama kolesteroli ovat voimakkasti kytköksissä ateroskleroosin eli valtimotaudin kehittymiseen sekä koronaaritapahtumiin henkilöillä, joilla joko todettu tai ei- todettu koronaaritauti (angina pectoris, MI ) Maitorasva lisää LDL-hiukkasten määrää verenkierrossa (Mikä siinä on kummallista?) Useita modifioivia tekijöitä mm. matala HDL, tupakointi, verenpaine, lihavuus, MetS!, diabetes
Fatty acyl chain constituents of circulating lipoproteins as diabetes risk predictors Rhee et al. J Clin Invest 2011;121:1402-1411
High-density lipoproteiinit Rakenteen ja funktion kautta järkevään kliiniseen käyttöön
Good HDL cholesterol
HDL is protective PROCAM (German) study material
Figure 1. Hazard Ratios for Coronary Heart Disease or Ischemic Stroke Across Quantiles of Usual Triglyceride, HDL-C, and Non HDL-C Levels JAMA 2009;302:1993-2000 Copyright restrictions may apply.
Good and bad HDL subpopulations
Lancet. 2012 August 11; 380(9841): 572 580. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60312-2 PMCID: PMC3419820 Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study Methods We performed two mendelian randomisation analyses. First, we used as an instrument a single nucleotide polymorphism (SNP) in the endothelial lipase gene (LIPG Asn396Ser) and tested this SNP in 20 studies (20 913 myocardial infarction cases, 95 407 controls). Second, we used as an instrument a genetic score consisting of 14 common SNPs that exclusively associate with HDL cholesterol and tested this score in up to 12 482 cases of myocardial infarction and 41 331 controls. As a positive control, we also tested a genetic score of 13 common SNPs exclusively associated with LDL cholesterol Interpretation: Some genetic mechanisms that raise plasma HDL cholesterol in isolation do not seem to lower risk of myocardial infarction. These data challenge the concept that raising of plasma HDL cholesterol will uniformly translate into reductions in risk of myocardial infarction.
Genetic Inhibition of CETP, Ischemic Vascular Disease and Mortality, and Possible Adverse Effects. Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2041-8. - HDL-kolesteroli nousi tietyillä CETPgeenivarianteilla MUTTA sen lisäksi tapahtui LDLkolesterolin, triglyseridien ja Lp(a):n merkittävä lasku. Tämä johti merkittävästi alentuneeseen sydäntautiriskiin!!! - Toisin sanoen: HDL elevation in isolation only is not the proper way to reach the CVD protection!!
Olemmeko ymmällämme? Mitä meidän tulee mitata HDL:stä, jos HDL-kolesterolin mittaus ei kerro totuutta HDL:n sydän- ja verisuonitaudeilta suojaavasta vaikutuksesta???
Heterogeneity of native HDL Particle shape Apolipoprotein composition Discoidal Spherical A-I HDL A-I/A-II HDL ApoE HDL Particle size Lipid composition TG, CE and PL HDL 2b HDL 2a HDL 3a HDL 3b HDL 3c Hyvät vs pahat HDL-hiukkaset?
Proteomics and HDL apoe apod apof apom apol-i apoa-ii PLTP CETP LCAT apoc-i Lipid metabolism Clusterin apoa-iv apoc-ii apoc-iii apoc-iv PON3 SAA4 SAA2 SAA1 apoa-i apoh PON1 AGT SERF2 SERF1 Proteinase inhibitor AHSG HRP SERA1 AMP KNG1 Complement regulation C3 C4A C4B C9 VTN Acute-phase response ORM2 TTR ITIH4 RBP4 HPX FGA TF We have a long way to go to understand structure,function of HDL! Vaisar T et al. J Clin Invest 2007;117:746-756
Functional assays of HDL Measuring only HDL-C levels is not enough for risk evaluation and additionally we need relevant functional tests Cholesterol removal from macrophages (RCT) Anti-oxidative capacity of particles Endothelial relaxation (NO release!) Anti-inflammation Endothelial repair
VIIMEAIKAISIA MERKITTÄVIÄ LÖYDÖKSIÄ RASVAKENTÄLLE
Hunting novel biomarkers with combined value in obesity (MeTS) and lipid disturbances
Domain and protein modifications of Angptls Lipasin=Angptl8=betatrophin
Angptl3 and Angptl4 inhibit lipoprotein lipase (LPL) Angptl3 Lumen
The role of ANGPTL3 in lipid metabolism Campodimile Region of longevity - subjects with low lipids and low blood pressure - Expected life span 95 years, over 20 yrs more than typically among Italians Turun sanomat 9.10.2011
Angptl3 natural knock-down in humans: effects on lipid/glucose homeostasis ATVB 2013;33:1705-1713.
Angptl3 (ng/ml) Serum Angptl3 levels according to the number of mutant ANGPTL3 S17X alleles 800 * * 600 400 200 0 Non Carriers Heterozygotes Homozygotes
Serum lipoprotein profiles of non-carriers and carriers of Angptl S17X mutation
Angptl8=betatrophin Yi P, Park JS, Melton DA. Betatrophin: a hormone that controls pancreatic β cell proliferation. Cell. 2013;9:747-58.
Angptl8 and β-cell function Insulin Modified from Park and Melton Cell 2013
BAT, brown adipose tissue: a new target for human obesity?
VERENKIERRON RASVAHAPOT JA TASAPAINO RASVAKUDOKSEN, MAKSAN JA LIHASKUDOKSEN KESKEN!! LIVER Brown fat! Transport of FFAs MUSCLE ADIPOCYTES
Control of Human Adipose Tissue Lipolysis Angptl3,4 Usf-1, role Glycerol (-) (+) MG DG Fatty acids (+) TG Muscle Brown fat Modified after Langin D, Cell Metab. 2010
Functional Brown Adipose Tissue in Healthy Adults Kirsi A. Virtanen, M.D., Ph.D., Martin E. Lidell, Ph.D., Janne Orava, B.S., Mikael Heglind, M.S., Rickard Westergren, M.S., Tarja Niemi, M.D., Markku Taittonen, M.D., Ph.D., Jukka Laine, M.D., Ph.D., Nina-Johanna Savisto, M.S., Sven Enerback, M.D., Ph.D., and Pirjo Nuutila, M.D., Ph.D. New Engl J Med 2009
Brown adipose tissue (BAT) has long been thought to be absent or very scarce in human adults so that its contribution to energy expenditure was not considered as relevant. The recent discovery of thermogenic BAT in human adults opened the field for innovative strategies to combat overweight/obesity and associated diseases. This energy-dissipating function of BAT is responsible for adaptive thermogenesis in response to cold stimulation. Adipocytes can be converted, within white adipose tissue (WAT), into multilocular adipocytes expressing UCP1 ( browning effect ), a mitochondrial protein that plays a key role in heat production by uncoupling the activity of the respiratory chain from ATP synthesis and inducing fatty acid beta-oxidation. These adipocytes have been named brite or beige adipocytes.
A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, Rasbach KA, Boström EA, Choi JH, Long JZ, Kajimura S, Zingaretti MC, Vind BF, Tu H, Cinti S, Højlund K, Gygi SP, Spiegelman BM. Nature. 2012;481:463-8. - Boström et al. report that exercise training induces the expression of the FNDC5 gene in human muscle, producing irisin. - Irisin can convert white fat into brown fat, so enhancing metabolic uncoupling and hence caloric expenditure, and propose that this is a new health promoting hormone. - Irisin induces uncoupling protein 1 (UCP1) expression in white subcutaneous adipocytes.
Eri ravintoaineiden vaikutus veren rasvoihin ja sydän-ja verisuonitauteihin I. Haitalliset ravintoaineet (MeTS, lihavuus, SVT lisääntyvät, Tg nousee small dense LDL nousee, HDL laskee) Ravinnon kolesteroli Tyydyttynyt ei-juokseva pääasiallisesti eläinkunnasta peräisin oleva rasva Trans-rasvahapot, joita syntyy kuumennettaessa kasvirasvoja liian korkeissa lämpötiloissa sekä rasvojen jalostuksessa teollisuudessa Ylipäänsä liika kokonaisrasvan määrä Kokonaiskaloreiden saanti ( McDonalds-kulttuuri, sipsit, peruspitsat, limut yms.) Pelkästään vaaleat vehnäjauhot
II. III. Suojaavat ravintoaineet (MeTS, obesiteetti, SVT vähenevät; Tg laskee, LDL laskee, HDL nousee) Monityydyttymättömät rasvahapot: ω-6-rikkaat kasviöljyt, ω-3-rikkaat kalaöljyt sekä varsinainen kala. Oikea suhde! Yksinkertaisesti tyydyttymättömät rasvahapot esim. rypsiöljy. Liukoiset kuidut Kasvikunnan valkuaisaineet Rasvojen hapetusta eli härskiintymistä estävät aineet mm. E-vitamiini ja C-vitamiini Muut suojatekijät LIIKUNTA!!! Kaikenlainen liikunta! tavoitteena puhtaammat verisuonet!!!
How about if I eat only sugar? Humans can store only a few hundred grams of glycogen in liver and muscle, - barely enough to supply the body s energy needs for 12 hours The total amount of stored triacylglycerol in a 70-kg man of average build is about 15 kg, - enough to support basal energy needs for as long as 12 weeks Sugar Fat