ETEISVÄRINÄPOTILAAN ANTIKOAGULAATIOHOITO

ETEISVÄRINÄPOTILAAN ANTIKOAGULAATIOHOITO Ville Lind Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Neurologia Marraskuu 2016

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma LIND, VILLE M.: Eteisvärinäpotilaan antikoagulaatiohoito Opinnäytetutkielma, 37 sivua, 4 liitettä (5 sivua) Tutkielman ohjaaja: LT, dosentti, Päivi Hartikainen Marraskuu 2016 Avainsanat: eteisvärinä, antikoagulantit, varfariini, aivotapahtuma Eteisvärinässä sydämen eteisten supistustoiminta on nopeaa ja epäsäännöllisestä, mikä johtaa sydämen pumppaustoiminnan heikkenemiseen. Tämän oireina voi esiintyä sydämen tykytystuntemusta, väsymystä, hengenahdistusta, huimausta, rintakipua ja ahdistuneisuutta. Eteisvärinä lisää merkittävästi potilaan tukosriskiä. Jopa kolmannes aivoinfarkteista liittyy eteisvärinään ja sen aiheuttamaan sydänperäiseen embolisaatioon. Eteisvärinäpotilaan hoidossa on kaksi päälinjaa: rytmin - tai sykkeenhallinta. Rytminhallinnassa pyritään palauttamaan sinusrytmi joko sähköisesti tai lääkkeellisesti. Sykkeenhallinnassa optimoidaan kammiotaajuutta tavallisesti lääkityksellä, mutta tarvittaessa myös kirurgisella hoidolla ja tahdistimen asennuksella. Eteisvärinäpotilaan tukosriskiä arvioidaan CHA2DS2-VASc-riskipistelaskurilla, joka ottaa huomioon potilaan iän, sairastetun iskeemisen aivotapahtuman, sydämen vajaatoiminnan, diabeteksen, verenpainetaudin, valtimotaudin ja sukupuolen. Suuren tukosriskin potilaille suositellaan aloitettavan veren hyytymistä hidastava lääkitys, antikoagulaatiohoito. Eteisvärinän antikoagulaatiohoidossa käytettäviä lääkkeitä ovat K-vitamiinin antagonisti varfariini sekä 2010-luvulla markkinoille tulleet suorat antikoagulantit dabigatraani, apiksabaani ja rivaroksabaani. Tutkielmassani vertailen varfariinin ja suorien antikoagulanttien tehokkuutta ja haittavaikutuksia uusimman tutkimustiedon valossa, lisäksi tarkastelen riskipistelaskureiden CHA2DS2-VASc ja HAS-BLED tarkkuutta potilaan todellisen tukos- ja vuotoriskin ennustamisessa.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine LIND, VILLE M.: Anticoagulation therapy of atrial fibrillation advanced special studies, 37 pages, 4 appendixes (5 pages) Tutor: Ph. D, docent, Päivi Hartikainen November 2016 Keywords: atrial fibrillation, anticoagulants, warfarine, stroke Atrial fibrillation causes the atria to contract quickly and irregularly, which leads to weakening of cardiac output. Symptoms of atrial fibrillation include palpitations, tiredness, dyspnea, chest tightness, angina pectoris and psychosocial distress. Atrial fibrillation increases the patient s risk of thrombo-embolism significantly. Up to every third stroke is linked with atrial fibrillation, and its risk of cardiogenic embolization. There are two main lines in management of atrial fibrillation: rhythm control therapy and rate control therapy. Rhythm control therapy aims to return the sinus rhythm with pharmacological or electric cardioversion. Rate control therapy aims to to optimize patient s heart rate and relieve possible symptoms of atrial fibrillation. The risk of stroke in atrial fibrillation is estimated with a CHA2DS2-VASc-score, which acknowledges patient s age, previous ischemic stroke or transient ischemic attack, congestive heart failure, diabetes, hypertension and gender. Patients with high risk of stroke should be treated with anticoagulants. Drugs used in anticoagulation of atrial fibrillation are vitamin K antagonist warfarin, and new oral anticoagulants dabigatran, apixaban and rivaroxaban. In this study I will compare the efficiency and adverse effects of warfarine and direct anticoagulants based on the latest research data. I will also evaluate the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED - risk scores, and their accuracy in predicting patient s stroke or bleeding risk.

SISÄLTÖ 1. JOHDANTO... 1 2. KIRJALLISUUSKATSAUS... 3 2.1 ETEISVÄRINÄ... 3 2.1.1 Epidemiologia... 3 2.1.2 Eteisvärinän etiologia ja riskitekijät... 3 2.1.3 Diagnostiikka... 5 2.1.4 Eteisvärinän komplikaatiot... 6 2.2 ETEISVÄRINÄN LÄÄKEHOITO... 7 2.2.1 Rytmin- ja sykkeenhallinta... 7 2.2.2 Antikoagulaatiohoidon tarpeen arviointi... 8 2.2.2.1 CHA2DS2-VASc-pisteytys... 8 2.2.2.3 HAS-BLED-pisteytys... 9 2.2.3 Oraaliset antikoagulantit... 10 2.2.3.1 Varfariini... 10 2.2.3.2 Suorat antikoagulantit... 10 2.2.4 Antikoagulaatiohoidon seuranta... 12 2.2.5 Antikoagulaatiohoidon komplikaatiot... 12 3. TUTKIMUKSEN TAVOITE... 14 4. TUTKIMUSAINEISTO... 15 5. TULOKSET... 16 6. POHDINTA... 17 7. JOHTOPÄÄTÖKSET... 21

8. LÄHTEET... 22 9. LIITTEET... 28

1 1. JOHDANTO Eteisvärinä on supraventrikulaarinen eli kammioiden yläpuolinen rytmihäiriö, jossa eteisten sähköinen ja mekaaninen toiminta on järjestäytymätöntä ja nopeaa. Eteisvärinä diagnosoidaan elektrokardiografian (EKG) avulla. Eteisvärinälle tyypillisiä EKG-löydöksiä ovat P-aaltojen johtumattomuus ja epäsäännölliset RR-välit (Eteisvärinä: Käypä hoito - suositus, 2015). Eteisvärinän aiheuttama sydämen pumppaustehon heikkeneminen voi aiheuttaa sydämen tykytystuntemusta, väsymystä ja suorituskyvyn heikkenemistä, hengenahdistusta, huimausta, rintakipua ja ahdistuneisuutta, mutta eteisvärinärytmi voi olla täysin oireetonkin (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Airaksinen ym. 2016). Hiljainen, oireeton eteisvärinä on yleinen, salakavala sairaus, joka voi johtaa aivoverenkiertohäiriöön ja jopa kuolemaan (Savelieva ym. 2000). Merkittävimmät eteisvärinälle altistavat tekijät ovat ikä, verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti, ylipaino, uniapnea, diabetes, läppäperäiset sydänsairaudet, kilpirauhasen toimintahäiriöt, krooninen munuaisten vajaatoiminta. Autonominen hermosto voi edesauttaa eteisvärinän syntymistä kahdella eri mekanismilla: vagaalista eli parasympaattisen hermoston stimulaatioon liittyvää eteisvärinää esiintyy tavallisesti tervesydämisillä sykkeen hidastuessa (levossa, yöllä, fyysisen rasituksen jälkeen, ruokailun jälkeen), sympaattisen hermoston toiminnan lisääntymiseen liittyvä eteisvärinä taas assosioituu usein sydänsairauksiin ja aktivoituu sykkeen noustessa fyysisen tai psyykkisen stressin yhteydessä (Airaksinen ym. 2016). Eteisvärinän hoidossa on kaksi päälinjaa: sykkeen- tai rytminhallinta. Rytminhallinta tarkoittaa sinusrytmin palauttamista joko sähköisesti (kardioversio) tai lääkkeellisesti. Eteisvärinätaipumusta hoidetaan usein rytminsiirron jälkeen estolääkityksellä, katetriablaatiolla tai kirurgisella hoidolla. Sykkeenhallinta tarkoittaa kammiotaajuuden optimoimista, tämä voidaan suorittaa lääkehoidolla tai eteis-kammiosolmukkeen ablaatiolla ja tahdistinhoidolla (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015).

2 Eteisvärinärytmi heikentää sydämen minuuttitilavuutta noin 15 30 %. Eteisvärinäpotilaat ovat useimmiten monisairaita, joten suorituskyvyn lasku voi sydämen vähäisen varareservin vuoksi aiheuttaa vaikeita oireita. Eteisvärinän oireiden vaikeusasteen arvioimiseen käytetään EHRA-luokitusta (Kirchhof ym. 2009, Clark ym. 1997). Eteisvärinä lisää aivotapahtumien riskiä 2 7-kertaiseksi ja altistaa muille tromboembolisille komplikaatioille (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Stewart ym. 2002). Eteisvärinäpotilaan aivotapahtumariski vaihtelee iän ja perussairauksien mukaan. Tukosriskin arviointiin käytetään CHA2DS2-VASc-riskipistelaskuria (liite 2). Tukosriskiä voidaan vähentää merkittävästi antikoagulaatiolääkityksellä. Antikoagulaatiohoito toisaalta lisää vakavien verenvuotojen riskiä. Verenvuotoriskiä, ja samalla antikoagulaatiohoidon turvallisuutta, arvioidaan HAS-BLED-riskipistelaskurilla (liite 3) (Savontaus 2014). Eteisvärinäpotilaan antikoagulaatiossa on tällä hetkellä Suomessa käytössä 4 oraalista lääkettä: K-vitamiinin antagonisti varfariini, suora trombiininestäjä dabigatraani, sekä suorat faktori Xa-inhibiittorit apiksabaani ja rivaroksabaani (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). Eteisvärinäpotilaan ennusteen kannalta on tärkeää huolellinen antikoagulaatiohoidon riskiarviointi. Nykyiset riskipistelaskurit CHA2DS2-VASc ja HAS-BLED tukevat ja helpottavat päätöksen tekoa kliinisessä työssä. Uusien oraalisten antikoagulanttien markkinoille tulon myötä lääkäriltä vaaditaan yhä enemmän eri lääkehoitojen tuntemista. Lääkärin tulee lääkehoitoa valitessaan ottaa huomioon mm. munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta ja mahdolliset lääkeinteraktiot. Lisäksi lääkärin tulee osata ennakoida erilaiset erityistilanteet, esim. rytminsiirto, leikkaukset, tai muut toimenpiteet (Eteisvärinä: Käypä hoito - suositus, 2015).

3 2. KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 ETEISVÄRINÄ 2.1.1 Epidemiologia Eteisvärinä on yleisin sydämen rytmihäiriö. Potilaan ikä ja perussairaudet vaikuttavat huomattavasti riskiin sairastua eteisvärinään; alle 60-vuotiailla eteisvärinän prevalenssi on n. 0,7 %, mutta yli 85-vuotiaista eteisvärinää sairastaa jo yli 17 % (Heeringa ym. 2006). Joka neljäs keski-ikäinen eurooppalainen kokee eteisvärinään elämänsä aikana. Yli 20- vuotiaiden eteisvärinän prevalenssin eurooppalaisessa väestössä on arvioitu olevan noin 3 % (Heeringa ym. 2006, Lloyd-Jones ym. 2004, Go ym. 2001). Eteisvärinä luokitellaan neljään eri tyyppiin: Kohtauksittaisessa (paroksysmaalisessa) eteisvärinässä sinusrytmi palautuu itsestään 7 vrk:n kuluessa tai rytmi palautetaan sähköisesti tai lääkkeellisesti 48 h kuluessa. Jatkuvassa eteisvärinässä sinusrytmi ei palaudu itsestään 7 vrk:n kuluessa tai rytmi palautetaan sähköisesti tai lääkkeellisesti yli kestettyään yli 48 h. Pitkään jatkunut eteisvärinä tarkoittaa yli vuoden jatkunutta eteisvärinärytmi, ja potilas ohjautuu hoitoon rytminhoitoa varten. Pysyvässä eteisvärinässä eteisvärinärytmi hyväksytään, koska rytminsiirto ei onnistu tai sitä ei katsota aiheelliseksi. Lisäksi potilaan ensimmäinen eteisvärinä voidaan periaatteessa luokitella omaksi ryhmäkseen (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). 2.1.2 Eteisvärinän etiologia ja riskitekijät Ikä, verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti, läppäperäiset sydänsairaudet, ylipaino ja uniapnea, kilpirauhasen toimintahäiriöt, diabetes mellitus tai krooninen munuaisten vajaatoiminta ovat eteisvärinän merkittävimmät riskitekijät. Merkittävin altistava tekijä on ikä, yli 50-vuotiaiden eteisvärinäriski kaksinkertaistuu jokaista kymmentä ikävuotta kohden (Zoni-Berisso ym. 2014). Muiden sairauksien aiheuttama eteisvärinäriskin lisääntyvyys selittyy sekä piilevän eteisvärinän diagnostiikan paremmalla osuvuudella, että ikääntymisen ja edellä mainittujen tilojen eteisvärinäalttiutta lisäävillä ominaisuuksilla (Schnabel ym. 2015, Kishore ym. 2014).

4 Akuutteja, ohimeneviä eteisvärinäriskiä lisääviä tekijöitä ovat muun muassa alkoholi (ns. krapulaflimmeri), akuutti sydäninfarkti, keuhkoembolia, perikardiitti ja myokardiitti (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). Ulkoiset tekijät, mutta myös eteisvärinä itsenäisenäkin tekijänä johtaa hitaaseen, mutta progressiiviseen eteisen rakenteelliseen uudelleenmuotoutumiseen (remodelling). Uudelleenmuotoutumisessa keskiössä ovat fibroblastien aktivoituminen ja tehostunut sidekudoksen muodostuminen. Potilailla, joilla on eteisvärinälle altistavia tekijöitä, on löydetty myös muita uudelleenmuotoutumista kiihdyttäviä prosesseja: Sydänlihassolujen liikakasvu (hypertrofia) ja kuolio (nekroosi), amyloidoosi (joukko sairauksia, joissa kudoksiin kertyy liukenematonta proteiinipitoista materiaalia), tulehdussolujen ja rasvakudoksen tunkeutuminen ja kertyminen eteiseen (infiltraatio), ionikanavien remodelling, mikrovaskulaariset muutokset, sympaattisen hermoston ylitoiminta (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016). Eteisten uudelleenmuotoutumisessa eteisjohtoratojen ja lihaskimppujen normaalin sähköisen toiminnan häiriintyminen johtaa vaihtoehtoisten sähköä johtavien ratojen vahvistumiseen ja eteisvärinärytmitaipumuksen lisääntymiseen. Koska osa rakenteellisen uudelleenmuotoutumisen prosesseista ovat peruuttamattomia, eteisvärinän varhainen hoito vaikuttaa olevan pitkäaikaisennusteen kannalta järkevää (Anne ym. 2005, Shinagawa ym. 2002). Etenkin varhain puhkeavalla eteisvärinällä on vahva geneettinen komponentti, joka on riippumaton eteisvärinään usein liittyvistä kardiovaskulaarisista sairauksista (Oyen ym. 2012, Fox ym. 2004). Ensimmäisen asteen sukulaisten eteisvärinäriski on noin 2 3- kertainen (Airaksinen ym. 2016).

5 2.1.3 Diagnostiikka Eteisvärinädiagnoosi perustuu elektrokardiogrammilla (EKG) dokumentoituun eteisvärinälle tyypilliseen sydänfilmiin, jossa löydöksinä ovat epäsäännölliset RR-välit sekä P- aaltojen puuttuminen. Sovitun käytännön mukaisesti diagnostisen eteisvärinäepisodin kesto tulee olla vähintään 30 s. Eteisten erittäin nopean (450 600/min) ja epäsäännöllisen toiminnan vuoksi normaali P-aalto ei erotu, ja EKG:n perusviiva on tasainen. Eteisten sähköinen toiminta johtuu kammioihin vaihtelevalla taajuudella, mikä johtaa RR-välien epäsäännöllisyyteen. Eteisvärinädiagnoosi pitää aina varmistaa EKG:llä (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Airaksinen ym. 2016). Perinteisen EKG-filmin lisäksi voidaan rytmihäiriöitä tunnistaa 24 h Holter-tutkimuksella (EKG:tä tallennetaan 24h), sekä ns. oire-holterin avulla (Oireiden ilmaantuessa potilas kytkee EKG:n nauhoituksen päälle) (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016, Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Airaksinen ym. 2016). Eteisvärinä voi olla joko oireinen tai oireeton. Monilla eteisvärinäpotilailla voi olla sekä oireettomia että oireisia eteisvärinäparoksysmeja. Oireeton, hiljainen eteisvärinä on yleinen etenkin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla vanhuksilla (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016). Nopeasti otettu EKG on sensitiivinen ja kustannustehokas tapa diagnosoida eteisvärinää. Nykykäytäntöjä pidempiaikaisesta EKG:n monitoroinnin paremmasta diagnoosin osuvuudesta on vahvaa evidenssiä, ja vanhusväestöjen seulontatutkimuksista saatujen tulosten perusteella riskipotilaiden systemaattista seulontaa tulisi jatkossa harkita vakavasti (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016, Fitzmaurice ym. 2007). Jo käytössä olevien menetelmien lisäksi käyttöön on tulevaisuudessa tulossa diagnostiikkaa parantavia tekniikoita, kuten älypuhelimia hyödyntäviä EKG-antureita, älykelloja sekä verenpainemittareita, jotka pyrkivät tunnistamaan mahdollista eteisvärinärytmiä (Quinn ym. 2014).

6 2.1.4 Eteisvärinän komplikaatiot Itsenäisenä rytmihäiriönä eteisvärinä on harvoin henkeä uhkaava (Benjamin ym. 1998, Stewart ym. 2002, Andersson ym. 2013). Eteisvärinän potilaalle aiheuttamat oireet ja kliiniset löydökset ovat hyvin yksilöllisiä. Perussairaudet, sydämen terveydentila, rytmihäiriön kammiovaste, potilaan fyysinen ja psyykkinen kunto sekä vireystila vaikuttavat koettuihin oireisiin (Airaksinen ym. 2016). Eteisvärinän aiheuttama nopea ja epätasainen kammiovaste voi aiheuttaa potilaalle rytmihäiriötuntemuksia, väsymystä, huimausta, rintakipua, hengenahdistusta, fyysisen suorituskyvyn heikkenemistä ja ahdistuksen tunnetta (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Airaksinen ym. 2016). Oireiden luokitteluun käytetään neliportaista EHRA-luokitusta (Kirchhof ym. 2009). Eteisvärinän tärkein ja vakavin komplikaatio on embolinen aivoinfarkti. Eteisvärinässä eteissupistus jää puutteelliseksi. Veri ei kierrä eteisistä kammioihin normaalisti, mikä lisää veren hyytymisriskiä. Vasemmassa eteisessä sijaitseva ohutseinäinen umpipussi, eteiskorvake, on trombin muodostumisen kannalta erityisen otollinen rakenne. Noin 90 % vasemman eteisen hyytymistä sijaitsee eteiskorvakkeessa (Airaksinen ym. 2016). Aivoinfarktiriski on 2 7-kertainen vertailuväestöön verrattuna. Eteisvärinään liittyvät komplikaatiot kuitenkin lisäävät naisten kuolleisuuden kaksinkertaiseksi, miehillä vastaava vaikutus on 1,5-kertainen. Eteisvärinään liittyvien aivoverenkiertohäiriöiden osuus on 20 25 % kaikista aivoverenkiertohäiriöistä (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). Kuolleisuutta aivotapahtumiin voidaan merkittävästi vähentää antikoagulaatiohoidolla. Muut sydänperäiset kuolemat, mm. sydämen vajaatoimintaan liittyvä kuolleisuus, on tehokkaasta hoidosta huolimatta edelleen yleisiä (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Stewart ym. 2002, Wolf ym. 1991). Eteisvärinäpotilaista 10 40 % joutuu sairaalahoitoon vuosittain (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016). Uusimpien tutkimusten mukaan iskeemisen aivoverenkiertohäiriön sairastaneista potilaista 20 30 %:lla on, on ollut tai on oleva eteisvärinädiagnoosin elämänsä aikana (Kishore ym. 2014). Eteisvärinäpotilailla todetaan antikoagulaatiohoidosta huolimatta muuta väestöä enemmän aivojen valkean aineen vaurioita, leesioita. Valkean aineen leesiot aivokudoksessa liittyvät kognition heikentymiseen ja elämänlaadun heikkenemiseen, mikä taas johtaa mielialan laskuun (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016).

7 Eteisvärinä heikentää sydämen minuuttitilavuutta n. 15 30 %, tämä selittyy sekä eteissupistusten pumppaustehon häviämisellä, että tarpeeseen nähden liian nopealla ja epäsäännöllisellä kammiovasteella (Clark ym. 1997). 2.2 ETEISVÄRINÄN LÄÄKEHOITO 2.2.1 Rytmin- ja sykkeenhallinta Eteisvärinäpotilaan lääkehoidossa on kaksi päälinjaa: rytmin- ja sykkeenhallinta, joiden välillä valinta tehdään yksilöllisesti. Hoitolinjan valintaan vaikuttavia tekijöitä ovat: ikä, oireisto (EHRA-luokitus), perussairaudet (etenkin sydänsairaudet), tromboembolisten komplikaatioiden vaaratekijät, rytmihäiriön kesto, hoidon odotettavissa olevat hyödyt ja haitat (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). Ensimmäisen, oireisen eteisvärinäkohtauksen rytminhallintaa, eli sinusrytmin palauttamista, kannattaa yrittää lähes poikkeuksetta (Hohnloser ym. 2000, Wyse ym. 2002). Rytminhallintaa puoltavia tekijöitä ovat: nuori, fyysisesti aktiivinen potilas, vaikeat oireet (EHRA 3-4) mahdollisesta sykkeenhallinnasta huolimatta, rytmihäiriön kesto alle 6 kk, edellytykset sinusrytmin pysymiselle ovat olemassa (normaalikokoinen vasen eteinen, hyvä vaste rytmihäiriön estohoitoon, ei vaikeita perussairauksia) (Hohnloser ym 2000, Wyse ym. 2002). Sykkeenhallintaa tukevia tekijöitä ovat: potilaan oireet hallittavissa lääkityksellä, eteisvärinän nopea uusiutuminen (alle 2 3 kk rytminsiirrosta) estohoidosta huolimatta, vasemman eteisen halkaisija yli 5 cm, rytmihäiriön kesto yli 6 12 kk, vähäinen fyysinen aktiivisuus (McNamara ym. 2003, Halinen 2014). Sähköinen rytminsiirto on tehtävä viivyttelemättä, jos eteisvärinärytmi uhkaa romahduttaa potilaan verenkierron. Matti Halisen vuoden 2014 näytönastekatsauksen (Halinen 2014) mukaan oireettomille tai lieväoireisille tehtävät rytminsiirrot eivät ole kannattavia, mikäli potilaalle on jokin seuraavista tekijöistä: Ikä yli 65 vuotta, sepelvaltimotauti, verenpainetauti, diabetes, aiempi aivoverenkiertohäiriö, tai eteisvärinä on kestänyt yli 6 kk (Halinen 2014).

8 2.2.2 Antikoagulaatiohoidon tarpeen arviointi Veren hyytymistä estäviä lääkkeitä, antikoagulantteja käytetään eteisvärinäpotilailla aivoverenkiertohäiriöiden estämiseksi. Eteisvärinäpotilaan vuotuinen aivoinfarktiriski vaihtelee 0,5%:sta 10 %:iin. Aivoinfarkti aiheuttaa vaikeaa invaliditeettia, minkä vuoksi antikoagulaatiohoidon tarpeen arviointi on potilaan ennusteen kannalta elintärkeää (Halinen 2014). Eteisvärinäpotilaan lääkehoito on tasapainoilua eteisvärinän lisäämän tukosriskin ja antikoagulaatiohoidon lisäämän vuotoriskin välillä. Käytännön lääkärintyön avuksi on kehitetty pisteytysjärjestelmät arvioimaan antikoagulaatiohoidon tarvetta: CHA2DS2-VASc- ja HAS-BLED - indeksit (Savontaus 2014). Liitteenä taulukko antikoagulaatiohoidon tarpeellisuuden arvioimisesta CHA2DS2-VAScpisteytys käyttäen (Raatikainen 2015) (liite 1). 2.2.2.1 CHA2DS2-VASc-pisteytys Eteisvärinäpotilaiden tromboembolisten komplikaatioiden vaaran arvioimista varten kehitettiin vuonna 2009 kliinisen työn tueksi CHA2DS2-VASc-pisteytys. CHA2DS2-VAScpisteiden (0 9p) perusteella potilaat jaetaan pienen (0 pistettä), keskisuuren (1 piste) ja suuren ( 2 pistettä) tukosriskin luokkiin. CHA2DS2-VASc-pisteiden jäädessä nollaan aivoinfarktin vaara katsotaan pieneksi, eikä antikoagulaatiohoitoa suositella. Suuren riskin potilaille (CHA2DS2-VASc 2p) antikoagulaatiohoito aloitetaan yleensä aina, vaikka vuotoriski olisi suurentunut (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Savontaus 2014). Keskisuuren riskin potilailla (CHA2DS2-VASc 1p) päätös antikoagulaatiohoidosta tehdään yksilöllisesti arvioiden hoidettavissa olevat tukosriskiä lisäävät tekijät sekä vuotovaara. Naissukupuolesta saatava riskipiste muodostaa poikkeuksen pisteytyksessä, sillä naissukupuoli ei vaikuta lisäävän aivotapahtumien riskiä, mikäli muita riskitekijöitä ei ole (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016).

9 Riskitekijöitä pisteytetään joko 1 tai 2 pisteen arvoisesti. Mikäli potilaalla on ollut aiempi aivotapahtuma tai TIA (transient ischemic attack, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö), tai ikä on yli 75 vuotta, saa kummastakin 2 riskipistettä. 1 riskipisteen saa kustakin seuraavasta: sydämen systolinen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, diabetes, valtimosairaus (aiempi sydäninfarkti, aortankaaren plakki tai vaikea perifeerinen valtimosairaus), ikä 65 74 vuotta (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). Liitteenä CHA2DS2-VASc-pisteytystaulukko. Pisteytyksessä huomioitava, että maksimipisteet ovat 8, koska iästä saa yhden tai 2 pistettä (liite 2). 2.2.2.3 HAS-BLED-pisteytys HAS-BLED-pisteytyksellä arvioidaan eteisvärinäpotilaan verenvuotoriskin vaaraa. Vuodesta 2012 HAS-BLED on otettu ainoaksi vuotoriskilaskuriksi ESC:n eteisvärinän hoitosuositukseen ja Käypä hoito - suositukseen (Savontaus 2014). Antikoagulaatiohoidon aiheellisuus on arvioitava erityisen huolellisesti, mikäli HAS- BLED-pistemäärä on suurempi kuin CHA2DS2-VASc-pisteet. HAS-BLED-riskipisteitä saa yhden kustakin seuraavasta: systolinen verenpaine yli 160 mmhg, maksan vaikea toimintahäiriö, munuaisten vaikea toimintahäiriö, aikaisempi aivotapahtuma, poikkeava verenvuototaipumus (syöpä, anemia, trombosytopenia, trombosyyttien toimintahäiriö, aiempi merkittävä vuoto), INR-arvojen vaihtelevuus, ikä yli 65 vuotta, vuotoriskiä lisäävä lääkitys tai alkoholin runsas käyttö (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015). Liitteenä on HAS- BLED-pisteytystaulukko (liite 3).

10 2.2.3 Oraaliset antikoagulantit 2.2.3.1 Varfariini Varfariini on K-vitamiinin antagonisti, ja se on pisimpään käytetty verenohennuslääke. Varfariini estää K-vitamiinin metaboliaa, mikä johtaa hyytymistekijöiden synteesin estymiseen ja veren hyytymisen hidastumiseen. Koska varfariini vaikuttaa K-vitamiinin metabolian kautta, vaikuttaa ruoan kautta saatavan K-vitamiinin määrä lääkevasteeseen. Varfariinia syövien potilaiden tulee pitää ruokavaliosta saadun K-vitamiinin määrä tasaisena (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016, Lassila 2016). Varfariinin täysi antikoagulaatiovaste saadaan yleensä 5 7 vuorokauden kuluttua suun kautta aloitetun hoidon aloittamisesta. Hitaasti saatavan vasteen vuoksi oikean vuorokausiannoksen löytäminen vie aikaa. Tukosalttiilla potilaalla varfariinihoitoa aloitettaessa käytetään samanaikaisesti pienimolekyylistä hepariinia (LMWH). Varfariini metaboloituu maksassa lähinnä CYP2C-ryhmän entsyymien kautta, ekskreetio tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta (noin 92 %) (Lassila 2016). Varfariinihoito vähentää eteisvärinäpotilaan aivoinfarktiriskiä noin 60 % ja kuolleisuutta noin 25 % kontrolliryhmään verrattuna (Hart ym. 2007). Lääkehoidon tasapainoa arvioidaan TTR-arvon avulla (time in therapeutic range). TTRarvo kuvaa aikaa, jona varfariinihoito on ollut terapeuttisella alueella (INR-hoitoalueella). Arvo ilmoitetaan prosenttilukuna. Hoito on turvallista ja tehokasta, kun TTR-arvo on vähintään 70 % (Airaksinen ym. 2016). 2.2.3.2 Suorat antikoagulantit Suorista antikoagulanteista (DOAC, direct oral anticoagulant) kliinisessä käytössä tällä hetkellä ovat suora trombiininestäjä dabigatraani, sekä faktori Xa-inhibiittorit apiksabaani ja rivaroksabaani. Varfariinista poiketen suorien antikoagulanttien vaikutus kohdistuu hyytymisjärjestelmässä vain yhteen tekijään, joko trombiiniin tai faktori Xa:han (ESC Guidelines: Management of Atrial Fibrillation, 2016, Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015).

11 Suorien antikoagulanttien puoliintumisajat ovat lyhyitä (noin 9 15 tuntia). Antikoagulaatiovaste saadaan muutamissa tunneissa. Hoidon jatkuvan tehokkuuden varmistamiseksi DOAC-lääkityksen säännöllinen käyttö on ehdottoman tärkeää. Suorien antikoagulanttien vaikutusta ei voida mitata rutiinilaboratoriokokein (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Lassila 2016). Kaikki suorat antikoagulantit erittyvät ainakin osittain munuaisten kautta, joten munuaisten vajaatoiminnassa lääkkeen valinta ja annostus tulee harkita tarkoin. Munuaisten lisäksi kaikkien kolmen lääkkeen metaboliaa tapahtuu maksassa. Rivaroksabaani ja apiksabaani metaboloituvat ainakin osittain CYP3A4-entsyymin kautta. Munuaisten vajaatoiminnassa suorien antikoagulanttien annostusta tulee tarkastaa, vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa kaikki suorat antikoagulantit ovat vasta-aiheisia (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Heidbuchel ym. 2013). Suorat antikoagulantit ovat eteisvärinäpotilaan tukosten estossa vähintään yhtä tehokkaita ja turvallisia kuin varfariini (Ruff ym. 2014). Suorat antikoagulantit ovat vasta-aiheisia mitraalistenoosissa ja tekoläppäpotilailla. Dabigatraania ja varfariinia tekoläppäpotilailla vertaileva tutkimus jouduttiin keskeyttämään ennenaikaisesti, koska dabigatraanin todettiin lisäävän sekä vuoto- että tukoskomplikaatioita (Airaksinen ym. 2016). Suurissa suoria antikoagulantteja ja varfariinia vertailevissa tutkimuksissa (Granger ym. 2011, Patel ym. 2011, Connolly ym. 2009) varfariinihoito ei toteutunut optimaalisella tavalla. Dabigatraani ja varfariinia vertailevassa RE-LY-tutkimuksessa (Connolly ym. 2009) varfariinihoidon TTR oli 64 %, apiksabaanin ARISTOTLE-tutkimuksessa 62 % (Granger ym. 2011), rivaroksabaanin ROCKET-AF tutkimuksessa TTR oli vain 55 % (Patel ym. 2011. Käypä hoito -suosituksen mukaan varfariinihoito on vaikuttavaa vain, jos TTR on yli 70 %, joten suoria antikoagulantteja on näissä tutkimuksissa verrattu vain kohtalaisesti toteutuneeseen varfariinihoitoon. Esimerkiksi Ruotsissa rekisteritiedon mukaan eteisvärinäpotilaiden INR oli hoitotasolla 76,5 % ajasta (Freiberg ym. 2012).

12 2.2.4 Antikoagulaatiohoidon seuranta Varfariinihoidon tehoa mitataan INR-arvolla (international normalized ratio). Varfariinin annostelu on yksilöllistä, ja se säädetään verikokeella määritettävien INR-mittausten avulla. Liian matalat INR-arvot lisäävät tukosriskiä, liian korkeat INR-arvot taas aiheuttavat suurentuneen verenvuotoriskin. INR-väli 2 3 on ihanteellinen hoitotaso aivotapahtumien ja verenvuotokomplikaatioiden estoon. Korkean riskin potilaille (mitraalitekoläppä, sydämen oikean puolen tekoläppä, mekaaninen aorttatekoläppä) INR-tavoite voidaan asettaa välille 2,5 3,5 (Eteisvärinä: Käypä hoito -suositus, 2015, Airaksinen ym. 2016). INR-arvoa seurataan aluksi 2 3 päivän välein, sitten viikon välein. Kun vakaa hoitotaso on löydetty, voidaan asteittain siirtyä 1 2 kuukauden välein tehtäviin INR-kokeisiin. Muista laboratoriokokeista suositetaan perusverenkuvan, ALAT- ja Krea-arvon tarkastamista ennen varfariinihoidon aloittamista ja vähintään 1 2 kertaa vuodessa varfariinihoidon aikana (Lassila 2016). Suorien antikoagulanttien antikoagulaatiovastetta ei voida terveyskeskuksissa käytössä olevien rutiinilaboratoriokokein seurata. Potilaiden säännöllinen seuranta on kuitenkin tarpeen lääkehoitoon sitoutumisen varmistamiseksi. Laboratoriokokeista perusverenkuva ja trombosyytit, kreatiniini ja egfr sekä ALAT suositetaan potilaan perussairauksien ja muun lääkehoidon mukaan tarkastettavan 1 4 kertaa vuodessa (Airaksinen ym. 2016, Lassila 2016). 2.2.5 Antikoagulaatiohoidon komplikaatiot Kaikki antikoagulaatiohoidot lisäävät potilaan vuotoriskiä. Suorilla antikoagulanteilla vakavien vuotojen ilmaantuvuus on noin 2,7 %/vuosi, varfariinilla vastaava luku on noin 3,1 %. Vuotoriski vaihtelee huomattavasti potilaiden välillä. Tärkeimmät potilaan vuotoriskiä lisäävät tekijät ovat esiteltyä HAS-BLED-riskipistetaulukossa (liite 3). HAS-BLEDlaskurin ongelma on se, että useat verenvuodolle altistavat tekijät altistavat myös iskeemisille aivotapahtumille. Etenkin iäkkäiden ja monisairaiden potilaiden kohdalla sekä HAS- BLED että CHA2DS2-VASc-pisteet nousevat korkeiksi. Tärkeimmät vuotoriskiä lisäävät tekijät ovat aiempi vakava vuoto, sekä varfariinia käyttävillä potilailla suuret tai vaihtelevat INR-arvot. Merkittävin HAS-BLED-riskilaskurin ulkopuolisista vuotoriskiä lisäävistä tekijöistä on potilaan kaatuilutaipumus (Savontaus 2014).

13 Matti Halisen vuoden 2014 näytönastekatsauksen mukaan (Halinen 2014) sekä apiksabaani että dabigatraani aiheuttavat vähemmän sekä suuria tai kliinisesti merkittäviä verenvuotoja että kallonsisäisiä verenvuotoja kuin varfariini. Ero molemman lääkkeen kohdalla on kliinisesti vähäinen, mutta tilastollisesti merkittävä. ROCKET-AF tutkimuksessa (Patel ym. 2011) rivaroksabaanilla todettiin varfariinia suurempi määrä GI-kanavan vuotoja, minkä lisäksi fertiili-ikäisillä naisilla raportoitiin varfariiniryhmää runsaampia kuukautisvuotoja. Suoria antikoagulantteja keskenään vertailevia tutkimuksia ei ole vielä julkaistu, mutta nykytiedon valossa rivaroksabaani ei liene fertiiliikäiselle naiselle ensisijainen suora antikoagulantti.

14 3. TUTKIMUKSEN TAVOITE Syventävien opintojen kirjallisuuskatsauksessa (luku 2) perehdyn eteisvärinään liittyvän sydänperäisen aivoinfarktin prevention lääkehoitoon, antikoagulaatiohoitoon, sen tarpeen arviointiin ja seurantaan. Pohdintaosiossa (luku 6) vertailen varfariinin ja suorien antikoagulanttien tehokkuutta ja haittavaikutuksia, sekä arvioin käytössä olevien riskipistelaskureiden CHA2DS2-VASc ja HAS-BLED kliinistä osuvuutta. Syventävät opintoni ovat osa Fibstroke-monikeskustutkimusta, ja syventävissä opinnoissani esittelen lyhyesti tutkimuksesta jo julkaistuja tuloksia. Fibstroke-tutkimuksen tavoitteena on laajan, usean sairaalan käsittävän aineiston avulla tutkia eteisvärinäpotilaiden aivotapahtumia. Aivotapahtumien yleisyyden lisäksi tavoitteena on tarkastella mm. eteisvärinädiagnoosin ajankohdan suhdetta aivotapahtumiin, antikoagulaatiohoidon toteutumista, sekä kardioversion ja muiden toimenpiteiden yhteyttä aivotapahtumiin.

15 4. TUTKIMUSAINEISTO Fibstroke on rekisteritutkimus, jonka tutkimusmateriaali kerättiin Turun yliopistollisen keskussairaalan, Kuopion yliopistollisen keskussairaalan, Keski-Suomen keskussairaalan sekä Satakunnan keskussairaalan potilaisaineistoista. Tutkimusaineistoon valittiin potilaat, joilla on ollut sekä eteisvärinädiagnoosi että aivoverenkiertohäiriödiagnoosi (stroke, TIA tai aivoverenvuoto) tarkasteltavan aikavälin (2003 2011) aikana. Lopulliseen tutkimusaineistoon karsiutui 3632 potilasta, joille kehittyi tarkasteltavan aikavälin aikana 3252 iskeemistä aivotapahtumaa, sekä 794 kallonsisäistä verenvuotoa. Tutkimusaineiston tiedot kerättiin sähköisistä ja paperisista sairauskertomuksista selainpohjaiseen sähköiseen tiedonkeruulomakkeeseen kussakin osallistuvassa keskuksessa. Kuuden sivun pituiseen tiedonkeruulomakkeeseen (liite 4) kerättiin retrospektiivisesti muun muassa seuraavat tiedot: potilaan ikä, sukupuoli, tukos- ja vuotoriskiä lisäävät perussairaudet, mahdollisen aivoinfarktin lokalisaatio ja vaikeusaste (NIHSS score), mahdollisen TIA:n oireet, mahdollisen vuodon lokalisaatio, rytmi aivoverenkiertohäiriön tapahtuessa, potilaan eteisvärinän tyyppi ja ajoittuminen aivoverenkiertohäiriön suhteen, mahdolliset edeltävät toimenpiteet, leikkaukset tai lääketauot aivoverenkiertohäiriötä edeltävien 30 vuorokauden aikana, INR-arvo aivoverenkiertohäiriön sattuessa sekä käytössä ollut antikoagulaatiolääkitys. Syventävissä opinnoissa osallistuin Kuopiossa seitsemän muun lääketieteen opiskelijan kanssa Fibstroke-tutkimusryhmän tiedonkeruuseen. Kuopiossa kävimme läpi 2758 potilaan tiedot. Tiedonkeruu vaati perehtyneisyyttä eteisvärinän ja aivoverenkiertohäiriöiden taudinkulkuun. Kävin läpi yhteensä 694 aivotapahtumaa sekä paperisina että sähköisinä potilaskertomuksina, joista noin 20 30 % suljettiin pois tutkimusaineistoista joko aivoverenkiertohäiriödiagnoosin tai eteisvärinädiagnoosin puuttumisen vuoksi. Tutkimukseen kelpuutetut aivoverenkiertohäiriöt tilastoitiin selainpohjaiselle tiedonkeruulomakkeelle (liite 4).

16 5. TULOKSET Fibstroke-tutkimuksesta on tähän mennessä julkaistu 4 artikkelia, kaikki vuoden 2016 aikana. Korkean riskin potilaiden (CHA2DS2-VASc 2 ja CHADS2 2) antikoagulaatiohoidon toteumista tutkivassa artikkelissa tarkasteltiin syitä, miksi antikoagulaatiohoito ei mahdollisesti ollut käytössä. Tärkeimmät syyt antikoagulaatiohoidon puuttumiselle olivat harvat eteisvärinäepisodit, aiemmat merkittävät vuodot, sekä potilaan kieltäytyminen hoidosta. Tutkimuksen seuranta-aikana havaittiin merkittävä nousu korkean riskin potilaiden antikoagulaatiohoidon toteutumisessa vuoden 2003 ja 2012 välillä, 49 %:sta 65 %:iin (Palomäki ym. 2016). Antikoagulaatiohoidon puuttuminen akuutin kardioversion yhteydessä altisti TIAkohtauksilla ja aivotapahtumille. Mediaaniaika kardioversiosta iskeemiseen aivotapahtumaan oli 2 päivää. Tutkimusaineistossa oli mukana iskeemiset aivotapahtumat, joita edeltävän 30 vuorokauden aikana oli tehty kardioversio (Palomäki ym. 2016). Paroksysmaalista eteisvärinää sairastavien ennuste aivotapahtumissa oli merkittävästi parempi kuin kroonista eteisvärinää sairastavien (kuolleisuudet 30 vuorokauden kuluessa 7,6 % ja 17,8 %). Vertailuparametrina käytettiin kuolleisuutta 30 vuorokauden sisällä aivotapahtuma-diagnoosista (Palomäki ym. 2016). Postoperatiivisen aivotapahtuman saaneilla potilailla oraalinen antikoagulaatiohoito oli keskeytetty 81,2 %:ssa tapauksista, ja LMWH-siltahoito oli käytössä 27,8 %:ssa näistä tapauksista. Postoperatiivinen siltahoito nosti riskiä saada toimenpiteen jälkeinen aivoverenvuoto. Tarkasteluryhmässä olivat merkittävän toimenpiteen jälkeen 30 vuorokauden kuluessa tapahtuneet aivotapahtumat, ja antikoagulaation tauotukset ja mahdolliset siltahoidot. (Palomäki ym. 2016).

17 6. POHDINTA Kansantaloudellisesti eteisvärinä on hyvin kuormittava sairaus. Suorien ja epäsuorien kustannusten on arvioitu olevan Suomessa n. miljardi euroa vuodessa (6 % terveydenhuollon menoista). Eteisvärinä on merkittävin riskitekijä aivoverenkiertohäiriöille, joiden hoito ja erityisesti kuntoutus on erittäin kallista yhteiskunnalle. Väestön ikääntyessä eteisvärinän esiintyvyys kasvaa tulevaisuudessa. Se lisää sairaalahoitojaksojen määrää etenkin sydämen vajaatoimintapotilailla. Tämän vuoksi tukosvaarassa olevien potilaiden tehokkaaseen tunnistamiseen on kehitetty hoitolinjauksia ohjaavia pisteytysjärjestelmiä. Eteisvärinän antikoagulaatiohoitopäätökset tehdään Käypä hoito - suosituksen mukaan; tällä hetkellä Käypä hoito -suosituksessa tukosriskiä arvioidaan CHA2DS2-VAScpisteytyksellä. Aiemmin käytössä olleet tukoslaskurit CHADS2 ja SPAF osoittautuivat epätarkoiksi kliiniseen työhön. Etenkin pienen ja kohtalaisen tukosriskin potilaiden erottelu vanhemmilla tukosriskilaskureilla oli hyvin epävarmaa. CHA2DS2-VASc-pisteytys ottaa tukosriskiä arvioidessaan huomioon potilaan iän, sukupuolen, mahdollisen aiemman aivotapahtuman tai TIA:n, sydämen systolisen vajaatoiminnan, kohonneen verenpaineen, diabeteksen ja valtimosairauden. 0 pistettä saavat eivät tarvitse antikoagulaatiota, 1 pisteen potilaille (keskisuuri tukosriski) lääkityksen aloitusta tulee harkita potilaskohtaisesti. 2 pistettä tai enemmän saavat potilaat tulisi antikoaguloida aina, mikäli potilaalla ei ole merkittäviä vasta-aiheita AK-lääkitykselle. CHA2DS2-VASc-laskuri on osoittautunut käyttökelpoiseksi apuvälineeksi hoitopäätöstä tehdessä, mutta aivan aukoton ei sekään ole. Riskilaskuri jättää huomioimatta tukosriskiin merkittävästi vaikuttavia tekijöitä, kuten tupakoinnin, dyslipidemiat ja munuaisten vajaatoiminnan. Lisäksi suurentunut vasen eteinen, suurentunut vasen kammio ja etenkin heikentynyt supistumisvireys lisäävät merkittävästi tukosriskiä. Nämä muutokset liittyvät usein sydämen vajaatoimintaan, mutta lievinä, vielä diagnoosiin riittämättöminä, riskipistelaskuri ei niitä noteeraa.

18 Osa CHA2DS2-VASc:n yksittäisistä tekijöistä on hyvin tulkinnanvaraisia. Alkuperäisissä tukosriskianalyyseissä kohonnut verenpaine oli määritelty huonossa hoitotasapainossa olevaksi hypertensioksi. Hoitotasapainossa oleva hypertensio on todennäköisesti pieni tukosriskitekijä (Van Staa ym. 2011), kuitenkin vuosia kestäneeseen hyvinkin hoidettuun verenpainetautiin saattaa liittyä vaskulaarisia muutoksia, jotka lisäävät tukosriskiä. Hypertension osalta selkeitä verenpaine-rajoja ei ole määritetty CHA2DS2-VASc-riskipistelaskurissa. Myöskään sydämen vajaatoiminnan osalta CHA2DS2-VASc-luokitus ei ole aivan selkeä. Sydämen vajaatoiminnan tyyppiä tai vaikeusastetta, eikä myöskään diagnostista rajaa vajaatoiminnalle (esim. ejektiofraktion osalta), luokitus ei määritä. Diabeteksen tyyppiä, sen hoitotasapainoa, tai aikaa diagnoosista riskipistelaskuri ei myöskään tarkemmin erittele. Verenpaine ja sydämen vajaatoiminta antavat vaikeusasteestaan huolimatta joko 0 tai 1 pistettä. Potilaan tukosriski vaihtelee kuitenkin huomattavasti esimerkiksi verenpainetasojen 145/95 ja 210/140 välillä. CHA2DS2-VASc:n yksittäisistä komponenteista yli 75 vuoden ikä on merkittävin riskitekijä (Granger ym. 2011). Iän lisäämä tukosriski kasvaa melko tasaisesti potilaan vanhetessa, mutta riskipistelaskuri tunnistaa vain 65 ja 75 vuoden rajat. Fibstroke-tutkimuksen aineistossa suuren riskin potilaista (CHA2DS2-VASc 2) antikoagulaatiohoito oli vuonna 2012 käytössä 65 %:lla, vuonna 2003 vain 49 %:lla potilaista. Tuoreen, vuoden 2012 2013 potilaisaineistoa tarkastelevassa tutkimuksessa kardiologian klinikan hoidossa olevista eteisvärinäpotilaista 80 % käytti antikoagulaatiolääkitystä (Lip ym. 2014). Vuoden 2003 2004 vastaavat lukemat olivat 49 67 % (Nieuwlaat ym. 2005). Antikoagulaatiohoidon puuttuminen altistaa aivotapahtumille, ja koska tutkimusaineistona käytettiin aivoverenkiertohäiriön sairastaneita eteisvärinäpotilaita, ei tuloksista voi tehdä suoria päätelmiä antikoagulaatiohoidon toteutumisesta eteisvärinäpotilailla väestötasolla. Fibstroke- tutkimusaineistossa aivotapahtuman sairastaneilla kohtauksellista eteisvärinää sairastavien 30 vuorokauden ennuste (7,6 %) oli merkittävästi parempi kuin kroonista eteisvärinää sairastavien (17,8 %). Viimeisimmät tutkimustulokset ovat olleet samansuuntaisia, paroksysmaalista eteisvärinää sairastavien ennuste on parempi kuin kroonista eteisvärinää sairastavilla. (Al-Khatib ym. 2013, Vanassche ym. 2015, Steinberg ym. 2015). Paroksysmaalista eteisvärinää sairastavien potilailla on vähemmän verenpainetautia ja sydämen vajaatoimintaa, he ovat nuorempia, ja sydämen UÄ-tutkimuksessa heillä on parempi vasemman kammion funktio sekä pienempi vasemman eteisen tilavuus (Flaker ym.

19 1995). Pelkkä eteisvärinän luonne itsenäisenä tekijänä ei näytä selittävän tuota eroa kuolleisuudessa, paroksysmaalista eteisvärinää sairastavat ovat keskimäärin terveempiä ja näin ollen omaavat paremman paranemispotentiaalin aivotapahtuman jälkeen. Suomessa käytössä olevat antikoagulaation uudet lääkkeet, suorat antikoagulantit dabigatraani, rivaroksabaani ja apiksabaani ovat osoittautuneet vähintään yhtä tehokkaiksi tukoksen estossa kuin pitkään käytössä ollut varfariini, minkä lisäksi suorien antikoagulanttien käyttäjillä ilmeni vähemmän kallonsisäisiä vuotoja kuin varfariinia käyttävillä (Granger ym. 2011, Patel ym. 2011, Connolly ym. 2009). Edellä mainitut tulokset eivät näyttäneet riippuvan potilaan CHA2DS2-VASc tai HAS-BLED - pisteistä. Suorien antikoagulanttien suurin etu varfariiniin verrattuna on annostelun helppous. Lääkkeen tehoa ei tarvitse seurata laboratoriokokein, mikä säästää potilaalta aikaa ja vaivaa. Lisäksi vaikutusmekanisminsa vuoksi suorien antikoagulanttien teho ei ole riippuvainen K- vitamiinista, joten potilaiden ei tarvitse tarkkailla ruokavalionsa K-vitamiinipitoisuuksia. Suorien antikoagulanttien eduksi voidaan myös laskea niiden vaikutuksen nopea alku ja loppu, minkä vuoksi erillistä siltahoitoa ei lääkkeen aloituksen yhteydessä tarvita. Suorilla antikoagulanteilla on lisäksi todettu vähemmän lääkeaineinteraktioita kuin varfariinilla. Varfariinin ehkä suurimmaksi eduksi voidaan laskea sen huomattavasti edullisempi hinta. Varfariinin käytöstä on erittäin laajasti tutkimustietoa ja vuosikymmenten kokemus. Sen pitoisuutta ja tehoa voidaan monitoroida INR-arvolla. Lisäksi hätätilanteissa varfariinin vaikutus voidaan kumota nopeasti ja tehokkaasti joko K-vitamiinilla tai jääplasmalla. Suorien antikoagulanttien vastavaikuttajalääkkeitä on jo markkinoilla, mutta niistä on vielä käyttökokemusta niukasti. Lisäksi ne ovat hinnaltaan huomattavasti jääplasmaa ja K- vitamiinia kalliimpia.

20 Suorien antikoagulanttien annostelu on yksinkertaista; annos on käytännössä kaikille sama, mikäli potilaan munuaisfunktio on normaali. Lääkeaineiden imeytyminen ja metabolia kuitenkin vaihtelevat yksilöllisesti, ja koska lääkeainepitoisuuksia ei voida rutiinilaboratoriokokein mitata, ei antikoagulaatiohoidon tehokkuutta voida varmistaa. Toisaalta suorien antikoagulanttien plasmapitoisuuksien terapeuttisista alueista ei ole vielä riittävää tutkimustietoa, jotta lääkityksen annostelua voitaisiin mahdollisten pitoisuusmääritysten perusteella muuttaa yksilöllisesti. Antikoagulaatiohoidon keskeyttäminen lisäsi odotetusti iskeemisten aivotapahtumien määrää Fibstroke-tutkimusaineistossa. Pienen vuotoriskin toimenpiteet, kuten yksinkertaiset hammasoperaatiot, diagnostiset gastroskopiat, pienet iho-operaatiot ja suurin osa silmäoperaatioista tulisikin suorittaa antikoagulaatiohoitoa keskeyttämättä (Bajkin ym. 2009, Anderson ym. 2009, Bonhomme ym. 2013). LMWH-siltahoito nosti merkittävästi riskiä toimenpiteen jälkeiselle aivoverenvuodolle, mikä on todettu myös lukuisissa laajoissa tutkimuksissa. Verenvuotoriskin lisäksi LMWH-siltahoidon asemaa hoitokäytännöissä ovat entisestään horjuttaneet uusimmat tutkimustulokset, joiden mukaan siltahoidolla ei saavutettu hyötyä aivotapahtumien preventiossa (Siegal ym. 2012, Steinberg ym. 2015, Douketis ym. 2015).

21 7. JOHTOPÄÄTÖKSET Eteisvärinän antikoagulaatiohoitolinjaukset ovat muuttuneet 2000-luvun aikana. Fibstroketutkimuksen aikana todettiin, että eteisvärinän antikoagulaatiohoito lisääntyi 49 %:sta 65 %:iin vuosien 2003 ja 2012 välisenä aikana ja viimeisimmissä tutkimuksissa sen osuus oli jo 80 % (Lip ym. 2014). Fibstroke-tutkimusaineistossa postoperatiivinen LMWH-siltahoito lisäsi aivoverenvuodon riskiä. Lisäksi siltahoidolla ei viimeisimmissä tutkimuksissa saavutettu hyötyä aivotapahtumien ehkäisyssä (Siegal ym. 2012, Steinberg ym. 2015, Douketis ym. 2015). Kuitenkin siltahoito on perusteltua nykyhoito-ohjeiden mukaan, silloin kun toimenpiteen aivotapahtumien riski on arvioitu suureksi antikoagulaatiohoitoa käyttävillä. Fibstroke-tutkimuksessa paroksysmaalista eteisvärinää sairastavien 30 vuorokauden ennuste oli parempi kuin kroonista eteisvärinää sairastavilla aivotapahtumien jälkeen, viimeisimmät tutkimustulokset ovat olleet samansuuntaisia (Al-Khatib ym. 2013, Vanassche ym. 2015. Steinberg ym. 2015). Antikoagulaatiohoidon käyttö on molemmilla ryhmillä kuitenkin perusteltua. Ikä, verenpaine, sydämen vajaatoiminnan vaikeusaste, diabeteksen hoitotasapaino, valtimosairauden vaikeusaste nostavat tukosriskiä portaattomasti, päinvastoin kuin CHA2DS2- VASc-pisteytys. Eri tekijöiden antamat riskipisteet eivät myöskään vastaa tukosriskiltään toisiaan: Yli 65 vuoden ikä lisää tukosriskin 2,9-kertaiseksi, kun taas naissukupuoli, hypertensio tai diabetes lisäävät trombiriskin vain noin 1,2-kertaiseksi (Savontaus 2014). Kliinisessä työssä CHA2DS2-VASc-laskuri tunnistaa pienen ja suuren tukosriskin potilaat melko hyvin, ja hoitolinjat näille potilaille ovat selkeät. Uudet antikoagulantit rivaroksabaani, dabigatraani ja apiksabaani vaikuttavat estävän tukoksia vähintään yhtä tehokkaasti kuin varfariini, aiheuttaen samalla vähemmän henkeä uhkaavia vuotoja. Tutkimuksissa niitä on kuitenkin vertailtu kohtalaisesti toteutuviin varfariinihoitoihin (TTR 55 64 %), joten lisätutkimuksia suorien antikoagulanttien tehosta ja turvallisuudesta tarvitaan lisää.

22 8. LÄHTEET Airaksinen J, Aalto-Setälä K, Hartikainen J, Huikuri H, Laine M, Lommi J, Raatikainen P, Saraste A. Kardiologia [online] Kustannus OY Duodecim 20.6.2016. Saatavilla Internetissä: http://www.oppiportti.fi/op/opk04502 (vaatii käyttäjätunnuksen) Al-Khatib S.M., Thomas L, Wallentin L, Lopes R.D, Gersh B, Garcia D, Ezekowitz J, Alings M, Yang H, Alexander J.H, Flaker G, Hanna M, Granger C.B. Outcomes of apixaban vs. warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from the ARISTOTLE trial. European Heart Journal Volume 34, Issue 31, 14 August 2013, Pages 2464-2471 Anderson MA, Ben-Menachem T, Gan SI, et al; ASGE Standards of Practice Committee. Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc. 2009; 70:1060 1070. Andersson T, Magnuson A, Bryngelsson IL, Frobert O, Henriksson KM, Edvardsson N, Poci D. All-cause mortality in 272,186 patients hospitalized with incident atrial fibrillation 1995-2008: a Swedish nationwide long-term case-control study. Eur Heart J 2013;34:1061 1067 Anne W, Willems R, Roskams T, Sergeant P, Herijgers P, Holemans P, Ector H, Heidbuchel H. Matrix metalloproteinases and atrial remodeling in patients with mitral valve disease and atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2005;67:655 666 Bajkin BV, Popovic SL, Selakovic SD. Randomized, prospective trial comparing bridging therapy using low-molecular-weight heparin with maintenance of oral anticoagulation during extraction of teeth. J Oral Maxillofac Surg. 2009; 67:990 995. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98:946 952 Bonhomme F, Hafezi F, Boehlen F, et al. Management of antithrombotic therapies in patients scheduled for eye surgery. Eur J Anaesthesiol. 2013; 30:449 454. Clark DM, Plumb VJ, Epstein AE ym. Hemodynamic effects of an irregular sequence of ventricular cycle lengths during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1997;30:1039-45

23 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51 Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2015;373:823 833. Eteisvärinä (online). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2015 (viitattu 12.10.2016). Saatavilla Internetissä: http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi50036 European Society of Cardiology Clinical Practice Guidelines: Atrial Fibrillation 2016 (Management of). Saatavilla internetissä: https://www.escardio.org/guidelines/clinical- Practice-Guidelines/Atrial-Fibrillation-Management Fitzmaurice DA, Hobbs FD, Jowett S, Mant J, Murray ET, Holder R, Raftery JP, Bryan S, Davies M, Lip GY, Allan TF. Screening versus routine practice in detection of atrial fibrillation in patients aged 65 or over: cluster randomised controlled trial. BMJ 2007;335:383 Flaker GC, Fletcher KA, Rothbart RM, Halperin JL, Hart RG. Clinical and echocardiographic features of intermittent atrial fibrillation that predict recurrent atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Am J Cardiol 1995; 76:355 8. Fox CS, Parise H, D'Agostino RB Sr., Lloyd-Jones DM, Vasan RS, Wang TJ, Levy D, Wolf PA, Benjamin EJ. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA 2004;291:2851 2855 Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012 Jun;33(12):1500-10 Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370 2375 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92

24 Halinen M. Eteisvärinäpotilaan aivoinfarktin vaaran ja antikoagulaatiohoidon hyödyn arviointi. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2014;130(1):47-53 Halinen M. Suora tekijä Xa:n estäjä apiksabaani verrattuna varfariiniin aivohalvauksien estämiseksi eteisvärinäpotilailla. Näytönastekatsaus. 24.1.2014 Halinen M. Suora trombiinin estäjä dabigatraani verrattuna varfariiniin aivohalvauksien estämiseksi eteisvärinäpotilailla. Näytönastekatsaus. 24.1.2014 Halinen M. Sykkeen- vai rytminhallinta uusiutuvan eteisvärinän hoidossa. Näytönastekatsaus 23.1.2014 Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857 867 Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BH, Stijnen T, Lip GY, Witteman JC. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006;27:949 953 Heidbuchel H, Alings, M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P,Camm A.J., Kirchhof P. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. 26.4.2013 Hohnloser SH1, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation-- Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Volume 356, Issue 9244, 25 Nov 2000, 1789 1794 Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C ym. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: proceedings from the 2nd AFNET/EHRA consensus conference on atrial fibrillation entitled 'research perspectives in atrial fibrillation'. Europace 2009;11:860-85 Kishore A, Vail A, Majid A, Dawson J, Lees KR, Tyrrell PJ, Smith CJ. Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2014;45:520 526 Lassila, R. Suorat oraaliset antikoagulantit. Lääkärin käsikirja. 21.9.2016 Lassila, R. Varfariinihoito. Lääkärin käsikirja. 21.9.2016 Lip GY, Laroche C, Dan GA, Santini M, Kalarus Z, Rasmussen LH, Oliveira MM, Mairesse G, Crijns HJ, Simantirakis E, Atar D, Kirchhof P, Vardas P, Tavazzi L, Maggioni

25 AP. A prospective survey in European Society of Cardiology member countries of atrial fibrillation management: baseline results of EURObservational Research Programme Atrial Fibrillation (EORP-AF) Pilot General Registry. Europace. 2014 Mar;16(3):308-19 Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, Larson MG, Levy D, Vasan RS, D'Agostino RB, Massaro JM, Beiser A, Wolf PA, Benjamin EJ. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110:1042 1046 McNamara RL1, Tamariz LJ, Segal JB, Bass EB. Management of atrial fibrillation: review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion, and echocardiography. Ann Intern Med. 2003 Dec 16;139(12):1018-33 Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, et al. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005; 26: 2422 2434. Oyen N, Ranthe MF, Carstensen L, Boyd HA, Olesen MS, Olesen SP, Wohlfahrt J, Melbye M. Familial aggregation of lone atrial fibrillation in young persons. J Am Coll Cardiol 2012;60:917 921 Palomäki A, Kiviniemi T, Hartikainen JE, Mustonen P, Ylitalo A, Nuotio I, Hartikainen P, Jaakkola J, Luite R, Airaksinen KE. Postoperative Strokes and Intracranial Bleeds in Patients With Atrial Fibrillation: The FibStroke Study. Clin Cardiol. 2016 Aug;39(8):471-6 Palomäki A, Kiviniemi T, Mustonen P, Odei C, Hartikainen JE, Nuotio I, Ylitalo A, Hartikainen P, Biancari F, Airaksinen KE. Mortality after stroke in patients with paroxysmal and chronic atrial fibrillation - The FibStroke study. Int J Cardiol. 2016 Jun 23 Palomäki A, Mustonen P, Hartikainen JE, Nuotio I, Kiviniemi T, Ylitalo A, Hartikainen P, Lehtola H, Luite R, Airaksinen KE. Strokes after cardioversion of atrial fibrillation: The FibStroke study. Int J Cardiol. 2016 Jan 15;203:269-73 Palomäki A, Mustonen P, Hartikainen JE, Nuotio I, Kiviniemi T, Ylitalo A, Hartikainen P, Airaksinen KE. Underuse of anticoagulation in stroke patients with atrial fibrillation: The FibStroke Study. Eur J Neurol. 2016 Jan;23(1):133-9 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91

26 Quinn FR, Gladstone D. Screening for undiagnosed atrial fibrillation in the community. Curr Opin Cardiol 2014;29:28 35 Raatikainen P. Antikoagulaatiohoidon aiheet ja toteutus eteisvärinässä Duodecim 2015 vol. 131 no.2 s. 177-181 Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955 962 Savelieva I, Camm AJ. Clinical relevance of silent atrial fibrillation: prevalence, prognosis, quality of life, and management. J Interv Card Electrophysiol 2000;4:369 382 Savontaus M. Eteisvärinäpotilaan tukos- ja vuotoriskin arviointi. Suomen Lääkärilehti 2014;69(43):2789-2793 Schnabel RB, Yin X, Gona P, Larson MG, Beiser AS, McManus DD, Newton-Cheh C, Lubitz SA, Magnani JW, Ellinor PT, Seshadri S, Wolf PA, Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet 2015;386:154 162 Shinagawa K, Shi YF, Tardif JC, Leung TK, Nattel S. Dynamic nature of atrial fibrillation substrate during development and reversal of heart failure in dogs. Circulation 2002;105:2672 2678 Siegal D, Yudin J, Kaatz S, et al. Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation. 2012;126:1630 1639. Steinberg B.A, Hellkamp A.S, Lokhnygina Y, Patel M.R, Breithardt G, Hankey G.J, Becker R.C, Singer D.E, Halperin J.L, Hacke,W, Nessel C.C, Berkowitz S.D, Mahaffey K.W, Fox K.A, Califf R.M, Piccini, J.P. Higher risk of death and stroke in patients with persistent vs paroxysmal atrial fibrillation: Results from the ROCKET-AF Trial. European Heart Journal Volume 36 (2015), Pages 288-296 Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, et al. Use and outcomes associated with bridging during anticoagulation interruptions in patients with atrial fibrillation: findings from the Out-

27 comes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation. 2015;131:488 494. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med 2002;113:359 364 Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, Lane DA, Lip GY. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79,884 atrial fibrillation patients in general practice. J Thromb Haemost. 2011 Jan;9(1):39-48 Vanassche T, Lauw M.N, Eikelboom J.W, Healey J.S, Hart R.G, Alings M, Avezum A, Díaz R, Hohnloser S.H, Lewis B.S, Shestakovska O, Wang J, Connolly S.J. Risk of ischaemic stroke according to pattern of atrial fibrillation: Analysis of 6563 aspirin-treated patients in active-a and averroes. European Heart Journal Volume 36, Issue 5, 1 February 2015, Pages 281-287 Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983 988 Wyse DG1, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23):1825-33 Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol 2014;6:213 220

28 9. LIITTEET liite 1. AK-hoidon tarpeellisuuden arviointi CHA2DS2-VASc-pisteytystä käyttäen. liite 2. CHA 2 DS 2 -VASc-riskipistelaskuri. riskitekijä pisteet C Congestive heart failure Sydämen systolinen vajaatoiminta 1 H Hypertension Kohonnut verenpaine 1 A 2 A 2 ge 75 years Ikä 75 vuotta 2 D Diabetes Diabetes 1 S 2 S 2 troke or TIA Aiempi aivotapahtuma tai TIA-kohtaus 2 V Vascular disease Valtimosairaus* 1 A Age 65-74 years Ikä 65-74 vuotta 1 Sc Sex category female Naissukupuoli, jos ikä 65 vuotta 1 * Aiempi sydäninfarkti, aortankaaren plakki tai vaikea perifeerinen valtimosairaus