Diabeettinen ketoasidoosi Saara Metso 23.11.2016 Valtakunnallinen Diabetespäivä
Sisätautien LT, Päätoimi: Osallistunut Toiminut ja endokrinologian erikoislääkäri dosentti: Tampereen yliopisto oyl, TAYS, sisätautien vastuualue lääkeyritysten järjestämiin koulutuksiin: MSD, Sanofi, Novartis, Lilly, GSK, Amgen, Novo- Nordisk, Ipsen luennoitsijana lääkeyritysten järjestämissä koulutuksissa: MSD, Sanofi, Lilly, Boehringer-Ingelheim, Novo- Nordisk, Amgen Toiminut lääkeyrityksen asiantuntijana: Sanofi, Amgen, Novartis, Bayer 2 28.11.2016
Sitruunahappokierto (Krebsin sykli): Solujen mitokondrioissa: ravintoaineista peräisin olevat hiiliatomit hapettuvat hiilidioksidiksi ja vedyt siirtyvät elektroninsiirtäjäkoentsyymeille. Prosessissa vapautuu energiaa. Ennen kuin ravintoaineet voivat tulla mukaan sitruunahappokiertoon, ne muutetaan solussa asetyyliryhmäksi (CH 3 CO), joka sitoutuu koentsyymia:n kanssa aktiiviseksi etikkahapoksi eli asetyylikoentsyymia:ksi. Glukoosin anaerobinen metabolia tuottaa laktaattia, ATPä ja vettä 3 28.11.2016
Ketoasidoosin määritelmä Ketoasidoosi on vakava, tyypin 1 diabeteksen akuutti aineenvaihdunnallinen komplikaatio, jossa perusongelmina ovat: 1) Kohonnut verensokeri: puutteellinen insuliinivaikutus 2) Elimistön lisääntynyt ketoaineiden muodostus 3) Elimistön happamuus: metabolinen asidoosi Kitabchi AE ym Diabetes Care 2009:32:1335 4 28.11.2016
Fysiologinen tilanne Trigly FFA - Insuliini Lipolyysi Hormonisensitiivinen lipaasi Acyl-CoA FFA b-oxidation Acetyl-CoA Citric acid cycle CO 2 ketogenesis Ketone bodies Normaalisti elimistössä muodostuu ketoaineita kaikissa niissä tilanteissa, joissa FFA:n määrä verenkierrossa on lisääntynyt. Esim. Paasto ja liikunta. Norm B-Keto < 0,6 mmol/l
Patologinen tilanne Trigly FFA - X Insulin Hormonisensitiivinen lipaasi Lipolyysi KoentsyymiA b-oxidation FFA Asetyyli-CoA Ketogeneesi Sitruunahappokierto CO 2 Ketoaineet asetoni, asetoasetaatti ja beetahydroksibutyraatti eli voihappo 7 28.11.2016
DKA patofysiologia Hormonisensitiivinen lipaasi glukoneogeneesi, glykogenolyysi Arola OJ, Nestehoito, Duodecim 2006
Ketoasidoosin syyt INSULIININ PUUTE Insuliinihoidon laiminlyönti Insuliinivalmisteen pilaantuminen (denaturoituminen, jäätyminen) Insuliinin puutteellinen annostelu infektioiden yhteydessä Tuore tyypin 1 diabetes Insuliinipumpun toimintahäiriö tai pumppukanyylin irtoaminen, tukkeutuminen SUHTEELLINEN INSULIININ PUUTE (adrenaliini, kortisoni, GH, glukagoni) Akuutti sydänsairaus, aivoverenkierron häiriö Infektio Ruoansulatuskanavan sairaudet (pankreatiitti, obstruktio) Vammat Lääkitys (kortikosteroidit, tiatsididiureetit) Raskaus Alkoholin käyttö Nelimarkka L ja Arola OJ 2012, SLL
Diabeettisen ketoasidoosin oireet ja löydökset Oireet Löydökset LAB-tutkimuksia 1) HYPERGLYKEMIA Väsymys B-Gluk P-Gluk Virtsamäärät (ennen kuivumaa) Tajunnan alenema 2) KUIVUMA Jano Kuiva iho (kimmoisuus ) Heikotus Takykardia Hypotensio Hypotermia P- Krea, P-Na, P-K PVK, P-Cl, P-Pi 3) ASIDOOSI Hengitysvaikeudet Hyperventilaatio ab-hetase Vatsakipu (!!!) Oksentelu Asetonin haju hengityksessä B-Keto -Oireiden kirjo: vaihtelevat väsymyksestä tajuttomuuteen -Hyperglykemia aiheuttaa veden siirtymistä solun sisältä solun ulkoiseen tilaan: pseudohyponatremia
DKA:n laboratoriolöydökset Hyperglykemia Ketonemia Ketonuria Asidoosi Löydös LAB-tutkimus Gluk (pikamittarilla) Keto (pikamittarilla) U-Keto (liuskatesti) ab-hetase/cb-hetase Ennen sairaalahoitoa riittää yleensä tehtävät pikatutkimukset: 1) Glukoosi liuskatestillä/ P-gluk 2) Ketoaineet liuskatestillä: 10 sek, sama mittari, eri liuska U-Keto osoittaa vain -/+ +++ U-keto: asetoasetaatin ja asetonin pitoisuudet ei beetahydroksibutyraattia- tärkein ketoaine 11 28.11.2016
Ketoainepitoisuus koholla? Asetoni Asetoasetaatti b-hydroksibutyraatti 12 28.11.2016
Diabeettisen ketoasidoosin diagnostiset kriteerit Löydös Hyperglykemia: P-Gluk > 13,9 mmol/l Asidoosi: ph < 7,30, HCO 3 < 15 mmol/l, BE < -2,5 mmol/l Kohtalainen ketonemia: kapillarinäytteen ketoaineet/p- OHButyr >1.5-3 mmol/l (jopa yli 5mmol/l) 13 28.11.2016
Diabeettisen ketoasidoosin hoidon kulmakivet 1) Riittävä nesteytys kuivuman korjaamiseksi 2) Jatkuva insulinisaatio ketoosin pysäyttämiseksi ja hyperglykemian hoitamiseksi 3) Elektrolyyttihäiriöiden hoito 4) Sairaalahoito ja hoidon jatkuva monitorointi 5) Ketoasidoosin laukaisseen tekijän hoito 6) Sekundaaripreventio: syyn selvittäminen ja ohjaus Mukailtu Nelimarkka L ja Arola OJ 2012, SLL 14 28.11.2016
1 Nelimarkka L ja Arola OJ 2012, SLL
2 Nelimarkka L ja Arola OJ 2012, SLL
3 Kaliumin korvaus Jos P-K < 3,3 mmol/l, aloitetaan kaliumkorjaus jo ennen insuliinin antoa Insuliinin anto korjaa hyperglykemiaa ja asidoosia kalium virtaa takaisin soluun P-K Tavoite P-K 4-5 mmol/l Kaliumista annetaan 2/3 kaliumkloridina ja 1/3 kaliumfosfaattina Jos virtsaa erittyy normaalisti ja P-K < 5,3 mmol/l, annokset ovat P-K (mmol/l) KCl (mmol/h) 4,0-5,3 20 3,0-4,0 25 < 3,0 35 17 28.11.2016
4-5 Sairaalahoito: jatkuva monitorointi DKA vaikeusaste lievä (ph 7,25-7,30)- diabeteksen hoitoon perehtynyt sisätautiosasto keskivaikea (ph 7,00-7,24)-TEHO/HDU vaikea (ph < 7,00)-TEHO Ketoasidoosin laukaisseen syyn selvittäminen ja hoito 18 28.11.2016
Hoitokomplikaatiot Vakavin ARDS Tromboosi komplikaatio on aivoödeema 0,3-1,0%:lla lapsista Aikuisilla harvinainen 20-40% kuolleisuus Parhaiten estettävissä: 1) hallitun hitaalla glukoosipitoisuuden laskulla (2-4 mmol/h) 2) natriumpitoisuuden normalisoinnilla (0,5 mmol/h = 12 mmol/vrk) (LMWH alusta alkaen) 19 28.11.2016
Hyperglykemian nopea korjaus Efektiivinen P-Osmol (2 x Na + gluk) 310-> 254mOsm/kg H 2 O Osmol 280 mosm/kg AIVOÖDEEMA NEURONI 20 28.11.2016
Metaboliset asidoosit Anionivaje suurentunut Diabeettinen ketoasidoosi Alkoholistin ketoasidoosi Nälkäketoosi (raju paasto) Laktaattiasidoosi Metanolimyrkytys Etyleeniglykolimyrkytys Salisylaattimyrkytys Paraldehydi Akuutti munuaisten vajaatoiminta Krooninen munuaisten vajaatoiminta Anionivaje normaali Renaalinen tubulaarinen asidoosi Uremia Ripuli Asetatsolamidi Kolestyramiini Nopea ja raju iv-nesteytys Respiratorisen alkaloosin korjaaminen Greenberger at al. Handbook of Differential Diagnosis in Internal Medicine 1998 21 28.11.2016
KETOASIDOOSIN SYYN 7 SELVITTÄMINEN JA SEKUNDAARIPREVENTIO Omahoidon laiminlyönti Hyvä omahoito akuutti tilanne (äkillinen sairaus tai infektio) Insuliinin säännöllisen annostelun katkeaminen insuliinipumppuhoidossa pumpun toimintahäiriö tehoton insuliini ( jäätynyt, ollut kuumassa) Tietämättömyys Tuore diabetes 22 28.11.2016
Ketoasidoosi on nuorten hengenvaarallinen, kallis ja ehkäistävissä oleva komplikaatio Tyypillisimmin ketoasidoosipotilas on 18 44-vuotias Puolet alle 24-vuotiaiden diabeetikkojen kuolemista johtuu ketoasidoosista Aikuisilla ketoasidoosiin liittyy alle 1 %:n kuolleisuus 23 28.11.2016
Ketoasidoosit PSHP -Hoitojaksojen määrä lisääntynyt vuodesta 2012 -Ketoasidoosipotilaista 43 57 % on alle 20-vuotiaita -Ketoasidoosijaksoista 16 17 %:ssa potilaan hoitomuoto on insuliinipumppu -Vuosittain 3 6 potilasta joutuu ketoasidoosin vuoksi sairaalaan useammin kuin kerran -Hoitojaksoista vain 2 11 % johtui tuoreesta tyypin 1 diabeteksesta 9/10 tapauksista olisi ehkäistävissä! 24 28.11.2016
KETOASIDOOSIN EHKÄISYN JA TUNNISTAMISEN ONGELMAT OMAHOIDOSSA Hoidon ohjauksen ja kertauksen puute Vaikea asia oppia Tilanteet tulevat harvoin ja opit unohtuvat Kokemus puuttuu Välineitä ei ole tai ketoliuskat vanhentuvat Tietämättömyys Ei ymmärretä ketoasidoosin vakavuutta Luullaan vatsataudiksi Luullaan, ettei kannata ottaa insuliinia jos ei syö Sairaana ei jaksa omahoitoa eikä osata toimia oikein 25 28.11.2016
KENELLE KETOAINEMITTAUS DIABEETIKOILLE OMASEURANTAAN -diabetes tyyppi 1 -diabetes tyyppi 2 täysin insuliinihoitoiset -sekundaari diabetes insuliinihoidolla -raskaana olevat tyyppi 1 ja tyyppi 2 -gestaatiodiabetes + kortisonihoito TERVEYDENHUOLLON AMMATTILAISET -ensiapu -poliklinikat -vuodeosastot 26 28.11.2016
Ohjataan heti sairastamisvaiheessa ja kerrataan säännöllisesti Miten ketoaineet syntyvät Jatkuvan insuliinivaikutuksen tarpeellisuus Insuliinien vaikutusajat ja annostelu perus-, ateria- ja korjausinsuliini HH-arviointi Omaseuranta/ tavoitearvot säännöllisen verensokeriseuranta ketoainemittaus erityistilanteissa Tulosten tulkinta Välinejakelutodistukseen myös ketoaineseurantavälineet Sairaspäivien seuranta- ja hoito-ohjeet 27 28.11.2016
MILLOIN KETOAINEMITTAUS? JOS VERENSOKERI TOISTETUSTI KORKEA yli 14 mmol/l (raskaus, alipaino, SGLT2, syöpälääkkeet) SAIRASPÄIVINÄ (YLEISOIREET) kuume, infektio, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, lihassäryt Korkean sokerin OIREET lisääntynyt jano, suuret virtsamäärät, väsymys Epäselvät OIREET JA LÖYDÖKSET tihentynyt hengitys, hengenahdistus, asetonin haju, takykardia, punakkuus, sekavuus EPÄILY INSULIININ PUUTTEESTA insuliini jäänyt pistämättä epäily insuliinin pilaantumisesta (esim. jäätymällä) insuliinipumpun toimintahäiriö METABOLINEN ASIDOOSI TUORE DIABETES 28 28.11.2016
SAIRASPÄIVÄ -OHJEET Elimistö kuluttua glukoosia tavallista nopeammin Vähäinen ravinnonsaanti pahentaa tilannetta Stressihormonien lisääntyminen altistaa ketoasidoosille Perusinsuliini pistetään aina, vaikka ei pystyisi syömäänkään Verensokeriseuranta 2-3 tunnin välein Ketoaineseuranta Ateriainsuliini HH-määrän mukaan Tarvittaessa korjausinsuliini 2-3 tunnin välein (pikainsuliini) Riittävä nesteytys 1.5-2 l / vrk Hiilihydraatteja ainakin 150 g / vrk (pieninä annoksina kerralla, jos ei muuten) Liikunnalla ei saa yrittää laskea sokereita, jos ketoainenita Ohjeet milloin yhteys hoitopaikkaan: yleisoireet, ketoaineet yli 1,5 Tyypin 1 diabeetikon täytyy tietää mihin voi ottaa yhteyttä, kun oma hoitopaikka kiinni 29 28.11.2016
Insuliinipumppuhoidon aloituksessa Potilas ymmärtää verensokerin säännöllisen mittaamisen merkityksen basaali-insuliinin annostelun katkeamisen tunnistamisessa Potilaan tietää, että verensokerin nousun yhteydessä mitataan ketoaineet lisätään basaali-insuliinin annostusta kontrolloidaan verensokeri ja ketoaineet vaihdetaan infuusiosetti ja siirrytään tarvittaessa varajärjestelmään Tiedot ja taidot arvioidaan systemaattisesti uudelleen vuosiseurantakäyntien yhteydessä järjestetään tarvittaessa koulutusta 30 28.11.2016
Yhteispäivystykset -Ketoasidoosi tunnistettava nykyistä paremmin ja erotettava gastroenteriitistä -Yleisoireinen DM1 aina verensokeri ja ketoaineet heti aina sisätautilääkärin arvioon päivystyksessä -Mikäli vs >14 ja ketoaineet yli 1,5 Nesteytys ja pikainsuliini Astrup siirtymäaika lopulliseen hoitopisteeseen tehoosastolle tai sisätautien vuodeosastolle tulisi olla mahdollisimman lyhyt 31 28.11.2016
SGLT2-estäjät ja DKA: FDA 2015 Natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n estäjiä (SGLT2) haittavaikutuksena DKA (DM 2) 73 tapausta 2013-2015 (FAERS) Tavanomaista pienemmillä verensokeripitoisuuksilla Mediaani aloituksesta DKA:n esiintymiseen 2 viikkoa Puolella laukaiseva tekijä, kuten infektio Epäillyt altistajat: alkoholin käyttö, vähäinen kalorin saanti, insuliinin puute (pankreatiitti), dehydraatio, munuaisten vajaatoiminta Varoita potilasta ketoasidoosin oireista Tauota paaston ja infektion yhteydessä 32 28.11.2016
Syövän immunoterapia Immuunijärjestelmä tunnistaa syöpäsolut sytotoksinen T-solureaktio (CD8) syöpäsolujen kasvua estävät vasta-aineet Aktiivisessa immunoterapiassa yllytetään elimistön oma puolustusjärjestelmä tuottamaan vahvempi vaste syöpäsoluja vastaan Immuunivasteen muuntelijat Salpaavat T-solujen aktivaatiota jarruttavan CTLA-4:n (sytotoxic T- lymfocyte antigen 4) toimintaa Jarruttavat T-soluvastetta lamaavaa PD-1 (programmed cell death) signaalireittiä Immuunitoleranssin pettämisestä syntyviä autoimmuuni-sivuvaikutuksia ihottuma, hepatiitti, koliitti, autoimmuuniendokrinopatiat 33 28.11.2016
PD1-vasta-aineet ja DKA Melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Kuvattu fulminantti DM 1-tapauksia Antigeeni spesifit CD8 + T ja CD4 + T-solut lisääntyvät Immuunitoleranssi pettää ja syntyy autoimmuunidiabetes PIDÄ MIELESSÄ SYÖPÄSAIRAIDEN YLEISOIREIDEN SELVITTELYSSÄ PÄIVYSTYKSESSÄ Hughes J ym Diabetes Care 2015 34 28.11.2016
KIITOS! 35 28.11.2016