Infektio vai inflammaatio 16.4.2013 Ville Valtonen Professori, sisätautien ja infektiosairauksien erikoislääkäri Ylilääkäri ( eläkkeellä ) HYKS, Infektiosairauksien klinikka, HUS
Luennon rakenne Infektion ja inflammaation määritelmät Inflammaation syitä Keinoja erottaa infektio inflammaatiosta Onko tärkeää kliinisesti erottaa infektio inflammaatiosta käytännön esimerkkejä Mikrobilääkkeiden ja muiden inflammaatioon vaikuttavien lääkkeiden käyttö Yhteenveto
Infektion määritelmä Infektio on mikrobien aiheuttama kolonisaatio tai invaasio isäntäelimistön kudoksiin ja isäntäelimistön reaktio näitä mikrobeja tai niiden toksiineja vastaan. Isäntäelimistö reagoi mikrobeja vastaan synnynnäisellä tai hankitulla immuunivasteella, mihin liittyy usein inflammaatio Wikipedia 2013
Inflammaation määritelmä Inflammaatio on isäntäelimistön monimutkainen biologinen vaste haitallista stimulusta vastaan, mikä kliinisesti ilmenee usein kipuna, punoituksena, kuumotuksena, turvotuksena ja/tai elimen toimintahäiriönä. Inflammaation tarkoituksena on poistaa häiriöitä aiheuttava mikrobi, kudosvaurio tai muu ärsyttävä tekijä, jotta paranemisprosessi voisi alkaa. Tulehdus on pääsääntöisesti synnynnäisen immuniteetin vaste haitalliselle stimulukselle, kun taas hankittu immuniteetti kohdistuu spesifisesti tiettyä mikrobia tai muuta antigeenia vastaan. Wikipedia 2013
Inflammaation aiheuttajia Infektiot Allergia ja muut immunologiset tulehdukset Kasvaimet Reumataudit ja muut ( auto )immunologiset sairaudet Trauma Säteily Tupakka Alkoholi Toksiinit Monet muut Hyvin harvoin yksi tekijä selittää yksinään koko tulehdusprosessin; infektio on usein mukana primaarisena tai sekundaarisena tekijänä monissa tulehduksissa
Inflammaation laboratorio ja muita mittareita kliinisessä työssä Kuume ( herkkä, epäspesifinen, altis lääkevaikutuksille, halpa ) Leukosytoosi ( herkkä, altis lääkevaikutuksille, epäspesifinen, halpa testi) CRP ( epäspesifinen, melko hidas muutoksille, halpa ) Prokalsitoniini ( kallis, joissakin tilanteissa parempi kuin CRP ) IL2R ( T soluaktivaation mittari, joskus lisähyötyä CRP:hen verrattuna esim. sarkoidoosi, T solulymfoomat ) MMP 8 ( collagenaasi 2 ) ( korreloi melko hyvin CRP:n kanssa, mutta voi tarjota lisäetua esim. parodontiitissa ja kardiovaskulaaririskin arvioinnissa, doksisykliini laskee sitä nonantimikrobiaalisella mekanismilla ) Sytokiinit ( nopeita muuttumaan, ei validoitu kliiniseen työhön ) Muut ( mm. SAA, joka on nopea muuttumaan, mutta ei juuri tarjoa kliinistä etua CRP:hen )
Prokalsitoniini septisten infektioiden ja SIRS inflammaation erotusdiagnostiikassa Prokalsitoniini ei ole mikään maaginen testi, mikä eroittaisi SIRS tilat septisistä infektioista Prokalsitoniinin herkkyys erottaa sepsis noninfektioosista SIRS tiloista on vain n. 77 % ja spesifisyys on n. 79 %, mikä ei riitä asianmukaiseen mikrobilääkeohjaukseen Afsari ja Harbath: Lancet Inf Dis 2013
Infektion ja muun inflammaation erotusdiagnostiikka mikrobilääkkeiden käytön ohjaajana Infektion ja muun inflammaation erottaminen vaikeaa, eikä kliinisesti useinkaan tarpeellista Virus ja bakteeri infektion erottaminen vaikeaa, koska ne esiintyvät usein yhdessä ja jopa synergistisesti Elimistön tulehdusvaste on yksilöllinen, eikä korreloi suoraan aiheuttajaan eikä edes kliiniseen tilaan tai diagnoosiin Tulehdusmittarien käyttö antibioottihoidon ohjauksessa vaikea taitolaji ja yksittäinen tulehdusmittariarvo ei koskaan korvaa kliinistä kokonaisarviota antibioottien käytön ohjaajana
Infektion ja muun inflammaation erotusdiagnostiikka kliinisissä ongelmatilanteissa Hengitysteiden tulehdukset Infektion erottaminen muusta tulehduksesta astmassa, COPD:ssä, allergisessa alveoliitissa ja ARDS:ssä hyvin vaikeaa, koska ne ovat usein yhdessä ja toimivat usein synergistisesti, eikä millään laboratoriokokeella voida arvioida riittävän tarkasti antibiootin tarvetta, mikä pitää arvioida kliinisesti kokonaisvaltaisesti Pelkän virus ja bakteeri infektion erottaminen hyvin vaikeaa, koska ne ovat usein yhdessä ja virus raivaa tietä bakteerille, eikä mikrobietiologian tarkka selvittäminen ole vaikuttanut ennusteeseen missään pneumoniatutkimuksessa. Lisäksi elimistön immuunivaste sekä perustaudin aiheuttama tulehdus vaikeuttaa eri tulehduskomponenttien merkityksen arviointia
Rhinovirusepidemia pitkäaikaishoitolaitoksessa ( 1 ) v. 2003 kuuden viikon aikana hengitystieinfektioepidemia amerikkalaisessa vanhusten hoitolaitoksessa ( potilaiden keski ikä yli 80 v ja heillä oli paljon perustauteja ) 56/56 potilaista ( 100 % ) ja 22/26 ( 85 % ) hoitohenkilökunnasta sai ( kuumeisen ) respiratorisen infektion oireita Monien nenä ja hengitystie eritteiden PCR:n perusteella kyseessä oli rhinovirusepidemia
Rhinovirusepidemia ( 2 ) potilaiden kuolleisuus noin 2 kk seurannassa 22 %, hoitohenkilökunnan 0 % sekundaaripneumonia, sepsis ja kardiovaskulaarisairaudet tärkeimmät välittömät kuolinsyyt tautiketjussa, joka alkoi rhinovirusinfektiosta Louie et al. Clin Inf Dis 2005
Rhinovirusepidemia ( 3 ) analyysi Banaalista rhinovirusinfektiosta alkanut tautiketju johti osalla iäkkäistä, perussairaista potilaista kuolemaan sekundaaristen infektioiden, tulehdusta aiheuttavien tilojen kuten ARDS:n ja kardiovaskulaarisairausatakkien kautta Olisiko jollakin oikea aikaisella antimikrobi tai inflammaatioon vaikuttavalla lääkehoitointerventiolla ( esim. pleconaril, bakteerilääkkeet, steroidi, IV immunoglobuliini jne ) voinut vaikuttaa kuolleisuuteen?
SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME ( SIRS ) ja SEPSIS Systeemistä voimakasta tulehdusvastetta tavataan infektioiden yhteydessä, jolloin kyseessä on SIRSsepsis. SIRS:a tavataan myös non infektiöösisissä tiloissa kuten esim. nekrotisoivan pankreatiitin, vaskuliitin, palovamman ja muun vaikean trauman yhteydessä, alussa ilman infektiota ( puhdas SIRS ) Monet pneumonia, COPD ja sydämen vajaatoimintapotilaat täyttävät SIRS kriteerit SIRS:n on arvioitu olevan noin 5 kertaa yleisempi kuin veriviljelypositiivinen sepsis eli Suomessa olisi yli 50 000 SIRS episodia vuosittain
Vakavien septisten infektioiden erottaminen non infektiöösisistä SIRS syndroomista SIRS sepsiskriteeristö on syrjäyttänyt kirjallisuudessa veriviljelypositiivisuuden sepsiksen määritelmänä Veriviljelypositiivisen sepsiksen mortaliteetti on samanlainen kuin veriviljelynegatiivisen SIRS potilaan Monet perinteisesti non infektiöösiset sairaudet kuten esim. nekrotisoiva pankreatiitti, isot traumat, vaskuliitit ja sydämen vajaatoiminta täyttävät SIRS kriteerit, mutta sekundaariset infektiot niissä yleisiä, jolloin on SIRS sepsis Steroidi ja muu immunosupressiivinen hoito vaikeuttaa SIRS sepsis diagnostiikkaa, koska vaikuttaa leukosyyttien määrään ja kuumeen korkeuteen ja samalla lisää sekundaarisia infektioita
Infektion erottaminen inflammaatiosta SIRS tapauksissa Infektio tulee ennemmin tai myöhemmin lähes kaikkiin vakaviin SIRS tapauksiin Aikainen antibioottihoito näyttää vähentävän kuolleisuutta SIRS tapauksissa Mikään laboratoriotesti ei ole riittävän hyvä antibioottihoidon ohjaamisessa; prokalsitoniini on yleensä vertailussa paras, mutta senkään varaan ei voi jättää antibioottihoitopäätöstä
Aikainen mikrobilääkehoito Katsotaan hyödylliseksi ainakin seuraavissa tehohoitopotilasryhmissä ilman verifioitua infektiotakin teholle tullessa Isot traumat, etenkin palovammat, avomurtumat, maaperäkontaminaatio, syvän vierasesineen läsnäolo Nekrotisoiva pankreatiitti Immunosupressiopotilaat, etenkin granulosytopeniset Sepsiksen tai muun vakavan infektion epäily Mandell yms. 2010
Aikainen mikrobilääkehoito ( 2 ) Arvioitaessa varhaisen mikrobilääkehoidon hyötyjä ja haittoja tehopotilailla, on syytä huomioida paitsi sairaalamortaliteetti, välittömät komplikaatiot, kustannukset ja mikrobilääkeresistenssi sekä muiden sivuvaikutusten lisäksi pitkän tähtäimen ennuste mukaan lukien jälkitaudit, koska infektion ja inflammaation seurauksena voi syntyä hyvinkin erilaisia jälkitauteja
Potilastapaus ( infektion laukaisema immunologinen, reaktiivinen artriitti ); Nainen, synt. 1964 aikaisemmin yleensä terve, joskin lievä hyperkolesterolemia ja hypertonia, mihin simvastatiini ja diovan complääkitykset I/08 Intian matkalla ripulitauti, minkä jälkeen noin 2 vi kuluttua polyartriittioireisto, ei aikaisemmin artriitteja yersinia va posit. ja HLA B27 +, katsottu kyseessä olevan yersinian laukaisema reaktiivinen artriitti ja hoitona steroidi, mistä vain vähän subjektiivista apua lievä leukosytoosi jo ennen steroidin alkua, CRP 15 20:n luokkaa ennen steroidin aloittamista tulehdusarvot ( LA, CRP ) normalisoituivat steroidin aikana lukuunottamatta lievää leukosytoosia ( steroidiefekti? ), mutta niveloireisto jatkui pahana
potilastapaus ( reaktiivinen artriitti ) II epäselvät tajunnanmenetyskohtaukset 15.4. ja 18.4.08, missä yhteydessä ajoi pahan kolarin tutkittu neurologian ja kardiologian pkl:lla, mutta selvää syytä tajunnanmenetyskohtauksiin ei saatu selville, samoihin aikoihin voimakas hiusten lähtö SLE tyyppisesti kesäkuussa 08 molempien lonkkien vaikea bursiitti, vaikea kävellä, sai paikallisteroidipistoksia ja prednison po 9.6.08 aloitti infektiokonsultaation jälkeen levofloksasiinin ( 2 viikon ajan ), mistä selvä subjektiivinen hyöty ja pystyi antibioottihoidon lopussa kävelemään normaalisti, vaikka reumatologi ja kardiologi pitivät fluorokinolonihoitoa vastaaiheisena tajuttomuuskohtausten takia
potilastapaus ( reaktiivinen artriitti ) III polyartriitti aika ajoin hyvin aktiivinen v. 2009 aikana, yritetty reumapolilla steroidin lisäksi tavanomaisia reumalääkityksiä, joiden teho melko huono ja sai niistä paljon erilaisia sivuvaikutuksia syksyllä 2009 syvä alaraajan laskimotukos, todettiin APC resistenssi, marevanhoito, lisääntyvää obesiteettia ja uniapnea, mihin CPAP hoito polyartriitti aktiivinen v. 2010 keväällä ja sääriin ilmaantui kutiava ihottuma, mikä diagnosoitiin punajäkäläksi ja nivel sekä ihottumaoireiden takia prednisonannos nostettiin jopa 40 mg/pv
potilastapaus ( reaktiivinen artriitti ) IV keväällä 2010 siirtyi tutkimuksiin infektioklinikkaan löydöksiä: C4B totaalipuutos, HLA B27+, HLA B35+, HLA DRB1*01+ ( homotsyg. ) yersinia va ( 3 ja 9 ) kohoavat tiitterit ad 5120 vuoden 2008 loppuun mennessä, vasta sitten laskevat, mikä epätyypillinen löydös s IgG1 hieman matala 4,29, muut normaalit Hoitona IV Ig, fluorokinoloni ( koska doksisykliini allerginen ), prednison 10 mg/pv
Potilastapaus ( reaktiivinen artriitti ) Yersinia vasta aineiden kehitys ennen IV Ig:tä Yers ent 3 Yers ent 9 helmikuu 08 640 640 toukokuu 08 1280 1280 heinäkuu 08 320 2560 joulukuu 08 2560 5120 huhtikuu 10 320 1280 V
Potilastapaus ( reaktiivinen artriitti ) VI Elokuussa 10 fluorokinoloni aiheutti akillestendiniitin ja se lopetettiin Syyskuussa 10 vointi kohtalainen lääkityksellä prednison 7,5 mg/pv ja IVimmunoglobuliinihoito, töissä käyvä, punajäkälä ja nivelvaivat lähes poissa Tulehdusarvot normaalit ( LA, CRP, leukosyytit )
potilastapaus ( reaktiivinen artriitti ) VII pohdinta lisääkö C4B totaalipuutos yersiniakantajuusriskiä?, mikä voisi ylläpitää immunologista prosessia ( pitkä VAkohoaminen vuoden ajan ) subjektiivisesti hyötynyt paljon fluorokinolonista, mutta se oli pakko lopettaa akillestendiniitin takia, lisäksi allerginen tetrasykliineille, eli jatkossa vaikea löytää sopivaa antibioottia samoin hyötynyt IV Ig hoidosta, mekanismi? Kehittyykö potilaalle jatkossa ns. sero negatiivinen RA? Olivatko polyartriitti ( kyllä ), obesiteetti ( osin steroidi ), punajäkälä, tajuttomuuskohtaukset, laskimotukos ja hiustenlähtö yersinian laukaisemaa tulehdusprosessia?
Voidaanko tehopotilaan ennustetta parantaa vaikuttamalla samanaikaisesti sekä infektioon että inflammaatioon? IV immunoglobuliinilla on sekä antibakteerisia että anti inflammatorisia ominaisuuksia G CSF lisää sekä inflammaatiota että hieman myös antimikrobisuutta etenkin granulosytopenisilla potilailla
IV immunoglobuliinin teho septisillä tehopotilailla 3 vrk IV immunoglobuliinihoito vähensi sepsispotilaiden mortaliteettia albumiiniin verrattuna ( OR 0.75 ; CI95 0.58 0.96 ) QALY hinta noin 21000 puntaa/potilas Soares ym. Health Technology Assessment 2012, ( katsaus ja meta analyysi )
G CSF tehopotilailla 59 peräkkäistä intuboitua aikuistehopotilasta Verrattiin turvallisuutta ja tehoa sairaalainfektioiden estossa G CSF vs non G CSF hoito Vähäistä trendiä G CSF ryhmän hyväksi, mutta ei statistisesti merkittävää eroa ( pieni aineisto ) Pettilä, Takkunen, Varpula, Markkola, Porkka ja Valtonen: Crit Care Med 2000
G CSF tehopotilailla ( 2 ) G CSF ryhmä ( 30 pot ) Non G CSF ryhmä ( 29 pot ) Mort. 13 % 17 % ARDS 0 % 10 % DIC 11 % 10 % Sair.inf. 23 % 38 % ICU kesto 6vrk 8 vrk Pettilä ym. Crit Care Med 2000
Tulevaisuuden tutkimuskohteita tehon infektio ja inflammaatiopotilailla Varhaisen mikrobilääkehoidon interventiotutkimukset ennen verifioitua infektiota Sairaalamortaliteetin ja komplikaatioiden lisäksi otettava huomioon pitkän seurantaajan jälkitaudit ja muut komplikaatiot Tulehdusta lisäävien lääkkeiden interventiotutkimukset, koska tähän mennessä tehdyt anti inflammatoriset lääketutkimukset ovat olleet pettymys
Yhteenveto Infektion ja muun inflammaation erottaminen kliinisessä työssä vaikeata, koska infektio on joko primaaristi tai sekundaarisesti mukana lähes aina ja sitä varmemmin, mitä vaikeampi inflammaatio Infektion erottaminen inflammaatiosta ei ole kliinisesti useinkaan välttämätöntä ja tulevaisuudessa tutkimus kohdistuu yhä enemmän kysymykseen: hyötyykö potilas aikaisesta mikrobilääkehoidosta riippumatta tulehduksen syystä?