Käypä hoito -suositus Päivitetty 27.5.2014 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisissä versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 2 Keskeinen sanoma on miesten yleisin syöpä Suomessa. Vuonna 2010 maassamme todettiin 4 700 uutta eturauhassyöpätapausta, taudin diagnoosi oli 40 000 miehellä ja tautiin kuoli 850 miestä. Sairastuneiden keskiikä on 70 vuotta. Vahvimmat tunnistetut riskitekijät ovat ikä, etninen tausta, periytyvä alttius (2 5 %) ja ympäristötekijät. Varhaisvaiheessa eturauhassyöpä ei yleensä aiheuta mitään oireita tai oireet ovat hyvänlaatuisille eturauhas- ja virtsarakkosairauksille tyypillisiä virtsaamisoireita. Pitkälle edenneen eturauhassyövän oireena on etäpesäkkeistä johtuva luustokipu tai -murtuma. Syöpädiagnoosi tehdään eturauhasesta otettujen koepalojen mikroskooppisella tutkimuksella, jolla määritetään syövän aggressiivisuus ja laajuus. Lisäksi tunnustellaan eturauhanen ja määritetään seerumin PSA-pitoisuus. Luuston gammakuvaus tehdään yleensä silloin, jos potilaalla on luustoperäisiksi sopivia kipuja, PSA-pitoisuus on yli 20 µg/l tai hänellä on muita suuren riskin syövän ominaisuuksia. Näiden tutkimusten sekä potilaan iän, peruskunnon, perussairauksien ja odotettavissa olevan eliniän perusteella kullekin potilaalle suositellaan juuri hänelle parasta tiedossa olevaa hoitomuotoa. Potilasta informoidaan eri hoitovaihtoehtojen sivuvaikutuksista ja hänen mielipiteensä otetaan huomioon hoidon valinnassa. Paikallisessa pienen uusiutumisriskin eturauhassyövässä hoitoina käytetään aktiiviseurantaa, radikaalileikkausta tai ulkoista tai lyhytetäisyyksistä sädehoitoa. Pienen riskin potilaiden ennuste on erinomainen jopa ilman hoitoa. Kohtalaisen riskin syövässä hoidoiksi suositellaan leikkaushoitoa tai ulkoista sädehoitoa, johon yhdistetään lyhytaikainen (4 6 kk) esiliitännäishormonihoito parantamaan hoitotuloksia, tai pelkkää suuriannoksista sädehoitoa ilman hormonihoitoa. Suuren riskin syövässä taas suositellaan leikkaus- tai sädehoitoa tai usein niiden yhdistelmiä ja hormonihoitoa ja sädehoitoon yhdistetään pitkäaikainen (2 3 vuotta) hormonihoito. Jos eturauhassyövän etenemisen riski potilaan elinaikana katsotaan pieneksi joko potilaan perussairauksien tai korkean iän takia, päädytään passiiviseen seurantaan ja oireita yleensä hoidetaan hormonaalisella hoidolla. Paikallisesti edenneen eturauhassyövän hoito on potilas- ja tautikohtaista. Käytettävissä olevat hoitomuodot ovat radikaalileikkaus tai ulkoinen sädehoitohoito (+hormonihoito) ja hormonihoito. Etäpesäkkeinen eturauhassyöpä hoidetaan hormonihoidolla. Kastraatioresistentin metastasoineen eturauhassyövän hoito tähtää oireiden vähentämiseen ja elämänlaadun parantamiseen. Eturauhassyövän ennuste on parantunut viimeisten 15 vuoden aikana. Sairastuneiden suhteellinen elossaolo-osuus on viiden vuoden kohdalla 93 %. Paikallista, hyvin erilaistunutta eturauhassyöpää sairastavien miesten kymmenen vuoden elossaoloennuste on hoitomuodosta riippumatta sama. Kohtalaisen- ja suuren riskin paikallisen eturauhassyövän leikkaushoito lisää potilaiden odotettavissa olevaa elinaikaa. Levinnyttä, etäpesäkkeitä lähettänyttä eturauhassyöpää sairastavien miesten keskimääräinen elinaikaennuste on 2 3 vuotta. potilaan jälkiseuranta voidaan toteuttaa erikoissairaanhoidossa tai perusterveydenhuollossa joko lääkärin tai hoitajan järjestämänä tai automatisoidusti. Seuranta toteutetaan aina hoidosta riippumatta yksilöllisesti. Radikaalihoidon jälkeen (eturauhasen poistoleikkaus, sädehoito) PSA-seuranta yksinään riittää seurantatutkimukseksi. Eturauhassyövän rutiiniseulontaa ei toistaiseksi suositella.
Kohderyhmät ja tarkoitus Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erikoissairaanhoitoon. Tavoitteena on parantaa eturauhassyövän diagnostiikkaa ja luoda yhtenäinen hoitoja seurantakäytäntö. Epidemiologia on miesten yleisin syöpä Suomessa. Vuonna 2010 todettiin 4 697 uutta tapausta (www.cancerregistry.fi), mikä on 33 % kaikista miesten uusista syöpätapauksista. Ikävakioitu ilmaantuvuus on 89/100 000. än kuoli 845 miestä, ikävakioitu kuolleisuus 13,4/100 000. Kuolleisuus on pysynyt viime vuosina suhteellisen vakiona. Suomalaisella miehellä on 80 ikävuoteen mennessä 13 % riski sairastua ja 4,3 % riski kuolla eturauhassyöpään. Sairastuneita miehiä oli 39 502 vuonna 2011. Sairastuneiden keski-ikä on 70 vuotta. on yleisin teollistuneissa länsimaissa, kuten Pohjoismaissa, Länsi-Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Yhdysvalloissa eturauhassyöpä on mustaihoisilla yleisempi kuin valkoihoisilla [1 4]. Vähiten eturauhassyöpää esiintyy Japanissa ja Kiinassa [4, 5]. esiintyy latenttina, vain histologisesti todettavana 30 %:lla yli 50-vuotiaista ja 70 80 %:lla yli 80-vuotiaista miehistä. Yksi kymmenestä latentista eturauhassyövästä kehittyy kliiniseksi syöväksi [6, 7]. Riskitekijöiden merkitystä eturauhassyövän synnyssä ei tunneta tarkasti. Vahvimmat tunnistetut riskitekijät ovat ikä, etninen tausta, periytyvä alttius ja ympäristötekijät. Periytyvä alttius Eturauhassyövistä noin 2 5 % on periytyvään syöpäalttiuteen liittyviä ja noin 15 20 % perheittäin esiintyviä [8 10]. Eturauhassyövän esiintyminen vähintään kolmella ensimmäisen asteen sukulaisella tai kahdella ensimmäisen asteen sukulaisella alle 55 vuoden iässä viittaa vahvasti perittyyn eturauhassyöpäalttiuteen [8, 11, 12]. Periytyvään eturauhassyöpäalttiuteen liittyvissä tapauksissa tauti todetaan keskimäärin noin 6 7 vuotta varhaisemmin kuin sporadisissa syövissä, mutta kliiniseltä taudinkuvaltaan ne eivät poikkea sporadisista syövistä [10, 13]. Skandinaavisessa kaksostutkimuksessa osoitettiin, että ympäristötekijöillä on suurempi merkitys eturauhassyövän kehittymisessä kuin perintötekijöillä [14]. Yleisimmistä syövistä vahvin merkitys perintötekijöillä oli eturauhassyövässä [14 17] B. Kytkentätutkimuksissa on todettu useita eturauhassyövän riskialueita eri kromosomeissa. Nykyisin on tunnistettu kolme vahvasti periytyvään alttiuteen liittyvää geeniä ja useita syöpäriskiä modifioivia geenimuutoksia [18, 19]. Periytyvän eturauhassyöpäriskin arvioimiseen ei kliinisessä käytössä ole geenitestiä. Geneettiset muutokset näyttävät selittävän eturauhassyövän etenemistä ja kastraatioresistenssin syntyä [20 24]. Ulkoiset riskitekijät Ympäristötekijöiden merkityksen puolesta puhuvat tutkimukset, joissa eturauhassyövän pienen esiintyvyyden maista suuren esiintyvyyden maihin muuttavien miesten eturauhassyöpäriski suurenee merkitsevästi [25]. Vihreästä teestä, isoflavonoideista, lykopeenista, vihanneksista ja omega-3-polytyydyttymättömistä rasva-hapoista voi olla hyötyä eturauhassyövän ehkäisyssä tai eturauhassyövän etenemisen estossa. Runsas rasvan, lihan (erityisesti hyvin kypsennetyn lihan) ja monivitamiinivalmisteiden käyttö voi liittyä suurentuneeseen eturauhassyöpäriskiin [26, 27]. D-vitamiinin saannin vähäisyys ja D-vitamiinin aineenvaihduntaan vaikuttavien geneettisten muutosten on todettu suurentavan eturauhassyöpään sairastumisen riskiä 3
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 [28, 29]. Liikunnan on todettu pienentävän eturauhassyövän riskiä [30]. Tupakointi taas vaikuttaa suurentavan aggressiivisen eturauhassyövän riskiä, ja se saattaa myös lisätä eturauhassyövän etenemistä [1, 31]. Alkoholin kulutuksen ja eturauhassyöpäriskin välillä ei todettu yhteyttä [32, 33]. Sukupuolitaudit näyttävät suurentavan eturauhassyövän riskiä [34 36]. Krooninen eturauhastulehdus ja muut eturauhasen tulehdustilat voivat niin ikään altistaa eturauhassyövälle [37]. Lisätietoa ympäristötekijöiden vaikutuksesta eturauhassyövän riskiin on suosituksen sähköisessä tausta-aineistossa. Eturauhassyövän ehkäisy Lumekontrolloidussa tutkimuksessa 55 75-vuotiailla miehillä, joilla ei tutkimuksen alussa ollut todettavissa syöpää, todettiin 5-alfareduktaasin estäjien (finasteridi ja dutasteridi) käytön pienentävän eturauhassyöpädiagnoosin riskiä 4 7 vuoden käytön aikana noin 25 %. Lääkkeiden käytön yhteydessä on kuitenkin todettu hieman enemmän huonosti erilaistuneita eturauhassyöpiä [38, 39] A. Diagnostiikka Riskiryhmäluokitus Eturauhassyövän (T1 2c, N0, M0) riskiryhmäluokitusta käytetään paikallisen eturauhassyövän hoitovalinnoissa ja potilaan ennusteen arvioinnissa [40]: Pienen riskin ryhmä: * Kliininen T1 T2a, N0, M0 ja * Gleasonin pisteet < 7 ja * PSA-pitoisuus < 10 µg/l Kohtalaisen riskin ryhmä: * T2b tai * Gleasonin pisteet 7 (3 + 4) tai * PSA-pitoisuus 10 20 µg/l Suuren riskin ryhmä: * T2c, kliininen T3a tai * Gleasonin pisteet 7 (4 + 3) tai 8 10 tai * PSA-pitoisuus > 20 µg/l Erittäin suuren riskin ryhmä * Kliininen T3b T4 tai mikä tahansa T- luokka, N1 Ennuste än sairastuneiden suhteellinen elossaolo-osuus 1 vuoden kuluttua diagnoosista on 98 % ja 5 vuoden kuluttua 93 %. Eturauhassyövän ennuste on parantunut viimeisten 15 vuoden aikana (www.cancer.fi). Tärkeimmät ennustetekijät ovat kasvaimen levinneisyys, syövän erilaistumisaste ja PSA-arvo diagnoosin aikaan. Eturauhassyövistä 55 % todetaan paikallisina ja 23 % etäpesäkkeitä lähettäneinä (www.cancer.fi). Paikallista, hyvin erilaistunutta eturauhassyöpää sairastavien miesten 10 vuoden elossaoloennuste on hoitomuodosta riippumatta sama (90 94 %). Hoitomuotoja ovat aktiivinen seuranta ja tarvittaessa radikaalihoidot (leikkaus tai sädehoito) välitön radikaalihoito konservatiivinen seuranta ja tarvittaessa endokriininen hoito [41 53] B. Kohtalaisen- ja suuren riskin paikallisen eturauhassyövän leikkaushoito pidentää potilaiden odotettavissa olevaa elinaikaa, mutta pienen riskin eturauhassyövässä samaa hyötyä ei näytä olevan [44, 46, 54] A. Levinnyttä, etäpesäkkeitä lähettänyttä eturauhassyöpää sairastavien miesten keskimääräinen elinaikaennuste on 2 3 vuotta ja 5 vuoden suhteellinen elossaolo-osuus 33 %. Kastraatioresistenssissä levinneessä eturauhassyöpäpotilaan odotettavissa oleva elinaika on 6 18 kuukautta [55 62] A. Eturauhassyövän TNM-luokitus Primaarikasvain (T-luokka): TX: Kasvainta ei voida määrittää. T0: Primaarikasvaimesta ei ole viitettä. T1: Kasvain ei ole palpoitavissa eikä visualisoitavissa. T1a: Kasvain on histologinen sattuma-
löydös. 5 % poistetusta kudoksesta on kasvainta. T1b: Kasvain on histologinen sattumalöydös. yli 5 % poistetusta kudoksesta on kasvainta. T1c: Kasvain on todettu (esim. suurentuneen PSA-arvon vuoksi tehdyssä) neulabiopsiassa. T2: Kasvain on rajoittunut eturauhaseen. T2a: Kasvain on rajoittunut yhteen lohkoon ( 50 % lohkosta). T2b: Kasvain on rajoittunut yhteen lohkoon (yli 50 % lohkosta). T2c: Kasvain on rajoittunut molempiin lohkoihin. T3: Kasvain tunkeutuu eturauhaskapselin läpi. T3a: Kasvain on kasvanut toispuolisesti tai molemminpuolisesti kapselin läpi. T3b: Kasvain tunkeutuu rakkularauhaseen. T4: Kasvain on fiksoitunut tai tunkeutuu muihin lähielimiin kuin rakkularauhasiin: virtsarakon kaulaan, ulompaan sulkijalihakseen, peräsuoleen, lantiopohjan lihaksiin tai lantion seinämään. Alueelliset imusolmukkeet (N-luokka): NX: Alueellisia imusolmukkeita ei voida määrittää. N0: Alueellisia imusolmuke-etäpesäkkeitä ei ole. N1: Alueellisia imusolmuke-etäpesäkkeitä on. Etäpesäkkeet kauempana (M-luokka): MX: Etäpesäkkeitä ei voida määrittää. M0: Etäpesäkkeitä ei ole. M1: Etäpesäkkeitä on. M1a: Etäpesäkkeitä on myös muissa kuin alueellisissa imusolmukkeissa. M1b: Etäpesäkkeitä on luissa. M1c: Etäpesäkkeitä on muissa elimissä. Ks. artikkelit [63] ja [64]. Taulukko 1. S-PSA:n viitearvot eri-ikäisillä miehillä Ikä (v) Oireet Varhaisvaiheen eturauhassyöpä ei yleensä aiheuta mitään oireita. Tyypillistä kliinistä oirekuvaa ei ole, vaan ensioireet ovat enimmäkseen samanlaisia kuin eturauhasen hyvänlaatuisessa liikakasvussa ja muissa virtsaamishäiriöitä aiheuttavissa sairauksissa, kuten eturauhastulehdus, virtsatietulehdus, virtsarakon toimintahäiriöt, virtsaputken ahtauma ja virtsarakon tuumori. Ks. Käypä hoito -suositus Eturauhasen hyvälaatuinen liikakasvu. Toisinaan eturauhassyövän ensimmäinen oire on etäpesäkkeistä johtuva luustokipu tai patologinen murtuma. Tutkimukset S-PSA (µg/l) 40 49 alle 2,5 50 59 alle 3,5 60 69 alle 4,5 70 79 alle 6,5 Primaaritutkimukset yleislääkärin vastaanotolla Eturauhasen tunnustelu (tuseeraus per rectum, TPR) on perustutkimus, ja se tulee tehdä huolellisesti. Eturauhanen ja siinä palpoitavissa olevat mahdolliset kovettumat ja kyhmyt on arvioitava. Samalla pitää tutkia peräsuoli ja peräaukon seutu. Kyhmy ei läheskään aina merkitse syöpää, mutta se on aihe urologin konsultaatioon. Ks. Käypä hoito -suositus Eturauhasen hyvälaatuinen liikakasvu. Kokonais-PSA:n (PSA) viitearvot vaihtelevat eri ikäkausina (ks. taulukko 1), [65]. PSA-pitoisuus on elinspesifinen muttei syövälle spesifinen. Pitoisuus saattaa suurentua myös eturauhasen hyvänlaatuisessa liikakasvussa, virtsatietulehduksessa ja eturauhastulehduksessa, mutta se ennustaa syövän todennäköisyyttä (ks. taulukko 2), [66 72] B. PSA:sta 5 40 % on seerumissa vapaana. Vapaan PSA:n pitoisuuden määrityksestä on todennäköisesti hyötyä, kun arvioidaan eturauhasbiopsian tarpeellisuutta, jos pitoisuus on 2,5 10 µg/l (taulukko 2), [66 72] B. Jos PSA-pitoisuus on 2,5 10 µg/l ja vapaan PSA:n osuus yli 25 %, eturauhassyövän 5
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 Taulukko 2. PSA-pitoisuus ja eturauhassyövän todennäköisyys Seerumin tai plasman PSA-pitoisuus Kokonais-PSA -pitoisuus (µg/l) 0 2 1 Eturauhassyövän todennäköisyys vaara on varsin pieni eikä jatkotutkimuksia tarvita, ellei eturauhasen palpaatio herätä epäilyä syövästä. Jos vapaan PSA:n osuus on 10 20 %, hoitava lääkäri tekee ratkaisun jatkotoimenpiteistä tuseerauksen ja oireiden perusteella. Potilasta voidaan seurata tai lähettää urologille eturauhasen koepala harkintaa varten. Syöpädiagnoosin todennäköisyyttä arvioitaessa otetaan huomioon seerumin PSA:n sekä vapaan PSA:n prosenttiosuuden ohella potilaan ikä ja eturauhasen koko. Jos PSA-pitoisuus on 2,5 10 µg/l ja PSA:n nousunopeus (PSA velocity, PSAV) yli 0,75 µg/l vuodessa, syöpälöydöksen riski on jonkin verran suurentunut ja suositellaan urologin konsultaatiota (Ks. Lääkärin käsikirjan artikkeli PSA-testi eturauhassyövän seulonnassa eettisiä näkökohtia). PSAV:tä määritettäessä täytyisi olla käytössä 3 tulosta vähintään yhden vuoden ajalta. Määrityksestä saattaa olla hyötyä, kun arvioidaan, tulisiko eturauhasesta ottaa koepaloja. Ks. kohta Eturauhassyövän seulonta. Yli 0,4 µg/l/v:n PSAV on parempi ennustetekijä kuin ikä, PSA tai perhe- tai etninen tausta [73]. % 2 4 15 4 10 25 yli 10 yli 50 Vapaan PSA:n osuus (%), kun kokonais-psa -pitoisuus on 4 10 µg/l 0 10 56 10 15 28 15 20 20 20 25 16 yli 25 8 PSA:n kahdentumisajalla (PSA doubling time, PSADT) yksinään on merkitystä leikkauksenjälkeisen ennusteen kannalta. Jos pitoisuuden kahdentumisaika on alle 2 vuotta, syövän etenemisen riski 5 vuoden kuluttua eturauhasen poistoleikkauksesta on merkitsevästi suurempi kuin silloin, jos kahdentumisaika on yli 2 vuotta [74, 75]. PSAV ja PSA-pitoisuus ovat riippumattomasti yhteydessä biopsiassa saatuun Gleasonin pistearvoon [76]. PSA-pitoisuuden varhainen ja nopea suurentuminen saattaa olla hoitotoimenpiteiden aihe. Jatkotutkimukset urologian poliklinikassa Urologian poliklinikassa tehtävät tutkimukset tähtäävät eturauhassyövän histologiseen diagnostiikkaan, levinneisyyden selvittämiseen ja hoitolinjojen valintaan. Transrektaalinen kaikututkimus (TRUÄ) ja koepalat: Huomiota kiinnitetään eturauhasen kokoon, muotoon ja sisäiseen kaikurakenteeseen. Eturauhasen vyöhykkeet, virtsaputki ja siemenheittotiehyet tunnistetaan ja rakkularauhasten muoto ja kaikurakenne selvitetään. TRUÄ:llä ei voida sulkea pois eturauhassyöpää mutta sen avulla voidaan ottaa eturauhasesta koepalat kudosopilliseen tutkimukseen, johon diagnoosi perustuu. Koepalojen ottamisen jälkeen yleisimmät komplikaatiot ovat verinen siemenneste (37,4 %), yli vuorokauden kestävä verivirtsaisuus (14,5 %) ja yleensä alle 2 vuorokautta kestävä peräsuoliverenvuoto. Viime vuosina sairaalahoitoa vaativia koepalojen ottamisen jälkeisiä infektiokomplikaatioita (eturauhasen tulehdus, yli 38,5 C:n kuume ja lisä(kives-)tulehdus) on ollut 1 2 % [77]. Varfariini- tai pieniannoksista asetyylisalisyylihappolääkitystä ei tarvitse tauottaa ennen koepalojen ottoa [77]. Eturauhasen puudutusta suositellaan, ja antibioottiprofylaksia on aiheellinen. Luuston gammakuvaus:
Eturauhassyövän tavallisin leviämispaikka on luusto. Radioisotooppikartoitus on ensisijaistutkimus luuston etäpesäkkeitä epäiltäessä. Yksittäiset positiiviset löydökset isotooppikartoituksessa tulisi kuitenkin varmistaa muilla kuvantamistutkimuksilla. Luustometastaasien todennäköisyys erittäin pieni (alle 1 %) jos seerumin PSApitoisuus on < 20 µg/l [78, 79] B. Luuston isotooppikuvantaminen tulisi tehdä uusille eturauhassyöpäpotilaille, joilla on luustoperäisiä kipuja, PSA-pitoisuus on yli 20 µg/l tai AFOS-pitoisuus on suurentunut tai kyseessä on huonosti erilaistunut syöpä (Gleasonin pisteet 8 10). Seurannan aikana tulisi tehdä isotooppikartoitus, jos potilaalle ilmaantuu luustoperäisiä kipuja tai hänen PSA- tai AFOSarvonsa suurenee nopeasti. Muut tutkimukset: Rutiinikäytössä ei ole muita tutkimuksia. Jos epäillään etäpesäkkeitä muualla kuin luustossa, voidaan käyttää tilanteen mukaan röntgenkuvauksia, kaikututkimuksia, tietokonekuvausta tai magneettikuvausta. Eturauhassyövän paikallisen tilanteen selvittäminen tietokonetomografialla ei ole riittävän hyvä eturauhassyövän levinneisyyden tutkimisessa [80]. Sen avulla ei pystytä määrittämään luotettavasti eturauhasen kokoa tai rakennetta eikä syövän kasvamista kapselin läpi. Magneettikuvaus lienee herkin eturauhasen kuvantamismenetelmä [81]. Käytettävissä ei ole kuvantamismenetelmää, joka antaisi riittävän kuvan etäpesäkkeistä lantion imusolmukkeissa. Diagnostiikan on siten perustuttava imusolmukkeiden kokoon. Yleisenä periaatteena pidetään, että läpimitaltaan alle 1,5 cm:n kokoinen solmuke katsotaan normaaliksi, 1 2 cm:n kokoinen epäilyttäväksi ja yli 2 cm:n kokoinen etäpesäkkeeksi. Lantion imusolmukkeiden etäpesäkkeet voidaan todeta varmasti ainoastaan leikkauksen yhteydessä otetuista näytteistä. PET-kuvaus (positroniemissiotomografia) on edelleen kokeellinen tutkimustapa eturauhassyövässä, eikä siitä ole hyötyä rutiinitutkimuksena. Erityistilanteissa siitä saattaa kuitenkin olla hyötyä. * T-luokitusta arvioitaessa 11C-koliini- PET-kuvauksen tarkkuus on noin 70 %, mutta sillä on taipumus aliluokitukseen [82]. N-luokituksessa taas 18F-koliini-PET/TT-kuvaustulokset olivat huonot pienten (< 5 mm) metastaasien löytämisessä [83]. * Sen sijaan 11C-koliini-PET/TT-kuvaustulokset ovat lupaavampia, joskin niiden sensitiivisyys jää pieneksi [84]. * M-luokitusta arvioitaessa 18F-fluoridi-PET/TT on sensitiivinen ja spesifinen luuston etäpesäkkeiden löytämisessä [85, 86]. * Suosituksia PET:n käytöstä ei kuitenkaan voida vielä antaa [87]. Histopatologinen analyysi Kun koepalanäyte lähetetään histologiseen tutkimukseen, tulee ilmoittaa seuraavat esitiedot: eturauhasen palpaatiolöydös ja koko PSA-arvot mahdolliset aiemmat diagnoosit ja hoidot, myös muiden elinten syövät ja niiden hoidot. Esimerkiksi hormonihoito, 5-alfa-reduktaasin estäjät tai muut hoidot voivat vaikuttaa eturauhasen solujen morfologiaan ja syövän luokitteluun. biopsioiden ottokohdat. Kohdat tulee kirjata lähetteeseen tai noudattaa sovittua näytteenottokarttaa. Eturauhasesta otetaan TRUÄ:n avulla tarvittava määrä näytteitä, yleensä 10 12 biopsiaa. 12 biopsiaa osoittaa eturauhassyövän merkitsevästi paremmin kuin 6, jos PSApitoisuus on yli 4 µg/l [88]. 12 biopsian näytteestä löydetään enemmän radikaalia hoitoa vaativia eturauhassyöpiä kuin 6 biopsian näytteestä ja merkitsevästi enemmän ei-radikaalia hoitoa tarvitsevia syöpiä [89]. 18 24 biopsian näytteistä ei ole löydetty 7
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 merkitsevästi enemmän syöpää, mutta toimenpiteeseen liittyviä haittavaikutuksia on esiintynyt enemmän [90]. Biopsiat on suositeltavaa ottaa eri näytepurkkeihin tai ainakin eri puolen koepalat eri purkkeihin ja mahdolliset paikalliset muutokset omaan purkkiinsa. On syytä ottaa näytteitä myös kohdista, joissa syövän epäillään kasvavan kapselin läpi tai rakkularauhasiin [90]. Uusintabiopsiat on syytä ottaa, jos kliinisestä syöpäepäilystä huolimatta biopsioissa ei löydetä syöpää. Jos epäily eturauhassyövästä on herännyt pelkästään PSA-löydöksen pohjalta eikä biopsianäytteissä todeta syöpää mutta biopsioissa todetaan multifokaalinen PIN (Prostatic Intraepithelial Neoplasia) tai ASAP (Atypical Small Acinar Proliferation) tai herää epäily syövästä, suositellaan myös uusintabiopsioita [91]. Tavallisimman eturauhassyövän adenokarsinooman mikroskooppisessa erilaistumisasteen määrityksessä noudatetaan kasvainrauhasten arkkitehtuurin arviointiin perustuvaa modifioitua Gleasonin pisteytystä [92], joka ennustaa eturauhassyövän käyttäytymistä paremmin kuin perinteinen Gleasonin pisteytys [93 95] B. Modifioidun pisteytyksen käyttö on aiheuttanut Gleasonin pistesumman suurenemista [94]. Strukturoidun vastauspohjan käyttö on tarpeellista, kun annetaan vastauksia biopsianäytteistä. Taulukko voidaan täyttää ottokohdittain silloin, kun kunkin biopsian lokalisaatio on tiedossa ja biopsiat on käsitelty erikseen. Tällöin Gleasonin pisteytyskin annetaan biopsioittain. Vastauksessa tulee ilmoittaa myös biopsianäytteiden kokonaislukumäärä, biopsioiden pituus, syöpää sisältävien biopsioiden osuus sekä syövän pituus, tilavuusosuus ja lokalisaatio, jos se on tiedossa. Kaikkien biopsioiden yhteinen Gleasonin pisteytys on syytä antaa, koska biopsioiden otto- ja käsittelytapojen vaihtelu aiheuttaa pisteytykseen suurta vaihtelua [96]. Syövän kasvu hermojen ympärille ja eturauhasen ulkopuolelle tulee myös mainita. Syöpärekisteri-ilmoituksessa syöpä luokitellaan N0:ksi, kun kliininen tautiluokitus on T1 2, PSA < 10 µg/l ja Gleasonin pisteet < 7. Muissa tapauksissa tarvitaan kuvantamistutkimusta tai lymfadenektomiaa. Etäpesäkkeiden luokka on M0, jos PSA < 20 µg/l ja Gleasonin pisteet 7. Jos Gleasonin pisteet ovat > 7 tai PSA > 20µg/l, M0-luokitus edellyttää luuston gammakuvausta. Prostatektomianäytteen käsittely ja histopatologia Eturauhasen radikaalileikkauspreparaatti on suositeltavaa lähettää laboratorioon tuorenäytteenä. Leikkauspreparaatti merkitään sovituin puolimerkinnöin ja myös mahdolliset kapselirepeämät merkitään. Patologian laboratoriossa näyte käsitellään seuraavasti: Resektiomarginaalit merkitään kudosväreillä erikseen sovitulla tavalla, joka mahdollistaa syövän sijainnin ja marginaalien arvioinnin. Eturauhanen käsitellään histopatologista tutkimusta varten standardoidulla tavalla. Histopatologisella tutkimuksella tarkennetaan biopsioiden vastauksessa annettua histopatologista luokitusta ja määritetään patologinen levinneisyysaste (ptn). Patologin vastaus annetaan taulukkomuotoisena. Eturauhassyövän hoito Paikallisen eturauhassyövän hoito (T1 2, Nx-0, M0) Hoitoratkaisuun vaikuttavat taudin riskiluokitus (kliininen levinneisyysluokitus, histopatologinen luokitus ja syövän osuus, PSA), potilaan elinajan odote (muut sairaudet, ikä, yleiskunto), potilaan odotukset (hoitojen haittavaikutusprofiili, psyyke, persoonallisuus) ja paikalliset olot (etäisyydet, hoitomahdollisuudet). Hoitoratkaisusta päätetään hoitoneuvottelussa potilaan ja mahdollisesti hänen omaistensa kanssa niin, että arvioidaan potilaan jäljellä oleva elinaika ja suhteutetaan se oireisen ja mah-
Paikallisen eturauhassyövän parantava hoito (perussairaudet ja ikä huomioon ottaen riittävä eliniänodote) Pienen riskin syöpä (T1a T2a, Gleasonin pisteet < 7, PSA-pitoisuus < 10 ug/l) 1. Aktiiviseuranta ensisijainen 2. Radikaaliprostatektomia ja sädehoito toissijaisia Kohtalaisen riskin syöpä (T2b tai Gleasonin - pisteet 3 + 4 = 7 tai PSA-pitoisuus 10 20ug/L) 1. Radikaaliprostatektomia ja sädehoito ensisijaisia 2. Aktiiviseuranta toissijainen Suuren riskin syöpä (T2c tai Gleasonin pisteet 4 + 3 tai enemmän tai PSA-pitoisuus > 20 ug/l) 1. Radikaaliprostatektomia ja sädehoito ensisijaisia - yhdistelmähoitojen (esim. sädehoito + hormonihoito, leikkaus + sädehoito) todennäköisyys kasvanut Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Kuva 1. Paikallisen eturauhassyövän eri hoitomahdollisuuksia. dollisesti elinaikaa lyhentävän eturauhassyövän riskiin, ks. kuva 1. Hoitoneuvottelussa on pyrittävä objektiivisesti esittämään hoitovaihtoehdot olemassa olevan tutkimustiedon valossa ja pyrittävä peilaamaan niitä myös oman yksikön tuloksiin. Toistaiseksi ei ole julkaistu satunnaistettua tutkimusta, jossa olisi verrattu aktiiviseurantaa, leikkausta ja sädehoitoa toisiinsa paikallisen eturauhassyövän hoitona. Retrospektiivisissä aineistoissa nähdään usein etu radikaalisen prostatektomian hyväksi [97] C. Kohtalaisen ja suuren riskin paikallisen eturauhassyövän leikkaushoito pidentää potilaiden odotettavissa olevaa elinaikaa, mutta pienen riskin eturauhassyövässä samaa hyötyä ei näytä olevan [44, 46, 54] A. Vastaavia tutkimuksia ei ole tehty sädehoidolla. Aktiivinen seuranta Pienen riskin eturauhassyöpäpotilaiden ennuste on erinomainen jopa ilman hoitoa [44, 46, 54] A. Heitä voidaankin usein seurata aktiivisesti ilman välitöntä leikkaus- tai sädehoitoa. Jos ennalta asetetut kriteerit taudin muuttumisesta kliinisesti merkitykselliseksi täyttyvät seurannan aikana, potilas hoidetaan parantavasti leikkaus- tai sädehoidolla ennen taudin etenemistä. Tyypilliset kriteerit ovat Gleasonin pisteet 6 PSA < 10µg/l < T3 transrektaalisessa kaikututkimuksessa otetuissa 10 12 koepalassa vain vähän syöpää (yleensä korkeintaan kahdessa neulanäytteessä) [98, 99]. Koepalojen merkitys on oleellinen, ja ennen hoitopäätöstä tulee olla saatu edustavat näytteet. Aktiiviseuranta perustuu toistuviin PSAmäärityksiin, kliinisiin tutkimuksiin ja uusintakoepaloihin. Jos tauti muuttuu kliinisesti merkitykselliseksi (yleisimpinä kriteereinä Gleasonin pisteiden suureneminen > 6:een, syöpä yli kahdessa neulanäytteessä tai PSA:n nopea suurenemisnopeus (PSA:n kahdentumisaika < 3 vuotta)), potilaalle suositellaan radikaalihoitoa [98]. Aktiivisella seurannalla pyritään vähentämään ylidiagnostiikan aiheuttamia ylihoitoihin liittyviä haittavaikutuksia (seksuaalitoimintojen häiriöt, virtsavaivat, suolen toiminnan häiriöt). Seurannalla ei vaikuta olevan merkittäviä elämänlaatuhaittoja ly- 9
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 hyellä aikavälillä, mutta kaikille ajatus syövän seuraamisesta ei sovi [100]. Toistaiseksi ei ole julkaistu prospektiivista satunnaistettua tutkimusta, jossa aktiiviseurantaa olisi verrattu välittömään parantavaan hoitoon. Kun otetaan huomioon pienen riskin eturauhassyövän erinomainen ennuste, kyseisen tutkimuksen tekeminen on äärimmäisen hankalaa. Englannissa käynnissä olevassa ProtecT-tutkimuksessa sitä yritetään, mutta tulosten saaminen vie todennäköisesti vielä 5 10 vuotta [101]. Radikaalinen prostatektomia Paikallisessa eturauhassyövässä radikaalinen prostatektomian tavoitteena on poistaa kaikki syöpäkudos, parantaa siten potilas ja samalla minimoida haittavaikutukset. Tarvittaessa toimenpiteeseen yhdistetään laajennettu lantion alueen imusolmukkeiden poisto. Radikaalinen prostatektomia on ainoa eturauhassyövän hoitomuoto, jonka on osoitettu pidentävän elinaikaa passiiviseen seurantaan verrattuna [44, 46, 54] A. Radikaalinen prostatektomia voidaan tehdä avoimesti tai mini-invasiivisesti tavanmukaisena tähystysleikkauksena tai robottiavusteisesti. Nykyisin niin Suomessa kuin muuallakin maailmassa suurin osa leikkauksista tehdään robottiavusteisesti [102]. Robottiavusteisen tekniikan etuja ovat pienempi leikkaukseen liittyvä verenvuoto, vähäisempi postoperatiivinen kipu ja lyhyempi sairaalassaoloaika sekä lyhyempi sairasloma [103 105]. Onkologisten tekijöiden (marginaalipositiivisuus) osalta robottiavusteisen leikkauksen ei ole osoitettu olevan avointa tekniikkaa huonompi [106], ja funktionaalisten tekijöiden (virtsanpidätyskyky, erektiohäiriöt) osalta robottiavusteisella tekniikalla saattaa olla jonkin verran etuja [107, 108]. Virtsanpidätyskyvyn ja erektiohäiriöiden osalta julkaistut tulokset vaihtelevat huomattavasti tutkimuksittain. Asiaan vaikuttavat paitsi erot potilasmateriaalissa myös leikkaavan kirurgin taidot ja kokemus. Hoitoneuvottelutilanteessa onkin oleellista tietää kyseisen yksikön tulokset. Leikkausstrategia (hermojen säästäminen, imusolmukkeiden poisto) päätetään aina yksilöllisesti ja yhdessä potilaan kanssa. Päätöstä tehdessä tulee arvioida riski syövän kasvamisesta eturauhasen kapselin läpi sekä imusolmuke-etäpesäkkeiden riski. Lisäksi tulee ottaa huomioon potilaan leikkausta edeltävä tilanne funktionaalisten tekijöiden osalta ja potilaan odotukset. Pienen riskin potilailla imusolmuke-etäpesäkkeiden todennäköisyys on pieni eikä imusolmukkeiden poistoa tarvitse tehdä. Keskisuuren tai suuren riskin potilailla imusolmukkeiden poistoa taas suositellaan. Tällöin tulisi tehdä laajennettu imusolmukkeiden poisto [109, 110]. Tyypillinen laajennettu imusolmukkeiden poisto käsittää obturatoralueen imusolmukkeet, imusolmukkeet iliacasuonten päältä mediaalisena rajana virtsanjohdin sekä imusolmukkeet sisemmän lonkkavaltimon vierestä ja mahdollisesti presakraaliset imusolmukkeet [111]. Imusolmukkeiden poiston suurin merkitys on taudin levinneisyyden määrittämisessä, mutta sillä saattaa olla myös terapeuttista merkitystä [112]. Yhtään prospektiivista satunnaistettua tutkimusta asiasta ei kuitenkaan ole. Imusolmukkeiden poistoon liittyy suurentunut komplikaatioiden riski [111, 113]. Radikaalisen prostatektomian jälkeinen ennuste on erinomainen, ja se riippuu syövän riskiluokituksesta. SPCG-4 tutkimuksessa tautispesifinen elossaolo-osuus 15 vuotta leikkauksesta oli 85,4 % ja passiivisessa seurantaryhmässä 79,3 % [114]. kuoleman riski oli kuitenkin seitsemänkertainen potilailla, joilla syöpä oli leikkauspreparaatissa kasvanut eturauhasen kapselin läpi. Pivot-tutkimuksessa tautispesifinen elossaolo-osuus 10-vuoden kohdalla oli radikaaliprostatektomiaryhmässä 94,2 % ja passiivisessa seurantaryhmässä 91,6 % [46]. Radikaalileikkauksen jälkeisen uusiutumisen itsenäisiä ennustetekijöitä ovat muun muassa leikkausta edeltävä kokonais- PSA-pitoisuus, Gleasonin pisteet, pt-luokitus sekä imusolmuke-etäpesäkkeet. Ennus-
tetekijöitä on yhdistetty nomogrammeiksi, joiden tarkkuus on tyypillisesti 70 80 % [115, 116]. Leikkaukseen yhdistetystä hormonaalisesti hoidosta ei ole osoitettu olevan hyötyä [117]. Passiivinen seuranta Passiiviseen seurantaan päädytään, jos eturauhassyövän etenemisen riski potilaan elinaikana katsotaan hyvin pieneksi joko potilaan perussairauksien tai korkean iän aiheuttaman lyhyen elinajanodotteen takia. Jos syöpä myöhemmin etenee ja aiheuttaa oireita, aloitetaan yleensä hormonaalinen hoito. Ulkoinen sädehoito Ulkoisella sädehoidolla voidaan hoitaa paikallista ja paikallisesti levinnyttä eturauhassyöpää. Hoito annetaan kolmiulotteisella konformaalisella tai intensiteettimuokatulla (konformaalisella eli kohteenmukaisella kolmiulotteisella) tekniikalla eturauhasen ja siemenrakkuloiden tyvien alueelle vähintään 72 74 Gy:n kokonaisannoksena. Harkinnan mukaan siemenrakkulat voidaan jättää sädehoitoalueen ulkopuolelle 45 50 Gy:n jälkeen. Pienen riskin syövissä voidaan sädettää pelkkä eturauhanen. Lantion imusolmukkeiden sädehoito ad 45 50 Gy saattaa lisätä progressiovapaata elinaikaa liitännäishormonihoitoa saavilla suuren uusimisriskin eturauhassyöpäpotilailla, mutta näyttö asiasta on niukkaa [118 120] C. Sädehoitosuunnitelmassa määritetään syöpäkasvaimen tai eturauhasen ja sitä ympäröivien elinten saamat sädeannokset annos-tilavuushistogrammin (Dose-Volume- Histogram, DVH) avulla ja pyritään minimoimaan virtsarakon ja peräsuolen saama sädeannos Konformaalisella sädehoitotekniikalla päästään yleensä 72 Gy:n kokonaisannokseen. Suuremmat annokset vaativat haittavaikutusten vähentämiseksi erikoistekniikoita, kuten intensiteettimuokattua sädehoitoa (IMRT) tai kuvantamisohjauksista sädehoitoa (IGRT) tai näiden yhdistelmää. Kolmiulotteinen konformaalinen sädehoito vähentää merkittävästi kuratiivisen eturauhassyövän sädehoidon välittömiä ja myöhäisiä haittavaikutuksia tavanomaiseen sädehoitotekniikkaan verrattuna [121] A. Intensiteettimuokattu sädehoito taas vähentää haittavaikutuksia tavanomaiseen kolmiulotteiseen konformaaliseen sädehoitoon verrattuna [122, 123]. Kuvantamisohjauksista sädehoitoa varten eturauhaseen asetetaan muutama kultajyvä vähintään kaksi viikkoa aikaisemmin, jotta eturauhanen olisi paikannettavissa konekuvauksen avulla päivittäin ennen sädehoidon antamista. Eturauhasen sädeannoksen suurentaminen ad 76 80 Gy pidentää todennäköisesti kliinistä ja biokemiallista relapsitonta aikaa paikallisessa kohtalaisen ja suuren uusiutumisriskin eturauhassyövässä [124 128] A. Radikaalin ulkoisen sädehoidon jälkeen tavoitteena on saada PSA-pitoisuus mahdollisimman pieneksi, vähintään alle arvon 1 µg/l. Pieni PSA:n minimiarvo (nadir) ja pitkä aika sen saavuttamiseen korreloivat suotuisasti biokemiallisesti relapsittomaan ja etäpesäkkeettömään aikaan [129]. Pelkän sädehoidon (70 Gy) jälkeen 5 6 vuoden kuluttua 54 79 % potilaista on ilman biokemiallista relapsia [124 128] A. Osuus riippuu oleellisesti riskiluokituksesta. Paikallisessa tai paikallisesti edenneessä eturauhassyövässä lyhytaikainen (4 6 kk) yhdistetty esiliitännäishormonihoito (LHRH-analogi + antiandrogeeni) ja ulkoinen sädehoito ad 70 Gy parantavat paikallista hallintaa sekä biokemiallista relapsitonta ja kliinistä tautivapaata aikaa pelkkään sädehoitoon verrattunasekä elinaikaa etenkin kohtalaisen riskin potilailla [130 134] A. Esiliitännäishormonihoidon tulisi alkaa vähintään kaksi kuukautta ennen sädehoitoa ja jatkua sädehoidon ajan. Paikallisesti edenneessä eturauhassyövässä radikaali sädehoito pitkäaikaiseen 11
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 hormonihoitoon yhdistettynä pidentää elinaikaa pelkkään pitkäaikaiseen hormonihoitoon verrattuna [135 137] A. Sädehoito aloitetaan 2 3 kuukauden kuluttua hormonihoidon alkamisesta. Liitännäissolunsalpaajahoidon ja sädehoidon + hormonihoidon yhdistelmä on vielä kokeellinen. Lupaavia tuloksia on saatu yhdistämällä ulkoinen sädehoito hypofraktioituun suuren annosnopeuden HDR-tykösädehoitoon tai toteuttamalla koko ulkoinen sädehoito hypofraktioidusti [138 140]. Suuren riskin syövässä pelkkä sädeannoksen lisääminen ei taudin suuren leviämisriskin vuoksi riitä vaan tarvitaan hormonihoitoa [141]. Taudin paikallinen hallinta sekä tauditon aika ja kokonaiselinaika pidentyvät merkitsevästi enemmän pitkäaikaisella (2 3 vuotta) hormonihoidolla (LHRH-analogi) ja ulkoisella sädehoidolla kuin pelkällä sädehoidolla (ad 70 Gy) [142 144] A. Suuren riskin potilailla ulkoiseen sädehoitoon yhdistetty pitkä (3 v) liitännäishormonihoito on parempi kuin lyhyt (6 kk) liitännäishormonihoito [145, 146] A. On vielä vasta vähän tietoa siitä, tulisiko kohtalaisen ja suuren riskin syövässä yhdistää hormonihoito ja suuriannoksinen sädehoito [147, 148]. Paikallisesti edenneessä eturauhassyövässä pitkäaikainen antiandrogeenihoito sädehoitoon liitettynä viivästyttää taudin etenemistä ja pidentää kokonaiselinaikaa pelkkään sädehoitoon verrattuna [135, 149, 150] A. Eturauhassyövän sädehoidon haitat ilmenevät virtsa- ja sukupuolielinten sekä suoliston oireina, etenkin peräsuolen, oireina ja toimintahäiriöinä. Leikkauksenjälkeinen eli liitännäissädehoito Liitännäis- eli adjuvanttihoidolla tarkoitetaan radikaalin paikallishoidon jälkeistä täydentävää hoitoa tilanteessa, jossa ei ole viitteitä jäännöskasvaimesta (PSA-pitoisuus on mittaamattomissa) mutta ennustetekijöiden perusteella taudin uusiutumisen riski on vähintään kohtalaisen suuri. Liitännäishoidon tavoite on estää taudin uusiminen ja pidentää elossaoloaikaa. Liitännäissädehoito aloitetaan 2 6 kuukauden kuluttua leikkauksesta. Syövän biokemiallista tai kliinistä uusiutumista ei kehity kaikille suuren uusiutumisriskin potilaille [151 154]. Suuren uusiutumisriskin potilailla postoperatiivinen sädehoito vähentää merkittävästi biokemiallisia ja paikallista uusiutumista. Lisäksi se saattaa vähentää etäpesäkkeiden ilmaantumista ja pidentää elossaoloaikaa [152 157] A. Hormonihoidon yhdistäminen sädetykseen saattaa parantaa biokemiallista hoitotulosta verrattuna pelkkään sädetykseen, mutta sen vaikutus ennusteeseen on epäselvä [158, 159]. Leikkauksen jälkeiseen sädehoitoon ryhtymistä harkitaan yksilöllisesti. Liitännäissädehoidon vaihtoehtona on seuranta ja tarvittaessa toisen vaiheen sädehoito. Satunnaistettuja liitännäissädehoitoa ja toisen vaiheen sädehoitoa vertaavia tutkimuksia on meneillään, mutta niiden tuloksista ei ole vielä raportoitu. Leikkauksen jälkeinen sädehoito aiheuttaa virtsaamiseen ja suolen toimintaan kohdistuvia välittömiä ja myöhäisiä haittavaikutuksia. Toisen vaiheen sädehoito Toisen vaiheen sädehoidolla tarkoitetaan eturauhaspesän sädehoitoa tilanteessa, jossa primaarin leikkaushoidon jälkeen ilmenevä eturauhassyövän uusiutuma on todennäköisesti vain paikallinen. PSA-arvo voi jäädä suurentuneeksi heti leikkauksen jälkeen tai alkaa suurentua myöhemmin oltuaan ensin mittaamattomissa. Toisen vaiheen sädehoito saattaa useiden retrospektiivisten tutkimusten perusteella johtaa valikoiduilla potilailla taudin pitkäaikaiseen biokemialliseen kontrolliin [160 162], ja viitteitä on myös syöpäspesifisen elossaoloajan pitenemisestä [162 165] C Tutkimuksissa parhaat hoitotulokset on todettu, kun PSA-arvo ennen toisen vaiheen
sädehoitoa on ollut < 0,4 µg/l [154, 162, 166]. Odotettavissa oleva hoitovaste riippuu muun muassa alkuperäisen syövän ominaisuuksista ja levinneisyydestä, tautivapaasta ajasta sekä PSA-pitoisuudesta ja sen suurentumisnopeudesta uusiutuman yhteydessä [160, 162]. Toisen vaiheen sädehoitoon ryhtymistä harkitaan yksilöllisesti. Hormonihoidon ja toisen vaiheen sädehoidon yhdistämisen hyödystä ei ole toistaiseksi varmaa näyttöä [167]. Sädehoitoa harkittaessa on otettava huomioon sen mahdolliset haittavaikutukset. Ks. Ulkoisen sädehoidon haittavaikutukset ja merkitys elämän laatuun. Lyhytetäisyyksinen sädehoito (brakyterapia) Lyhytetäisyyksisessä sädehoidossa eturauhasen sisälle viedään radioaktiivisia jyväsiä paikallisesti kaikukuvausohjauksessa. Säteilyssä käytetään 125 I -jyväsiä, joiden säteilyn puoliintumisaika on 60 vuorokautta. Kyseessä on kertaluonteinen, lyhytjälkihoitoinen toimenpide, joka tehdään nukutuksessa tai lannepuudutuksessa. Potilaat eivät aiheuta säteilyvaaraa ympäristöön. Jos lyhytetäisyyksisen sädehoidon saanut potilas menehtyy vuoden kuluessa toimenpiteestä, tuhkaus ei ole sallittu ilman eturauhasen poistoa [168]. Toimenpide soveltuu parhaiten pienen uusiutumisriskin potilaille (T1c T2bN0M0, Gleasonin pisteet < 6, PSA-pitoisuus alle 10 µg/l) tai keskisuuren riskin potilaille [47, 48, 169]. Suhteellisia vasta-aiheita ovat runsaat virtsausvaivat, huono virtsasuihku, suuri jäännösvirtsamäärä, kookas keskilohko, kookas eturauhanen ja vastikään tehty eturauhasen höyläys. Esiliitännäishoito ei pidennä tauditonta aikaa [169, 170]. Lähietäisyyksisen sädehoidon jälkeen noin 32 50 %:lla potilaista esiintyy noin 1 2 vuoden kuluttua toimenpiteestä PSAponnahdus (bounce). Tavallisin se on alle 65-vuotiailla [49, 171]. On tärkeää erottaa ilmiö taudin aktivoitumisen aiheuttamasta PSA-pitoisuuden suurenemisesta. Ponnahduksista 90 % tapahtui 3 ensimmäisen vuoden aikana. Lyhytetäisyyksisen sädehoidon potilailla ponnahduksen kokeneilla tauditon aika on pidempi ja eturauhassyöpäkuolleisuus pienempi kuin muilla [172]. 10 vuoden tautivapaa aika (Phoenix määritelmä), eturauhassyöpä kuolleisuus ja yleinen kuolleisuus olivat ponnahduksen kokeneilla, 90 %, 99 %, ja 88 % ja ei ponnahdusta kokeneilla vastaavasti 70 %, 93 %, ja 82 %. Arvioitu 70 % taudin biokemiallinen uusiutumisriski väheneminen ponnahdusryhmässä. PSA-residiivittömien potilaiden osuus pitkäaikaisseurannassa (10 15 v) on 85 97 %. Pienen riskin potilailla osuus on 86 99 %, kohtalaisen riskin potilailla 78 97 % ja suuren riskin potilailla 62 91% [48, 50 53]. PSA-pitoisuuden suurenemisesta vapaiden osuus on 5 vuoden kohdalla yhtäläinen lyhytetäisyyksisessä sädehoidossa 91,8 % ja leikkauksessa 91 % [53]. Tautispesifinen elossaolo-osuus on 12 vuoden seurannassa 94 99 % [48 50]. Kokeelliset eturauhassyövän hoidot Jäädytyshoitoa eli kryoablaatiota, HIFU:ta (High Intensity Frequency Uiltrasound) ja fokaalista hoitoa, joista jälkimmäisessä hoito pyritään kohdistamaan arvioidulle syöpäalueelle hoitamatta koko eturauhasta esimerkiksi HIFU:lla, lyhytetäisyyksellä sädehoidolla tai erilaisilla lämpö/jäädytyshoidoilla, on edelleen pidettävä kokeellisena hoitona eturauhassyövän hoidossa, eikä niistä ole pitkäaikaistuloksia. Paikallisesti edenneen ja etäpesäkkeisen eturauhassyövän hoito Ks. lisätietoa aiheesta suosituksen sähköisestä tausta-aineistosta. 13
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 Paikallisesti edenneen eturauhassyövän hoito (T3 4NXM0) Hoitolinja on potilas- ja tautikohtainen. Käytettävissä olevat hoitomuodot ovat seuranta, radikaalihoidot ja hormonihoito. Etäpesäkkeisen eturauhassyövän hoito (TXNX 1M1) Vaikeaoireinen potilas hoidetaan kiireellisesti kastraatiolla: kivestenpoistoleikkaus tai GnRH-antagonistihoito. Vähäoireinen potilas hoidetaan kastraatiolla: kivestenpoistoleikkaus tai GnHR-antagonistihoito tai GnRH-agonistihoito ja kahden viikon antiandrogeenihoito. Endokriininen eli hormonaalinen hoito Hormonihoito tehoaa eturauhassyövässä hyvin [173, 174]. Hormonihoito on ensisijainen vaihtoehto seuraavissa tilanteissa, kun paikallinen radikaalihoito ei tule kyseeseen: 1) levinnyt eturauhassyöpä 2) paikallisen radikaalihoidon jälkeinen PSA-pitoisuuden suurentuminen 3) esiliitännäis- ja liitännäishoitona sädehoidon yhteydessä. Kastraatio Kivekset poistetaan leikkauksessa tai toteutetaan lääkkeellisesti GnRH (LHRH) -agonisteilla tai -antagonisteilla [175, 176]. Kivesten poistoleikkaus tai GnRH-antagonisti on ensisijainen hoitovaihtoehto, jos selkäydinkompression uhkaa, potilaalla on aivoissa etäpesäkkeet tai hänellä on kovat kivut. Haittavaikutuksia ovat hikoilu, kuumat aallot ja punoitus kasvoissa, lihasmassan vähentyminen, impotenssi, anemia, osteoporoosi painon ja rasvan lisääntyminen ja metabolinen oireyhtymä. Antiandrogeenit Antiandrogeeneja käytetään paikallisesti edenneen eturauhassyövän hoidossa, jos radikaalihoidot eivät ole mahdollisia [177 180]. Bikalutamidin etuna kastraatioon verrattuna on, että elämänlaatu, luuntiheys ja seksuaalitoiminnot säilyvät paremmin [179 181]. Tavallisimmat bikalutamidin aiheuttamat haittavaikutukset ovat gynekomastia ja nisien kipu, jota estetään nisien profylaktisella kerta-annossädetyksellä [182 185] A. Maksimaalinen androgeenisalpaus Kastraation lisäksi käytetään antiandrogeenia, mutta se ei ole osoittautunut tehokkaammaksi kuin pelkkä kastraatio [186 188]. Jaksottainen andgrogeenisalpaus Hormonihoito toteutetaan jaksottaisena, mutta laaja-alaiseen etäpesäkkeiseen tautiin jaksottainen hoito ei sovi [189]. Hormonaalisen hoidon aloituksen ajankohta Tutkimusnäytön puuttuessa ei voida antaa täsmällistä suositusta siitä, tulisiko hormonaalinen hoito aloittaa paikallisesti levinneessä tai etäpesäkkeitä levittäneessä taudissa aikaisessa vaiheessa vai myöhemmin [175]. Kastraatioresistentin metastasoineen eturauhassyövän hoito määritellään kastraatioresistentiksi, jos se alkaa edetä, vaikka seerumin testosteronipitoisuus on kastraatiotasolla (alle 1,73 nmol/l). Hoito tähtää oireiden vähentämiseen ja elämänlaadun parantamiseen. Aminobisfosfonaateilla (tsoledronihappo ja ibandronaatti) on saatu ehkäistyksi erityisesti subkliinisiä murtumia ja hidastetuksi taudin etenemistä luustossa [190]. Denosumabi on näitäkin tehokkaampi [191] B. Sekä denosumabi että bisfosfonaatit voivat aiheuttaa leuan osteonekroosia, minkä vuoksi hampaiston on oltava kunnossa ennen kuin hoito aloitetaan.
Dosetakselipohjaisella solunsalpaajalääkityksellä saavutetaan keskimäärin 2 kuukautta pidempi elossaoloaika kuin mitoksantronipohjaisella solunsalpaajahoidolla [55, 57, 58, 192, 193] A. Elossaoloajan keskimääräinen pidentyminen on sama niin oireisilla, vähäoireisilla kuin oireettomilla potilailla, joten solunsalpaajahoidon aloitusta voidaan oireettomilla myös siirtää oireiseen vaiheeseen. Jos potilas on saanut vasteen ensilinjan dosetakselihoidolle, sama hoito voidaan aloittaa uudelleen taudin edetessä [194 196]. Toisen linjan solunsalpaajahoito kabatsitakselilla pidentää keskimääräistä elossaoloaikaa 2,4 kuukautta mitoksantronipohjaiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna [59] B. Mitoksantroni yhdistettynä prednisoniin toisen linjan solunsalpaaja hoitona lievittää oireita lyhytaikaisesti [59, 197]. Kun ensivaiheen endokriinisen hoidon teho on lakannut, hormonihoidon muuttaminen voi auttaa. Hoitovasteet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia [59]. Toisen polven antiandrogeenit (androgeenisignalointireitin inhibiittorit, ARSI), kuten entsalutamidi, jonka vaikutus tulee androgeenireseptorin salpauksen kautta, estävät entistä tehokkaammin androgeenisignalointireitin toimintaa. Niiltä puuttuu myös agonistinen vaikutus, joka on vanhojen antiandrogeenien haitallinen ominaisuus. Lääkkeet ovat hyvin siedettyjä. Entsalutamidin on osoitettu pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka sairastivat kastraatioresistenttiä metastasoitunutta eturauhassyöpää ja jotka olivat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon [61, 198] A. Sytokromi P450 17 (CYP 17) on keskeinen entsyymi androgeenien biosynteesissä. Abirateronin (CYP 17:n salpaaja) on osoitettu yhteiskäytössä prednisolonin kanssa pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka olivat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon [61, 198] A. Abirateronin ja prednisolonin yhteiskäytön on osoitettu pidentävän merkittävästi radiologisesti arvioitua taudin etenemättömyysaikaa, viivästyttävän potilaan kliinisen tilanteen huononemista ja solunsalpaajahoidon alkamista sekä mahdollisesti pidentävän elinaikaa potilailla, jotka eivät olleet vielä saaneet solunsalpaajahoitoa [199]. Hoidon haittavaikutuksena voi kehittyä nesteretentiota, kudosödeemaa, hypertensiota ja hypokalemiaa. Radium-223(dikloridi) on radiolääke, alfasäteilijä, jolla voidaan sekä merkittävästi viivästyttää (5,8 kk) tautiin liittyvien luustotapahtumien ilmaantumista että pidentää kokonaiselossaoloaikaa (noin 3,6 kk) parhaaseen mahdolliseen oireenmukaiseen hoitoon verrattuna potilailla, joilla on oireita aiheuttavia luustoetäpesäkkeitä ja joille ei suunnitella annettavaksi solunsalpaajahoitoa [200] A. Vähäoireista potilasta voidaan hoitaa pelkästään prednisonilla [201]. Edenneen eturauhassyövän oireenmukainen hoito Pitkälle edenneen eturauhassyövän aiheuttamia elämänlaatua heikentäviä oireita lievitetään aktiivisella oireenmukaisella hoidolla. Metastasoinnista aiheutuvat luustokivut ovat tavallisia, ja potilaille on annettava asianmukainen kipulääkitys. Ks. Lääkärin käsikirjan artikkeli Syöpäkivun lääkehoito. Luustokipua on mahdollista lievittää tehokkaasti myös sädehoidolla. Luustoetäpesäkekipujen hoitona kerta-annossädehoito on yhtä tehokas kuin jaksotettu sädehoito [202, 203] A. Kivut lievittyvät kahdella kolmasosalla potilaista noin 2 viikossa. Kolmasosalla kivut lievittyvät kokonaan ja puolella pitkäaikaisesti [204, 205]. Kaikkia luustoetäpesäkkeitä ei ole tarpeen sädettää. Palliatiivisen sädehoidon aiheita ovat huono vaste kipulääkitykseen, kantavan luun murtuma tai sen uhka. Luustoetäpesäkkeet saattavat aiheuttaa patologisen murtuman. Jos todetaan patologisen murtuman vaara, on ennakoivasti har- 15
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 kittava murtuman ortopedisen tukemisen ja sädehoidon yhdistelmähoitoa. Selkäytimen pinneoireet tai -löydökset (esim. parapareesin uhka) aiheellistavat päivystysluonteiset tutkimukset [206]. Radioisotooppihoitoja (strontium, samarium, radium 223) voidaan käyttää laajan luustometastasoinnin aiheuttaman kivun lievitykseen ulkoisen sädehoidon vaihtoehtona [207] A. (Huom. radioisotooppihoito on myös sädehoitoa) Sädehoidosta saattaa olla hyötyä vatsan alueen etäpesäkkeiden aiheuttamaan alavartalon tai jalkojen voimakkaaseen turvotukseen sekä paikallisesti pitkälle edenneen taudin aiheuttamiin kipuihin, verivirtsaisuuteen tai estyneeseen virtsan tai ulosteen kulkuun. Eturauhassyövän leviäminen paikallisesti saattaa aiheuttaa virtsankulun estymisen. Jos tukos on vain eturauhasen kohdalla, hoitona voidaan käyttää eturauhasen höyläysleikkausta tai rakkopistokatetrin tai kestokatetrin asettamista. Syöpäkudos voi levitä virtsarakon kaulasta kohti rakon pohjaa tukkeuttaen toisen tai kummankin virtsanjohtimen laskukohdan, jolloin ilmaantuu tois- tai molemminpuolinen hydronefroosi, kreatiniinipitoisuus suurenee ja pitkälle edenneessä tilanteessa ilmaantuu uremia. Hoitona asennetaan virtsanjohtimiin kaksois-j-stentit joko retrogradisesti tai röntgenlääkärin toimenpiteenä antegradisella tekniikalla. Joskus stenttien asettaminen ei onnistu ja joudutaan asettamaan pyelostooma. Levinnyttä eturauhassyöpää sairastavilla miehillä saattaa esiintyä anemiaa, jota hoidetaan tarvittaessa punasolusiirroin [208]. potilaan jälkiseuranta Potilaan seuranta voidaan toteuttaa joko erikoissairaanhoidossa tai avoterveydenhuollossa. Seurannasta voi huolehtia joko lääkäri tai hoitaja, tai se voidaan myös osittain automatisoida (PSA-määritykset). Passiivista seurantaa lukuun ottamatta eturauhassyöpäpotilaita tulisi seurata määräajoin, pyrittiinpä syövän parantamiseen tai oireenmukaiseen hoitoon. Passiivisessa seurannassa määräaikaisseurantaa ei välttämättä tarvita lainkaan, mutta potilaan tai häntä hoitavan avoterveydenhuollon lääkärin sovitaan olevan yhteydessä urologian yksikköön, jos potilaalla epäillään eturauhassyövän aiheuttamia oireita. Seuranta toteutetaan kuitenkin aina hoidosta riippumatta yksilöllisesti siten, että otetaan huomioon taudin levinneisyysaste, aggressiivisuus ja potilaan yleistila ja muut sairaudet. Radikaalileikkauksen jälkeen PSA-pitoisuuden nousu tasolle 0,2 µg/l tai yli merkitsee biokemiallista uusiutumista. Noin puolella radikaalileikatuista potilaista arvo ei jatka suurenemistaan 0,2 µg/l:n jälkeen [209]. Sädehoidon jälkeen biokemialliseksi uusiutumiseksi katsotaan käytetyistä neoadjuvantti- tai adjuvanttihormonihoidoista riippumatta PSA-pitoisuuden suureneminen 2 µg/l yli saavutetun matalimman hoidon jälkeisen tason (PSA-nadir) [210]. Biokemiallinen uusiutuminen ei ole lisähoidon aloittamisen välitön indikaatio. Aktiivisesta seurannasta ks. Paikallisen eturauhassyövän hoito/aktiivinen seuranta. Radikaalisen prostatektomian jälkeinen taudin uusiutuminen kannattaa hoitaa varhaisessa vaiheessa, koska varhaisen hoidon on osoitettu olevan tehokkaampaa kuin myöhempi hoito [162, 211, 212]. Ks. myös kohta Toisen vaiheen sädehoito. PSA-seuranta yksinään riittää seurantatutkimukseksi [213, 214]. Jos kyseessä on hyvin huonosti erilaistunut syöpä, voidaan harkinnan mukaan käyttää myös muita tutkimuksia. Jos leikkaus on radikaali, PSApitoisuuden pitäisi pienentyä mittaamattomiin (< 0,05 µg/l). Ensimmäinen seurantakäynti leikkaavaan yksikköön on suositeltavaa tehdä 3 kuukauden sisällä leikkauksesta. Jos käynnillä ei ilmene mitään toimenpiteitä vaativaa, PSApitoisuus on pudonnut mittaamattomiin ja leikkaus oli radikaali, seuranta voidaan siirtää avoterveydenhuoltoon.
Taudin uusiutumisen riski on suurin ensimmäisten vuosien aikana. Kolmen vuoden ajan leikkauksesta PSA-määritys on suositeltavaa tehdä puolen vuoden välein ja sen jälkeen vuoden välein. Jos PSA-pitoisuus muuttuu mitattavaksi (0,2 0,4 ng/ml), potilas on suositeltavaa lähettää urologiseen yksikköön jatkohoitoarvioon. Radikaalin sädehoidon jälkeinen seuranta järjestetään samojen periaatteiden mukaisesti kuin radikaalisen prostatektomian jälkeen. Hormonihoitoa saavan potilaan seuranta tulee järjestää yksilöllisesti. Eturauhassyövän seulonta Eturauhasen syöpä täyttää osan suuren joukon seulonnalle yleisesti asetettavia ehtoja. Taudilla on suuri kansanterveydellinen merkitys. Eturauhassyövälle on olemassa seulontamenetelmiä, joilla se voidaan löytää varhaisessa vaiheessa. Varhaisvaiheen eturauhassyöpä on mahdollista hoitaa parantavasti, eikä sille ole primaaripreventiota. Tärkein seulontamenetelmä on PSA-pitoisuuden määritys. Muita menetelmiä ovat transrektaaliset tutkimukset, palpaatio ja kaikututkimus. Vaikka PSA-pitoisuuteen perustuva seulonta pienentää eturauhassyövän kuolleisuutta merkittävästi (21 29 %), sen absoluuttinen vaikutus on pieni. Ylidiagnostiikka on eturauhassyöpäseulonnan suurin ongelma, sillä se aiheuttaa ylihoitoa, jolloin miehet altistuvat tarpeettomasti hoidon komplikaatioille [215, 216] B. Rutiinimaista seulontaa eturauhassyövän löytämiseksi ei voida suositella. Seulontaohjelmia ei kannata aloittaa ennen kuin seulonta joko opitaan kohdentamaan siitä hyötyviin miehiin tai seulontatesti poimii vain ne miehet, joilla on vaarallinen eturauhassyöpä. PSA:n tutkimista ei pidä kieltää miehiltä, joilla on virtsaamisoireita tai joilla on huoli siitä, että he sairastavat eturauhassyöpää, kunhan heille kerrotaan, mihin PSA:n tutkiminen voi johtaa [217]. Kun PSA-koe otetaan oireettomalta mieheltä, on riskinä löytää syöpä, joka ei hitaan etenemisensä vuoksi johda kuolemaan, vaadi hoitoa eikä välttämättä aiheuta oireitakaan. Tällaisen syövän löytyminen voi johtaa tarpeettomiin hoitoihin ja niiden aiheuttamiin haittoihin. Miehillä, joiden lähisuvussa on ollut kaksi tai useampia eturauhassyöpätauksia tai lähisukulaisen eturauhassyöpä on todettu keskimääräistä nuorempana (alle 55-vuotiaana), PSA:n määritys ja seuranta 1 4 vuoden välein ovat suositeltavia. 17
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA SUOMEN UROLOGIYHDISTYS RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: SIRPA AALTOMAA, dosentti, ylilääkäri KYS:n kirurgian klinikka Jäsenet: PEKKA JOUSILAHTI, erikoislääkäri, tutkimusprofessori THL, Käypä hoito -toimittaja VESA KATAJA, erikoislääkäri, dosentti, johtajaylilääkäri Keski-Suomen sairaanhoitopiiri MERJA KORPELA, erikoislääkäri OYS:n syöpätautien ja hematologian vastuualue PAULA KUJALA, dosentti, ylilääkäri ja vastuualuejohtaja Fimlab Laboratoriot Oy:n patologian vastuualue MATTI LAATO, LT, urologian professori ja ylilääkäri TYKS, urologia PAULA LINDHOLM, dosentti, osastonylilääkäri TYKS:n syöpätautien klinikka MIKA MATIKAINEN, dosentti, ylilääkäri HYKS:n urologian klinikka ANTTI RANNIKKO, dosentti, osastonylilääkäri HUS RAIJA SIPILÄ, LT Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, Käypä hoito -toimittaja TEUVO TAMMELA, professori, ylilääkäri ja vastuualuejohtaja TAYS:n kirurgian vastuualue ja Tampereen yliopisto 18 Kirjallisuutta 1. Merrill RM ym. Epidemiology 1997;8:126-31 2. Brawley OW. J Natl Cancer Inst Monogr 2012;2012:152-6 3. Eheman C ym. Cancer 2012;118:2338-66 4. Center MM ym. Eur Urol 2012;61:1079-92 5. Walsh PC ym. Campbell s Urology. 7. painos, 1998 6. Jemal A ym. CA Cancer J Clin 2005;55:10-30 7. Breslow N ym. Int J Cancer 1977;20:680-8 8. Pakkanen S ym. Hum Genet 2007;121:257-67 9. Grönberg H ym. Cancer 1996;77:138-43 10. Bratt O. J Urol 2002;168:906-13 11. Steinberg GD ym. Prostate 1990;17:337-47 12. Carter BS ym. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:3367-71 13. Pakkanen S ym. BJU Int 2012;109:557-63 14. Lichtenstein P ym. N Engl J Med 2000;343:78-85 15. Lichtenstein P ym. J Intern Med 2002;252:184-205 16. Baker SG ym. Biometrics 2005;61:55-63 17. Verkasalo PK ym. Int J Cancer 1999;83:743-9 18. Ishak MB ym. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:1599-610 19. Jin G ym. Hum Genet 2012;131:1095-103 20. Taplin ME ym. N Engl J Med 1995;332:1393-8 21. Koivisto P ym. Cancer Res 1997;57:314-9 22. Tomlins SA ym. Science 2005;310:644-8 23. Yu J ym. Cancer Cell 2010;17:443-54 24. Sharifi N ym. Clin Cancer Res 2008;14:4691-3 25. Zaridze DG ym. Int J Cancer 1984;33:223-30 26. Hori S ym. BJU Int 2011;107:1348-59 27. Van Patten CL ym. J Urol 2008;180:2314-21 28. Ahn J ym. Carcinogenesis 2009;30:769-76 29. Shui IM ym. J Natl Cancer Inst 2012;104:690-9 30. Liu Y ym. Eur Urol 2011;60:1029-44 31. Zu K ym. Cancer Causes Control 2009;20:1799-810 32. Bagnardi V ym. Br J Cancer 2001;85:1700-5 33. Rota M ym. Eur J Cancer Prev 2012;21:350-9 34. Taylor ML ym. Fam Med 2005;37:506-12 35. Nelson WG ym. N Engl J Med 2003;349:366-81 36. MacLennan GT ym. J Urol 2006;176:1012-6 37. Dennis LK ym. Urology 2002;60:78-83 38. Thompson IM ym. N Engl J Med 2003;349:215-24 39. Andriole GL ym. N Engl J Med 2010;362:1192-202 40. Heidenreich (chair) ym. Guidelines on Prostate Cancer. Update March 2013. http://www.uroweb.org/ gls/pdf/09_prostate_cancer_lr.pdf 41. Lu-Yao GL ym. Lancet 1997;349:906-10 42. Albertsen PC ym. J Urol 2007;177:932-6 43. Bul M ym. Eur Urol 2013;63:597-603 44. Bill-Axelson A ym. N Engl J Med 2005;352:1977-84 45. Bill-Axelson A ym. J Natl Cancer Inst 2008;100:1144-54 46. Wilt TJ ym. N Engl J Med 2012;367:203-13 47. Grimm P ym. BJU Int 2012;109 Suppl 1:22-9 48. Taira AV ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:349-54 49. Hinnen KA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:1433-8 50. Stone NN ym. J Urol 2011;185:495-500 51. Potters L ym. J Urol 2008;179:S20-4 52. Sylvester JE ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:376-81 53. Peinemann F ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;7:CD008871 54. Vickers A ym. Eur Urol 2012;62:204-9 55. Tannock IF ym. J Clin Oncol 1996;14:1756-64 56. Southwest Oncology Group ym. J Clin Oncol 2006;24:2828-35 57. Tannock IF ym. N Engl J Med 2004;351:1502-12 58. Petrylak DP ym. N Engl J Med 2004;351:1513-20 59. de Bono JS ym. Lancet 2010;376:1147-54 60. Fizazi K ym. Lancet Oncol 2012;13:983-92 61. Scher HI ym. N Engl J Med 2012;367:1187-97 62. Parker C ym. N Engl J Med 2013;369:213-23 63. Sobin LH ym. TNM Classification of malignant tumours. 6th ed. Wiley-Liss: New York, 2002 64. Cheng L ym. Histopathology 2012;60:87-117 65. Oesterling JE ym. Urol Clin North Am 1993;20:671-80 66. Catalona WJ ym. J Urol 1994;151:1283-90 67. Thompson IM ym. N Engl J Med 2004;350:2239-46 68. Lilja H ym. J Clin Oncol 2007;25:431-6 69. Finne P ym. Eur Urol 2002;41:619-26 70. Finne P ym. Eur Urol 2008;54:362-70 71. Catalona WJ ym. JAMA 1998;279:1542-7 72. Greene KL ym. J Urol 2013;189:S2-S11 73. Loeb S ym. J Urol 2007;177:899-902 74. Patel DA ym. J Clin Oncol 2005;23:6157-62 75. O Brien MF ym. J Clin Oncol 2009;27:3591-7 76. Pinsky PF ym. Cancer 2007;109:1689-95 77. Ihezue CU ym. Clin Radiol 2005;60:459-63 78. Gleave ME ym. Urology 1996;47:708-12 79. Warren KS ym. J Urol 2006;176:70-3 80. Lee N ym. Urology 1999;54:490-4 81. Allen DJ ym. BJU Int 2004;94:534-8 82. Rinnab L ym. BJU Int 2007;99:1421-6 83.
Husarik DB ym. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:253-63 84. Schiavina R ym. Eur Urol 2008;54:392-401 85. Even-Sapir E ym. J Nucl Med 2006;47:287-97 86. Beheshti M ym. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:1316-7; author reply 1318-9 87. Bouchelouche K ym. Curr Opin Oncol 2008;20:321-6 88. Emiliozzi P ym. J Urol 2004;171:197-9 89. Canto EI ym. J Urol 2004;172:900-4 90. Eichler K ym. J Urol 2006;175:1605-12 91. Merrimen JL ym. J Urol 2009;182:485-90 92. Epstein JI ym. Am J Surg Pathol 2005;29:1228-42 93. Uemura H ym. BJU Int 2009;103:1190-4 94. Billis A ym. J Urol 2008;180:548-52 95. Tolonen TT ym. BMC Urol 2011;11:21 96. Berney DM ym. Histopathology 2014;64:405-11 97. Zelefsky MJ ym. J Clin Oncol 2010;28:1508-13 98. Dall Era MA ym. Eur Urol 2012;62:976-83 99. Bangma CH ym. Crit Rev Oncol Hematol 2012;83:235-41 100. van den Bergh RC ym. Curr Opin Urol 2012;22:237-42 101. Donovan J ym. BMJ 2002;325:766-70 102. Lowrance WT ym. J Urol 2012;187:2087-92 103. Novara G ym. Eur Urol 2012;62:431-52 104. Hohwü L ym. Scand J Urol Nephrol 2009;43:259-64 105. Montorsi F ym. Eur Urol 2012;62:368-81 106. Novara G ym. Eur Urol 2012;62:382-404 107. Ficarra V ym. Eur Urol 2012;62:405-17 108. Ficarra V ym. Eur Urol 2012;62:418-30 109. Heidenreich A ym. Eur Urol 2007;52:29-37 110. Briganti A ym. Eur Urol 2009;55:1251-65 111. Joniau S ym. Eur Urol 2013;63:450-8 112. Schumacher MC ym. Eur Urol 2008;54:344-52 113. Eifler JB ym. J Urol 2011;185:1661-5 114. Bill-Axelson A ym. N Engl J Med 2011;364:1708-17 115. Capitanio U ym. Prostate 2010;70:1371-8 116. Stephenson AJ ym. J Clin Oncol 2005;23:7005-12 117. Shelley MD ym. Cancer Treat Rev 2009;35:9-17 118. Lawton CA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:646-55 119. Pommier P ym. J Clin Oncol 2007;25:5366-73 120. Morikawa LK ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:6-16 121. Morris DE ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:3-19 122. Vora SA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1053-8 123. Lips I ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:656-61 124. Kuban DA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:67-74 125. Zietman AL ym. J Clin Oncol 2010;28:1106-11 126. Al-Mamgani A ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:980-8 127. Viani GA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:1405-18 128. Zietman AL ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:899 129. Ray ME ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:1140-50 130. Roach M 3rd ym. J Clin Oncol 2008;26:585-91 131. D Amico AV ym. JAMA 2008;299:289-95 132. Crook J ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:327-33 133. Denham JW ym. Lancet Oncol 2011;12:451-9 134. Jones CU ym. N Engl J Med 2011;365:107-18 135. Widmark A ym. Lancet 2009;373:301-8 136. Fransson P ym. Lancet Oncol 2009;10:370-80 137. Warde P ym. Lancet 2011;378:2104-11 138. Arcangeli S ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:1172-8 139. Martinez AA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:363-70 140. Dearnaley D ym. Lancet Oncol 2012;13:43-54 141. Jereczek-Fossa BA ym. Radiother Oncol 2007;84:197-215 142. Bolla M ym. Lancet Oncol 2010;11:1066-73 143. Pilepich MV ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:1285-90 144. Souhami L ym. J Clin Oncol 2009;27:2137-43 145. Horwitz EM ym. J Clin Oncol 2008;26:2497-504 146. Bolla M ym. N Engl J Med 2009;360:2516-27 147. Dearnaley DP ym. Br J Cancer 2005;92:488-98 148. Dearnaley DP ym. Lancet Oncol 2007;8:475-87 149. McLeod DG ym. BJU Int 2006;97:247-54 150. See WA ym. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132 Suppl 1:S7-16 151. Vis AN ym. Eur Urol 2006;50:258-65 152. Bolla M ym. Lancet 2005;366:572-8 153. Thompson IM Jr ym. JAMA 2006;296:2329-35 154. Wiegel T ym. J Clin Oncol 2009;27:2924-30 155. Van der Kwast TH ym. J Clin Oncol 2007;25:4178-86 156. Thompson IM ym. J Urol 2009;181:956-62 157. Bolla M ym. Lancet 2012;380:2018-27 158. Corn BW ym. Urology 1999;54:495-502 159. King CR ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:341-7 160. Ohri N ym. Eur J Cancer 2012;48:837-44 161. Cremers RG ym. Radiother Oncol 2010;97:467-73 162. Stephenson AJ ym. J Clin Oncol 2007;25:2035-41 163. Trock BJ ym. JAMA 2008;299:2760-9 164. Stephenson AJ ym. JAMA 2004;291:1325-32 165. Wiegel T ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1009-16 166. Siegmann A ym. Radiother Oncol 2012;103:239-43 167. Jang JW ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:1493-9 168. International Commission on Radiological Protection. Ann ICRP 2005;35:iii-vi, 3-50 169. Ash D. Br J Radiol 2005;78 Spec No 2:S112-6 170. Ash D ym. Radiother Oncol 2005;75:303-6 171. Thompson A ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:415-21 172. Hinnen KA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:883-8 173. Tammela TL. Mol Cell Endocrinol 2012;360:59-67 174. Palmberg C ym. Eur Urol 1999;36:191-6 175. Loblaw DA ym. J Clin Oncol 2004;22:2927-41 176. Sharifi N ym. JAMA 2005;294:238-44 177. Iversen P ym. J Urol 2000;164:1579-82 178. Tyrrell CJ ym. World J Urol 2003;21:37-42 179. Sieber PR ym. J Urol 2004;171:2272-6 180. Wirth MP ym. Eur Urol 2007;51:306-13 181. O Connor KM ym. BJU Int 2006;97:22-8 182. Tyrrell CJ ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:476-83 183. Di Lorenzo G ym. J Urol 2005;174:2197-203 184. Ozen H ym. J Urol 2010;184:519-24 185. Viani GA ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e519-24 186. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000;355:1491-8 187. Eisenberger MA ym. N Engl J Med 1998;339:1036-42 188. Samson DJ ym. Cancer 2002;95:361-76 189. Salonen AJ ym. J Urol 2008;180:915-9 190. Saad F ym. World J Urol 2005;23:14-8 191. Fizazi K ym. Lancet 2011;377:813-22 192. Kantoff PW ym. J Clin Oncol 1999;17:2506-13 193. Shelley M ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD005247 194. Loriot Y ym. Eur J Cancer 2010;46:1770-2 195. Eymard JC ym. BJU Int 2010;106:974-8 196. Beer TM ym. Cancer 2008;112:326-30 197. Berthold DR ym. J Clin Oncol 2008;26:242-5 198. de Bono JS ym. N Engl J Med 2011;364:1995-2005 199. Ryan CJ ym. N Engl J Med 2013;368:138-48 200. 2012 ASCO Annual Meeting. Citation: J Clin Oncol 2012;30(Suppl): LBA4512. 201. Heng DY ym. Can J Urol 2006;13:3335-9 202. Lutz S ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:965-76 203. Chow E ym. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012;24:112-24 204. Wu JS ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:594-605 205. Sze WM ym. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD004721 206. Patchell RA ym. Lancet 2005;366:643-8 207. Bauman G ym. Radiother Oncol 2005;75:258-70 208. Nalesnik JG ym. Rev Urol 2004;6:1-4 209. Amling CL ym. J Urol 2001;165:1146-51 210. Roach M 3rd ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:965-74 211. Swanson GP ym. J Clin Oncol 2007;25:2225-9 212. Stephenson AJ ym. Eur Urol 2012;61:443-51 213. Pound CR ym. JAMA 1999;281:1591-7 214. Chaplin BJ ym. Eur Urol 2005;48:906-10 215. Schröder FH ym. N Engl J Med 2012;366:981-90 216. Heijnsdijk EA ym. N Engl J Med 2012;367:595-605 217. Wolf AM ym. Arch Intern Med 1996;156:1333-6 19