Alkoholismista ja sen periytyvyydestä Tero Hallikainen, MD, Ph.D. Chief Physician, Psychiatrist, Forensic Psychiatrist Niuvanniemi Hospital, Kuopio, Finland E-mail: tero.hallikainen@niuva.fi Fax: +358-17-203 494 Gsm: +358-44-7203 212 Tero Hallikainen: sidonnaisuudet vv 2008-2010 Asiantuntijatehtävät: Luentopalkkioita: Oy H. Lundbeck Ab Novartis Finland Oy Astra-Zeneca Oy Oy H. Lundbeck Ab Pfizer Oy Janssen-Cilag Oy Oy Eli Lilly Finland Ab Novartis Finland Oy Oy Sandoz Ab Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 2 1
Alkoholihäiriöt Suomessa (2007) 90 % aikuisista käyttää alkoholia Vain 20 % 16-vuotiaista absolutisteja 10 % aikuisista suurkuluttajia (0,5 milj., lähes 1/2 koko maan kulutuksesta) Suurkulutuksen riskirajalla elää 10 %? 1960-luvun matalasta kulutuksesta harppauksin eurooppalaiseen keskitasoon (1969,, 2004 ): alkoholin saatavuus, reaalihinnan romahdus Suomalaisen erottaa muista eurooppalaisista edelleen humalahakuinen juominen: Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 3 STAKES Päihdetilastollinen vuosikirja 2007. Alkoholi ja huumeet. Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 4 2
Alkoholihäiriöt Suomessa (2007) Viimeisen 30-v. aikana työikäisten elämäntavat yleisesti suotuisaan suuntaan, mutta ylipaino ja alkoholinkulutus lisääntyneet tasaisesti Alkoholisairaudet & - myrkytykset työikäisten yleisin kuolinsyy: 4.500 kuolemaa v. 2006 4/5 väkivaltarikoksista tehdään humalassa, 1/4 liikennekuolemista liittyy rattijuopumus Katkaisuhoitoon pääsi heti halutessaan vain puolessa Suomen kunnista vuonna 2007 Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 5 Alkoholismi: komorbiditeetti Alkoholin väärinkäytön ja riippuvuuden elinikäinen esiintyvyys länsimaissa molemmilla sukupuolilla n. 20 % Komorbiditeetti: psyykkiset häiriöt konsentroituvat 15 %:een väestöstä (3 tai useampi elinikäinen diagnoosi) Tavallisimmat: masennus, alkoholihäiriöt, ahdistuneisuushäiriöt Noin puolella alkoholisteista jokin muu psyykkinen häiriö? Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 6 3
Alkoholismin hoito Vieroituksen + psykososiaalisen hoidon tulos on huono: 1 v. kuluttua raittiina on 3/10 Yli vuoden seurannassa eri terapiamuotojen välillä ei juuri ole eroa vaikuttavuudessa AA:n 12 kohdan ohjelma on edelleen yhtä tehokas kuin uudet, kalliit hoitomuodot!!! Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 7 Alkoholismin hoito Lääkkeet yhdistettynä muuhun hoitoon lisäävät raitistuneiden määrää vain vähän, teho kohdentuu alaryhmiin? Esim. akamprosaatti: lisätehoa 4/100 alkoholistille vuoden seurannassa (ilman lääkettä raitistuisi 30/100) Alkoholismin alatyypitys molekyyligenetiikka neurobiologia lääkkeiden kehittäminen/valinta Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 8 4
Alkoholismin periytyvyydestä Alkoholismia esiintyy suvuttain ja perheittäin Elinikäinen esiintyvyys on 20 % Komorbiditeetti muiden psyykkisten häiriöiden ja muiden päihdehäiriöiden kanssa on yleistä Alkoholismi on heterogeeninen sairaus alaluokkineen Periytymismalli on monimutkainen, eri alatyypeillä saattaa olla erilainen geneettinen tausta Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 9 Alkoholismin periytyvyydestä GxE-vaikutus saattaa vaihdella alatyypin mukaan Alkoholismi on polygeeninen sairaus, mihin myös heterogeenisyys ja komorbiditeetti viittaavat Epäillyistä, altistavista geenipolymorphismeista vain harva on funktionaalinen (biologinen selitys) Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 10 5
Alkoholismin periytyvyydestä Välittävillä (intermediate) fenotyypeillä on ehkä yhteinen neurobiologinen tausta ja mahdollisesti yhteiset geneettiset haavoittuvuustekijät voimakkaampi assosiaatio geneettisiin tekijöihin kuin pelkällä alkoholismi-diagnoosilla Kulutetun alkoholin määrät muodostavat populaatiossa jatkumon eroja on löydettävissä myös ns. sosiaalisesti juovien suuresta joukosta jotkut juovat muita enemmän (geneettisistäkin syistä) olematta suurkuluttajia Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 11 Normaali, sosiaalinen kulutus Suurkuluttaja Riippuvainen väärinkäyttäjä, alkoholisti 24 pulloa III-olutta/vko 16 pulloa III-olutta/vko Absolutismi Alkoholisairaudet, Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 12 6
Alkoholismin alatyyppien neurogeneettinen malli uutuuden etsiminen huolehtija harkitseva impulsiivinen TEMPERA- (ahdistus- harmien välttäminen MENTTI taipumus) varovainen riskinottaja riippuvuus ystävällinen palautteista välinpitämätön seikkailija (euforinen etsiminen) LUONNE sosiaalinen (neuroregul. riippuvuus empaattinen ko-operaatio antisosiaalinen sosiaalinen status) (dopaminerginen vihamielisyys vajaus) myötätuntoinen kostonhaluinen (serotonerginen vajaus) ALKOHOLISMI tyyppi 1 tyyppi 2 Cloninger CR. The psychobiological regulation of social cooperation. Dynamic interactions between multiple factors underlie alcoholism, including recently described neruoregulatory influences. Nature Medicine 1995;1(7):623-625. Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 13 Alkoholi ja aivojen välittäjäaineet Mielihyvärata, reward cascade Dopamiini (f:comt, Val158Met H/L 0,51/0,49) Serotoniini (f:5-httlpr, L/S/Lg 0,50/0,40/0,10) Glutamaatti GABA (gamma-aminovoihappo) aminovoihappo) NPY (neuropeptidi-y) Galaniini Endorfiinit (opioidit) Asetyylikoliini Histamiini (f:hnmt, Thr105Ile 0.90/0.10) BDNF (aivojen neurotrofiini) Stressihormonit: CRF (kortikotropiinin vapauttaja) Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 14 7
Alkoholin pitkäaikaisvaikutukset aivoihin ja mielihyvärataan Miksi relapsi pitkänkin raittiuden jälkeen? Alkoholismin hoidon kulmakivi? Alkoholin pitkäkestoiset vaikutukset saattavat olla päinvastaiset kuin kerta-annoksen annoksen jälkeen DA,, 5HT,, GABA,, Glu Seurauksena mielihyväkynnyksen nousu, toleranssi ja isommat annokset riippuvuudessa Hetkellisen mielihyvän tavoittelusta obsessiiviseen jatkuvan pahanolon lievittämiseen CRF (kortikotropiinin vapauttajahormoni) on tärkein stressinvälittäjä: hypothalamus-hypophyysi-lisämunuaisakselin koordinaatio, kortikosteroidien merkitys stressissä sekundäärinen Kerran kehittynyt riippuvuus ei koskaan parane? Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 15 VIEROITUS HIMO HUMALA Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 16 8
Fig. 11. Diagram illustrating an extension of Solomon and Corbit s (1974) opponent-process model of motivation to outline the conceptual framework of the allostatic hypothesis. Note that the apparent b-process never returns to the original homeostatic level before drug-taking is reinitiated, thus creating a greater and greater allostatic state in thebrain reward system (see text). Koob GF. Alcohol Clin Exp Res 2003;27:232-243. Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 17 Alkoholismin periytyminen: perhe-, kaksos- ja adoptiotutkimukset Alkoholismi esiintyy suvuttain ja perheittäin. Ympäristövaikutus? Kaksostutkimukset: geenien ja ympäristön vaikutus on yhtä suuri: 50/50 % Adoptiotutkimukset: geenien vaikutus vahva miehillä, kasvatusympäristö ei suojaa alkoholismilta. Taipumus käyttää vahvimmin riippuvuutta aiheuttavia päihteitä (kokaiini, opiaatit) periytyy selvemmin, alkoholin addiktiopotentiaali on niitä vähäisempi=keskimääräinen, samoin riskin periytyvyys Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 18 9
Alkoholismin periytyminen: linkage Etsitään kromosomialueita, joissa geneettisiä markkereita (SNP) esiintyy sairailla enemmän kuin terveillä COGA: alkoholiriippuvuus ja siihen liittyvät fenotyypit liitettiin kromosomeihin 1-9, 13, 15, 16, 17, 21 Löydetyt alueet sisälsivät aluksi satoja geenejä, endofenotyyppien avulla tarkennettiin mm. kromosomin 4p GABA-reseptorigeenit GABRA2 ja GABRG1 COGA:n lisäksi muitakin kohortteja: Pohjois-Amerikan intiaanit, irlantilaiset, suomalainen F-N-kohortti Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 19 Alkoholismin periytyminen: assosiaatio suoraan polymorphismiin Analogia epidemiologiaan: case-control control association studies altistus sairaudelle = alleeli/genotyyppi Syy-seuraussuhde ei aina ole se, miltä assosiaatio näyttää: LD, tutkimuspopulaation valikoituminen Pienet ja huonosti valitut otokset, puutteellinen diagnostiikka ja huono verrokkiryhmien valinta tuottivat paljon ristiriitaista tietoa epäiltyjen tautigeenien ja psyykkisten häiriöiden välisistä assosiaatioista Polygeeninen periytyminen väestössä yleisissä häiriöissä: 25-30 yleisesti esiintyvää geenipolymorphismia/häiriö? Polymorphismin funktionaalisuus ja biologinen selitys/tuki assosiaatiolle? Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 20 10
FIG 1. Definition of phenotype, intermediate phenotype, and endophenotype. Goldman and Ducci TheScienceWorldJOURNAL 2007;7(S2):124-130. 130. Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 21 Alkoholismin periytyminen: välittäviä fenotyyppejä (intermediate phenotypes) Tarkkaavaisuus/heikko kontrolli kognitiivisissa testeissä Mielihyvän kokeminen Kyky sietää stressiä Aivoalueiden koko MRI-volymetrialla Vaste alkoholille (LR, the level of response to alcohol) EEG- ja ERP-poikkeavuudet Depressiivisyys Kyky kasvaa raittiiksi alkoholisoituneessa ympäristössä Drinkkien määrä (max) juomasession aikana Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 22 11
Alkoholismin periytyminen: GWS ja WGA GWS (genome-wide scan) WGA (whole genome association) Ei tarvita tutkimushypoteesia, linkage voi löytää harvinaisemmatkin alleelit, epätarkka (GWS) assosiaatio havaitsee vain väestössä yleiset (yli 5 %:lla), tarkka paikannus (GWA) Merkitseviä tuloksia WGA:lla vasta 15.000 hengen populaatioista, alkoholismista ei vielä tuloksia Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 23 Alkoholismi: ADH ja ALDH-geenit ADH-isoentsyymit ALDH-isoentsyymit alkoholi ADH1, ADH2, ADH4-geenit, chr 4 toksinen aseteldehydi - antabusrektio ALDH2-geeni, chr 12 inaktiivinen alleeli yleinen aasialaisilla asetaatti - ADH- ja ALDH-geenit on liitetty jo varhain alkoholismille altistaviin tai siltä suojaaviin tekijöihin - Assosiaatio on suhteellisen pitävästi/toistetusti osoitettu, mutta eri populaatioiden väliset erot ovat merkittävät Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 24 12
Alkoholi ja aivojen välittäjäaineet Mielihyvärata, reward cascade Dopamiini (f:comt, Val158Met H/L 0,51/0,49) Serotoniini (f:5-httlpr, L/S/Lg 0,50/0,40/0,10) Glutamaatti GABA (gamma-aminovoihappo) aminovoihappo) Stressihormonit: CRF (kortikotropiinin vapauttaja) Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 25 Alkoholismin periytyvyys Periytyvää on alkoholin suora vaikutus aivoihin ja sen aineenvaihdunta sekä stressin sietokyky Geenien vaikutus ei ole suoraa, sairastumiseen vääjäämättä johtavaa, vaan altistavaa Yksittäisen geenin selitysosuus on pieni, kun altistavia geenejä on arviolta 20-30. Alkoholismigeeniä ei ole? Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 26 13
Alkoholismin periytyvyys Geneettinen vaikutus saattaa olla läpitunkevinta antisosiaalisessa, väkivaltaisessa alkoholismissa, mutta siinäkin ympäristö suojaa tai altistaa. Komorbiditeetin vuoksi alkoholismin hoito on pitkälti liitännäissairauksien (alkoholismin eri tyyppien) hoitoa niukoilla resursseilla kannattaa hoitaa niitä sairauksia, joihin on tunnettuja hoitokeinoja. Retkahduksen (relapsin) mekanismit ovat edelleen puutteellisesti tunnettuja raitistuminen on tuskallista eikä siihen ole kunnon lääkettä Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 27 KIITOKSET MIELENKIINNOSTA ja erityiskiitokset tutkimussihteeri Tarja Koskelalle! Tero Hallikainen, MD, Ph.D. Chief Physician, Psychiatrist, Forensic Psychiatrist Niuvanniemi Hospital, Kuopio, Finland E-mail: tero.hallikainen@niuva.fi Fax: +358-17-203 494 Gsm: +358-44-7203 212 Tero Hallikainen Alko-genetiikka 9.2010 28 14