tieteessä Kaisa M. Hartikainen neurologian erikoislääkäri, kokeellisen neurologian dosentti, akatemiatutkija TAYS, käyttäytymisneurologian tutkimusyksikkö Syväaivostimulaatiohoidon vaikutus tiedonkäsittelyja tunnetoimintoihin Aivojen syvien osien stimulaatiohoitoa (deep brain stimulation, ) voidaan käyttää yhä useamman neurologisen ja psykiatrisen sairauden hoidossa. -hoidolla pyritään moduloimaan sairauden kannalta keskeisten hermoverkostojen toimintaa. Monet -hoidon kohteena olevista hermoverkostoista ovat keskeisiä myös tiedonkäsittely- ja tunnetoimintojen kannalta. Osa verkostoihin kohdistuvista stimulaatiovaikutuksista on toivottuja hoitovaikutuksia, osa sivuvaikutuksia. -hoidon vaikutuksista mielentoimintoihin tiedetään vielä hyvin rajallisesti, vaikka sitä käytetään aiempaa enemmän. Herkkiä ja objektiivisia tiedonkäsittelyn ja tunnetoimintojen mittareita tarvitaan mielentoimintojen kannalta keskeisten aivovaikutusten havaitsemiseen ja -säätöjen optimoimiseen. Vertaisarvioitu VV Aivojen syvien osien stimulaatiohoitoa (deep brain stimulation, ) käytetään yhä useamman vaikeahoitoisen tai hoitoresistentin neurologisen ja psykiatrisen sairauden hoidossa. Alun perin kroonisen kivun hoitoon kokeiltu on nykyään osa liikehäiriöiden, erityisesti Parkinsonin taudin, essentiaalisen vapinan ja dystonian vakiintunutta, tehokkaaksi osoitettua hoitoa (1). Näiden liikehäiriöiden -hoidolla on sekä Euroopan että Yhdysvaltain lääkintäviranomaisten hyväksyntä. -hoidon yleisin hoidonaihe on Parkinsonin tauti. Edenneessä taudissa hoito on osoittautunut optimaalista lääkehoitoa tehokkaammaksi (2). Vaikea epilepsia ja vaikea pakko-oireinen häiriö (obsessive compulsive disorder, OCD) ovat virallisia -hoidon aiheita Euroopassa toisin kuin Yhdysvalloissa. Hoitoresistentin masennuksen hoidosta on lupaavia tuloksia, mutta hoito on vielä kokeellista. Tämä katsaus käsittelee aivojen syviin rakenteisiin kohdistuvan sähköisen stimulaation vaikutuksia tiedonkäsittelyja tunnetoimintojen kannalta keskeisiin assosiatiivisiin ja limbisiin hermoverkostoihin. Vaikutukset keskeisiin hermoverkostoihin Vaikka -hoidon käyttö on lisääntynyt, sen eri vaikutusmekanismeja ei tunneta kovin hyvin (3). Hoitovaikutusten ajatellaan liittyvän sairauden kannalta keskeisten hermoverkostojen toiminnan modulointiin (4,5). Nykyaikaiset aivo kuvantamismenetelmät ja stereotaktinen neurokirurgia mahdollistavat häiriintyneiden hermoverkostojen moduloinnin kohdistamalla sähköinen stimulaatio johonkin verkoston tarkkaan solmukohtaan (6). Neuropsykiatrisissa sairauksissa olennaisia hermoverkostoja ovat aivojen tiedonkäsittely- ja tunnetoiminnoista vastaavat assosiatiiviset ja limbiset hermoverkostot (kuvio 1). Limbiset hermoverkostot ovat keskeisiä myös epileptisen aktiivisuuden kannalta. Liikehäiriöissä hoidon tavoitteena on moduloida motorisia otsalohko-tyvitumakepiirejä, mutta stimulaatiovaikutukset leviävät myös hermoverkostojen assosiatiivisiin ja limbisiin osiin (6) (kuviot 2 ja 3). Näin ollen on selvää, että syväaivostimulaatiohoidolla on vaikutuksia tiedonkäsittely- ja tunne toimintoihin. Vaikutukset tunnetoimintoihin voivat olla joko tavoiteltuja hoitovaikutuksia, kuten mielialan koheneminen hoitoresistentin masennuksen -hoidossa (7), hoitoon liittyviä myönteisiä sivuvaikutuksia, kuten mielialan koheneminen Parkinsonin taudin -hoidossa (8), tai hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, kuten mielialaoireiden lisääntyminen epilepsian -hoidossa (9). Vaikutukset tiedonkäsittelytoimintoihin ovat pääasiassa hoidon sivuvaikutuksia, mutta suotuisiakin vaikutuksia on rapor toitu (10). 539
Kirjallisuutta 1 Pekkonen E. Deep brain stimulation in neurological illnesses. Duodecim 2013;129:481 8. 2 Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P ym. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson s disease. N Engl J Med 2006;355:896 908. 3 Montgomery EB Jr, Gale JT. Mechanisms of action of deep brain stimulation(). Neuroscience and biobehavioral reviews. 2008;32:388 407. 4 DeLong M, Wichmann T. Deep brain stimulation for movement and other neurologic disorders. Annals of the New York Academy of Sciences 2012;1265:1 8. 5 McIntyre CC, Savasta M, Kerkerian-Le Goff L, Vitek JL. Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Clin Neurophysiol 2004;115:1239 48. 6 Krack P, Hariz MI, Baunez C, Guridi J, Obeso JA. Deep brain stimulation: from neurology to psychiatry? Trends in neurosciences 2010;33:474 84. 7 Mayberg HS, Lozano AM, Voon V ym. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005;45:651 60. 8 Schneider F, Habel U, Volkmann J ym. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus enhances emotional processing in Parkinson s disease. Archives of general psychiatry 2003;60:296 302. 9 Fisher R, Salanova V, Witt T ym. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2010;51:899 908. 10 Pillon B, Ardouin C, Damier P ym. Neuropsychological changes between off and on STN or GPi stimulation in Parkinson s disease. Neurology 2000;55:411 8. 11 Heikkinen E, Pälvimäki E-P. Neuromodulaatio. Duodecim 2008;124:2392 8. 12 McIntyre CC, Grill WM, Sherman DL, Thakor NV. Cellular effects of deep brain stimulation: modelbased analysis of activation and inhibition. J Neurophysiol 2004;91:1457 69. 13 Andrews RJ. Neuromodulation: advances in the next decade. Annals of the New York Academy of Sciences 2010;1199:212 20. 14 Volkmann J, Moro E, Pahwa R. Basic algorithms for the programming of deep brain stimulation in Parkinson s disease. Movement disorders 2006;21 Suppl 14:S284 9. 15 Moreau C, Defebvre L, Destee A ym. STN- frequency effects on freezing of gait in advanced Parkinson disease. Neurology 2008;71:80 4. 16 Chiken S, Nambu A. Disrupting neuronal transmission: mechanism of? Front Syst Neurosci 2014;8:33. KUVIO 1. Limbinen verkosto ja syväaivostimulaatiohoidon keskeiset kohteet. Yksinkertaistettu kaavakuva limbisestä hermoverkostosta (27) ja -hoidon keskeisistä kohteista. -hoidon kohdealueita: ANT = anterior nucleus of thalamus / talamuksen anteriorinen tumake (epilepsia), MFB = medial forebrain bundle / keskimmäinen etuaivojuoste (masennus), SCG= subgenual cingulate cortex ( masennus), NAc = accumbens-tumake (masennus ja pakko-oireinen häiriö, OCD), ventraalinen aivojuovio (masennus ja OCD), BNST = bed nucleus of stria terminalis (OCD), STN= subtalaaminen tumake (Parkinsonin tauti), VIM = ventral intermediate nucleus of thalamus / talamuksen ventraalinen intermediaalinen tumake (essentiaalinen vapina), VTA = ventraalinen tegmentaalinen alue, Vp = ventraalinen pallidum, MD = talamuksen mediodorsaalinen tumake. Punaiset nuolet kuvaavat glutaminergisiä, siniset GABAergisiä ja oranssit dopaminergisiä yhteyksiä. Glutaminergisillä yhteyksillä on kiihdyttävä vaikutus, kun taas GABAergisillä yhteyksillä on estävä vaikutus post-synaptisiin hermosoluihin. Dopaminergisillä yhteyksillä on puolestaan monitahoisempia moduloivia vaikutuksia verkoston toimintaan. Copyright: Kaisa M. Hartikainen Laajennettu mantelitumake Mantelitumake Hippocampus Etuotsalohko Mediaalinen etuotsalohko Etummainen pihtipoimu Orbitofrontaalinen etuotsalohko BNST MFB VTA SCG NAc Ventraalinen aivojuovio ANT VIM MD Vaikutusmekanismit Aivojen syvien osien korkeataajuinen sähköstimulaatio aiheuttaa stimuloitavan aivoalueen paikallisen, palautuvan toimintahäiriön, jonka on ajateltu vastaavan alueen paikallista vauriota. Stimulaatiohoito onkin kehittynyt liikehäiriöiden ablaatiokirurgian, muun muassa talamotomian ja pallidotomian, pohjalta (6,11). :n merkittävä etu ablaatiokirurgiaan verrattuna on toimintahäiriön palautuvuus ja säädettävyys sekä vähäisemmät haittavaikutukset. Todellisuudessa stimulaation vaikutusmekanismit ovat monitahoiset ja poikkeavat monessa suhteessa vaurion aiheuttamasta vaikutuksesta (3,5). Hoidon nettovaikutuksia aivotoimintoihin on haasteellista arvioida, ja ne riippuvat kohdealueen ja siihen yhteydessä olevien muiden aluei den sekä niiden muodostamien hermoverkostojen toiminnan muutoksista ( kuvio 1). Stimu laation vaikutus hermosolun runko-osaan ja viejähaarakkeeseen saattaa olla päinvastainen esimerkiksi siten, että aktiopotentiaalien synty runko-osassa estyy samalla, kun viejähaarakkeessa potentiaaleja syntyy stimulaatiotaajuudella (12). Matala- ja korkeataajuisen stimulaa tion vaikutukset voivat myös Vp STN 540
tieteessä 17 Grafton ST, Turner RS, Desmurget M ym. Normalizing motor-related brain activity: subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease. Neurology 2006;66:1192 9. 18 Duker AP, Espay AJ. Surgical treatment of Parkinson disease: past, present, and future. Neurologic clinics 2013;31:799 808. 19 Abel TJ, Dalm BD, Grossbach AJ, Jackson AW, Thomsen T, Greenlee JD. Lateralized effect of pallidal stimulation on self-mutilation in Lesch-Nyhan disease. J Neurosurg Pediatr 2014;14:594 7. 20 Jahanshahi M, Torkamani M, Beigi M ym. Pallidal stimulation for primary generalised dystonia: effect on cognition, mood and quality of life. J Neurol 2014;261:164 73. 21 Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson s disease. Lancet Neurol 2009;8:67 81. 22 Lim SN, Lee ST, Tsai YT ym. Electrical stimulation of the anterior nucleus of the thalamus for intractable epilepsy: a longterm follow-up study. Epilepsia 2007;48:342 7. 23 Moddel G, Coenen VA, Elger CE. [Invasive neurostimulation as adjunct treatment for epilepsy]. Nervenarzt 2012;83:1001 5. 24 Hartikainen KM, Sun L, Polvivaara M ym. Immediate effects of deep brain stimulation of anterior thalamic nuclei on executive functions and emotion-attention interaction in humans. J Clin Exp Neuropsychol 2014:36: 540 50. 25 Oh YS, Kim HJ, Lee KJ, Kim YI, Lim SC, Shon YM. Cognitive improvement after long-term electrical stimulation of bilateral anterior thalamic nucleus in refractory epilepsy patients. Seizure 2012;21:183 7. 26 Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C ym. Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacology 2008;33:368 77. 27 Pierce RC, Kumaresan V. The mesolimbic dopamine system: the final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse? Neurosci Biobehav Rev 2006;30:215 38. 28 Mannella F, Gurney K, Baldassarre G. The nucleus accumbens as a nexus between values and goals in goal-directed behavior: a review and a new hypothesis. Frontiers in behavioral neuroscience 2013;7:135. 29 Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR ym. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature 2013;493:537 41. 30 Lozano AM, Giacobbe P, Hamani C ym. A multicenter pilot study of subcallosal cingulate area deep brain stimulation for treatmentresistant depression. J Neurosurg 2012;116:315 22. olla päinvastaiset matalataajuisen stimulaation aktivoidessa ja korkeataajuisen estäessä kohdealueen toimintaa. Lisäksi vaikuttanee hermosolujen tuki- ja huoltosolukkona toimiviin astrosyytteihin, jotka puolestaan moduloivat hermosolujen toimintaa sekä kemiallisesti että sähköisesti (13). -säädöt Sähköisen stimulaation vaikutukset aivoihin riippuvat pitkälti valituista -stimulaatioparametreista. Säädettäviä parametreja ja niiden yhdistelmiä on valtavasti, eikä tutkimusnäyttöä eri säätöjen aivovaikutuksista ole juurikaan saatavilla. Keskeisiä parametreja ovat stimulaation tarkka neuroanatominen kohde, elektrodien polariteetti, pulssin leveys, taajuus ja amplitudi. Validoitujen biomarkkerien puuttuessa -säädöt pohjaavat usein pikemminkin KUVIO 2. aiempaan kokemukseen ja hoitavan lääkärin käytäntöihin kuin tutkittuun tietoon tai yksilöllisesti mitattavaan tehon ja haittavaikutusten optimointiin. Tavoitteena on säätää -parametrit siten, että saadaan maksimaalinen hoitoteho ja minimaaliset haittavaikutukset. -säätöjen ohjelmointi on selvintä liikehäiriöissä, koska vaste on usein konkreettinen ja välittömästi havaittavissa, esimerkiksi vapinan lievittyminen. Dystoniassa vaste saattaa tosin tulla vasta kuukausienkin kuluttua (1). Parkinsonin taudin -säätöihin on algoritmeja, joissa pyritään lisäksi minimoimaan virran kulutus, eli pidentämään paristoiden käyttöikää (14). Säätöjen vaikutuksista Parkinsonin taudin oireisiin on myös jonkin verran tutkimuksia, kuten virran ja stimulaatiotaajuuden vaikutuksesta kävelyyn ja jähmettymisiin (15). Limbiset, assosiatiiviset ja motoriset otsalohko-tyvitumakepiirit. Yksinkertaistettu kaavakuva limbisistä, assosiatiivista ja motorisista otsalohko-tyvitumakepiireistä. NAc = accumbens-tumake, Vp = ventraalinen pallidum, Ap = assosiatiivinen pallidum, Mp = motorinen pallidum, MD = talamuksen mediodorsaalinen tumake, V = talamuksen ventraalinen tumake, DA = dopamiini. Kuvio työstetty Yinin ja Knowltonin kuvan pohjalta (56). Copyright: Kaisa M. Hartikainen Talamokortikaalinen verkko Limbinen Assosiatiivinen Motorinen Orbitaalinen ja ventraalinen etuotsalohko Tyvitumakkeet Ventraalinen aivojuovio Keskiaivot NAc MD Etuotsalohko Assosiatiivinen aivojuovio MD V Liikeaivokuori Motorinen aivojuovio V Vp Ap Mp DAhermosolut DAhermosolut DAhermosolut 541
31 Bourne SK, Eckhardt CA, Sheth SA, Eskandar EN. Mechanisms of deep brain stimulation for obsessive compulsive disorder: effects upon cells and circuits. Frontiers in integrative neuroscience 2012;6:29. 32 Lippitz BE, Mindus P, Meyerson BA, Kihlstrom L, Lindquist C. Lesion topography and outcome after thermocapsulotomy or gamma knife capsulotomy for obsessivecompulsive disorder: relevance of the right hemisphere. Neurosurg 1999;44:452 8; discussion 8 60. 33 Mallet L, Polosan M, Jaafari N ym. Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med 2008;359:2121 34. 34 Bastin J, Polosan M, Piallat B ym. Changes of oscillatory activity in the subthalamic nucleus during obsessive-compulsive disorder symptoms: Two case reports. Cortex 2014;60:145 50. 35 Kisely S, Hall K, Siskind D, Frater J, Olson S, Crompton D. Deep brain stimulation for obsessivecompulsive disorder: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2014;44:3533 42. 36 Alvarez JA, Emory E. Executive function and the frontal lobes: a meta-analytic review. Neuropsychol Rev 2006;16:17 42. 37 Castelli L, Rizzi L, Zibetti M, Angrisano S, Lanotte M, Lopiano L. Neuropsychological changes 1-year after subthalamic in PD patients: A prospective controlled study. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:115 8. 38 Wu B, Han L, Sun BM, Hu XW, Wang XP. Influence of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on cognitive function in patients with Parkinson s disease. Neurosci Bull 2014;30:153 61. 39 Parsons TD, Rogers SA, Braaten AJ, Woods SP, Troster AI. Cognitive sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson s disease: a meta-analysis. Lancet Neurology 2006;5:578 88. 40 Zangaglia R, Pacchetti C, Pasotti C ym. Deep brain stimulation and cognitive functions in Parkinson s disease: A three-year controlled study. Mov Disord 2009;24:1621 8. 41 Ehlen F, Schoenecker T, Kuhn AA, Klostermann F. Differential effects of deep brain stimulation on verbal fluency. Brain and language 2014;134:23 33. 42 Witt K, Daniels C, Reiff J ym. Neuropsychological and psychiatric changes after deep brain stimulation for Parkinson s disease: a randomised, multicentre study. Lancet Neurology 2008;7:605 14. 43 Yamanaka T, Ishii F, Umemura A ym. Temporary deterioration of executive function after subthalamic deep brain stimulation in Parkinson s disease. Clinical neurology and neurosurgery. 2012;114:347 51. Kun stimulaatiovaikutukset eivät ole välittömiä, kuten epilepsiassa tai psykiatrisissa sairauksissa, -säätöjen ohjelmointiin liittyy omat erityishaasteensa. Haastavinta lienee kuitenkin arvioida -hoidon hienosäätöisiä vaikutuksia laajoihin limbisiin ja assosiatiivisiin talamokortikaalisiin hermoverkostoihin (kuvio 2) ja niiden millisekunneissa tapahtuviin, ihmis mielen taustalla oleviin tiedonkäsittely- ja tunnetoimintoihin. Kohderakenteet Liikehäiriöt Liikehäiriöiden -hoidon kohteeksi on valikoitunut niitä aivojen syviä osia, joiden stimulointi moduloi sairauden kannalta keskeisiä motorisia aivokuoren ja tyvitumakkeiden välisiä piirejä (kuvio 2). Hoidon vaikutuksista hermoverkostojen tasolla tiedetään eniten juuri liikehäiriössä (16,17), vaikkei täyttä yksimielisyyttä olekaan saavutettu. Parkinsonin taudissa keskeisiä stimulaatiokohteita ovat subtalaaminen tumake (subtalaaminen nucleus, STN) ja globus pallidus interna (GPi), joiden valinta -hoidon kohteeksi perustuu aiempaan ablaatiokirurgiaan (18). Pääkohde on STN, jonka sensomotoriselle alueelle stimulaatio pyritään kohdentamaan. Osa stimulaatiovaikutuksesta kohdistuu väistämättä myös STN:n assosiatiivisille ja limbisille alueille vaikuttaen sairauden ei-motorisiin oireisiin tai aiheuttaen uusia mieliala- tai käytösoireita ( kuvio 3) (6). Parkinsonin tautiin liittyviä mieliala- ja käytösoireita ovat muun muassa masennus, apatia ja ahdistuneisuus, jotka johtuvat mesolimbisen järjestelmän hypodopaminergisesta tilasta (kuviot 1 ja 2). Vastaavasti dopaminergista transmissiota lisäävään hoitoon liittyy impulssikontrollin vaikeutta, päämäärätöntä puuhimista ja hypomaniaa, jotka johtuvat meso limbisen järjestelmän hyperdopaminergisesta tilasta. Dystonian stimulaatiohoidon kohde on tyvitumakkeiden GPi. Syväaivostimulaatiohoito tulee kyseeseen primaarisessa yleistyneessä dystoniassa ja vaikeassa servikaalisessa dystoniassa, kun botuliinihoidosta ei enää saada riittävää vastetta (1). Yleistyneen dystonian hoidosta löytyy tapausselostus pojasta, jolla oli kehitysvammaisuuteen johtava perinnöllinen Lesch-Nyhanin oireyhtymä (19). Pojan itseä vahingoittava käyttäytyminen korjaantui vähitellen GPi--hoidolla. Kun aivojen oikealla puolella oleva stimulaatiojohto katkesi, sekä dystonia että itseä vahingoittava käyttäytyminen palautuivat vasemmanpuoleisena. Havainto osoitti, että GPi:llä on rooli sekä dystoniassa että itseä vahingoittavassa käytöksessä, ja GPi-stimulaatio korjasi kummankin oireita kontralateraalisesti. Tuore tutkimus osoittaa, ettei GPi--hoidolla ollut merkittäviä vaikutuksia mielialaan, ahdistuneisuuteen eikä elämänlaatuun, vaikka se korjasikin dystoniaa merkittävästi (20). Keskeiset kognition osa-alueet säilyivät muuttumattomina, mutta tarkkaavuuden ylläpito heikkeni. Tutkimukseen osallistui 14 potilasta, jotka saivat GPi--hoitoa yleistyneeseen dystoniaan. Essentiaalisen vapinan stimulaatiohoidon kohde on talamuksen VIM-tumake (nucleus ventralis intermedius). VIM-tumake on myös historiallisesti tärkeä -hoidon kehityksen kannalta. Ensimmäinen julkaistu potilastapaus VIM-tumakkeen stimulaation hyödystä Parkinson-potilaan hoidossa julkaistiin vuonna 1987 (21). Epilepsia Epilepsian hoidossa limbisen järjestelmän keskeinen rakenne, talamuksen etummainen tumake (anterior nucleus of thalamus, ANT), on valittu yhdeksi stimulaatiohoidon kohteeksi. ANT-stimulaation ajatellaan joko estävän tai häiritsevän epileptistä hermoverkostoa, jolloin epileptisten purkausten synty, eteneminen tai yleistyminen estyy (22). ANT--hoidon on osoitettu lieventävän tai vähentävän kohtauksia vaikean epilepsian lisähoitona (9). Tunnetoimintoihin liittyvänä sivuvaikutuksena on raportoitu subjektiivisten masennusoireiden lisääntymistä (9,23). Tuoreessa tutkimuksessa ANT-stimulaation osoitettiin objektiivisilla mittareilla muuttavan tunteiden ja tarkkaavuuden vuorovaikutusta samansuuntaisesti kuin tyypillisesti nähdään masennuksessa (24). Lisäksi se heikensi palautuvasti toiminnanohjaustoimintoihin kuuluvien estotoimintojen tehokkuutta todennäköisesti fronto-talaamisiin piireihin kohdistuvan vaikutuksen pohjalta (24). Subjektiivisena tiedonkäsittelyyn liittyvänä sivuvaikutuksena on raportoitu muistivaikeuksia (9). Toisaalta kohtaustaakan lievittyminen voi johtaa yleisen kognitiivisen suorituskyvyn kohenemiseen (25). 542
tieteessä 44 Halpern CH, Rick JH, Danish SF, Grossman M, Baltuch GH. Cognition following bilateral deep brain stimulation surgery of the subthalamic nucleus for Parkinson s disease. Int J Ger Psychiatry 2009;24:443 51. 45 Jahanshahi M, Ardouin CM, Brown RG ym. The impact of deep brain stimulation on executive function in Parkinson s disease. Brain 2000;123(Pt 6):1142 54. 46 Smeding HM, Speelman JD, Huizenga HM, Schuurman PR, Schmand B. Predictors of cognitive and psychosocial outcome after STN in Parkinson s Disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:754 60. 47 Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E ym. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:834 9. 48 Kim HJ, Jeon BS, Paek SH ym. Long-term cognitive outcome of bilateral subthalamic deep brain stimulation in Parkinson s disease. J Neurol 2014;261:1090 6. 49 Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hold your horses: impulsivity, deep brain stimulation, and medication in parkinsonism. Science 2007;318:1309 12. 50 Ballanger B, van Eimeren T, Moro E ym. Stimulation of the s ubthalamic nucleus and impulsivity: release your horses. Ann Neurol 2009;66:817 24. 51 Jahanshahi M, Obeso I, Baunez C, Alegre M, Krack P. Parkinson s Disease, the Subthalamic Nucleus, Inhibition, and Impulsivity. Mov disord 2014. doi: 10.1002/ mds.26049 52 Castrioto A, Lhommee E, Moro E, Krack P. Mood and behavioural effects of subthalamic stimulation in Parkinson s disease. Lancet Neurology 2014;13:287 305. 53 Burton CZ, Vella L, Weller JA, Twamley EW. Differential effects of executive functioning on suicide attempts. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011;23:173 9. 54 Borretzen MN, Bjerknes S, Saehle T ym. Long-term follow-up of thalamic deep brain stimulation for essential tremor - patient satisfaction and mortality. BMC Neurology 2014;14:120. 55 Voon V, Krack P, Lang AE ym. A multicentre study on suicide outcomes following subthalamic stimulation for Parkinson s disease. Brain 2008;131(Pt 10):2720 8. 56 Yin HH, Knowlton BJ. The role of the basal ganglia in habit formation. Nat Rev Neurosci 2006;7:464 76. 57 Greenhouse I, Gould S, Houser M, Hicks G, Gross J, Aron AR. Stimulation at dorsal and ventral electrode contacts targeted at the subthalamic nucleus has different effects on motor and emotion functions in Parkinson s disease. Neuropsychologia 2011;49:528 34. KUVIO 3. STN-tumakkeeseen saapuvat ja lähtevät motoriset, assosiatiiviset ja limbiset hermoyhteydet. Yksinkertaistettu kaavakuva otsalohko-tyvitumakepiirien STN:n kautta kulkevista motorisista, assosiatiivista ja limbisistä yhteyksistä. Motorinen piiri osallistuu motoriikan säätelyyn, assosiatiivinen piiri on keskeinen kognitiivisten toimintojen säätelyn kannalta ja limbinen piiri mahdollistaa tunteiden, motivaation ja kontekstin huomioimisen käyttäytymisen säätelyssä. Subtalaamisessa tumakkeessa (STN) ajatellaan olevan toiminnallisia osa-alueita, joiden kautta limbiset, assosiatiiviset ja motoriset otsalohko-tyvitumakepiirit kulkevat (57). Nämä STN:n toiminnalliset alueet ovat osin päällekkäisiä. Otsalohkojen eri alueilta saapuvat assosiatiiviset, limbiset ja motoriset signaalit mahdollistavat tunteisiin, kognitioon ja motivaatioon liittyvän informaation yhdistymisen STN:ssä monimutkaisen käyttäytymisen säätelemiseksi (58). Gp = globus pallidus, SN = substantia nigra / mustatumake, Vp = ventraalinen pallidum. Copyright: Kaisa M. Hartikainen Motorinen Liikeaivokuori Assosiatiivinen Etuotsalohko Limbinen Orbitaalinen ja ventraalinen etuotsalohko Motoriikka Kognitio Motivaatio Tunteet Hoitoresistentti masennus Masennuksen -hoidon kohdealueina on kokeiltu useita aivojen syviä osia, jotka liittyvät mielialaan, mielihyvään tai palkkioihin perustuvaan käyttäytymiseen (26). Hoito on vielä kokeellista. Aivojen palkitsemisjärjestelmään kuuluvia kohdealueita ovat keskimmäinen etuaivojuoste (medial forebrain bundle, MFB) ja ventraalinen aivojuovio (ventraalinen striatum), johon kuuluu muun muassa accumbens-tumake. MFB on valkean aineen radasto, joka yhdistää keskiaivojen ventraalisen tegmentaalisen alueen accumbens-tumakkeeseen, mantelitumakkeeseen ja otsalohkoihin (kuvio 1). Palkitsemisjärjestelmän aivoalueiden sähköiseen stimulaatioon liittyy mielihyvää. Palkitsemisjärjestelmän rakenteet ja radat säätelevät motivaation vaikutusta käyttäytymiseen, ja ne ovat keskeisiä esimerkiksi huumeiden aiheuttaman palkitsevan tunteen kannalta (27). Näillä STN Kognitio Motivaatio Tunteet Motoriikka rakenteilla on siten tärkeä rooli addiktioiden synnyssä. Näiden alueiden -hoitoa on kokeiltu addiktioiden hoidossa, mutta tulokset ja niiden pohjalta tehdyt johtopäätökset ovat vielä ristiriitaisia ja riittämättömiä hoitosuosituksiin. Accumbens-tumakkeen ajatellaan liittävän kokemuksiimme positiivisia tai negatiivisia tunnemerkityksiä ja toisaalta kanavoivan tunnemerkitykset käyttäytymiseen (28). Tumakkeen häiriintynyt toiminta on yhdistetty masennukseen (29). Masentunut ei tunne iloa hyvästä ruuasta, ystävien seurasta tai kauniista maisemasta. Onkin ajateltu, että masennuksessa palkitsemisjärjestelmän toiminta on häiriintynyt siten, että normaalisti mielihyvää tuottavat asiat eivät aktivoi aivojen mielihyvän tunteesta vastaavien rakenteiden toimintaa riittävästi (26). Yhdeksi hoitoresistentin masennuksen hoidon kohteeksi on valikoitunut pihtipoimun etu-alaosa, SCG (subcallosal cingulate gyrus, Gp SN Vp 543
58 Haynes WI, Haber SN. The organization of prefrontalsubthalamic inputs in primates provides an anatomical substrate for both functional specificity and integration: implications for Basal Ganglia models and deep brain stimulation. J Neurosci 2013;33:4804 14. SIDONNAISUUDET Ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia. Broadman-alue 25). SCG on yhteydessä moniin eri aivoalueisiin ja laajoihin hermoverkostoihin, joilla on masennuksessa tärkeä rooli (kuvio 1). SCG-stimulaation ajatellaan vähentävän masennusoireita moduloimalla masennuksen taustalla olevien häiriintyneiden hermoverkostojen toimintaa (30). Pakko-oireinen häiriö Pakko-oireisen häiriön (OCD) taustalla ajatellaan olevan talamokortikaalisten ja otsalohkotyvitumakepiirien häiriintynyt toiminta (31) (kuvio 2). Pakko-oireisen häiriön syväaivostimulaatiohoidon kohteina on kokeiltu useita eri aivoalueita, kuten kapsula internan etuhaarakkeen ventraaliosaa, ventraaliseen aivojuovioon kuuluvaa accumbens-tumaketta ja sen välittömässä läheisyydessä olevaa bed nucleus of stria terminalista (BNST) sekä STN-tumaketta (kuvio 1). Kapsula internan etuosan valinta perustuu aiempaan ablaatiokirurgiaan, anterioriseen kapsu lotomiaan (32). Ventraalisen aivojuovion stimuloinnin on raportoitu johtavan aivojen aktiivisuuden muutoksiin monilla alueilla, joita pidetään keskeisinä pakko-oireisen häiriön patofysiologiassa, kuten orbitofrontaalisella alueella ja etummaisen pihtipoimun alueella (31). Pakko-oireisen häiriön -hoidon kehittymiseen liittyy onnekas sattuma: muutama STN- -hoitoa Parkinsonin tautiin saanut potilas, jolla oli myös OCD, huomasi pakko-oireiden vähentyvän hoidon myötä. Tämä johti kaksoissokkokokeeseen, jossa stimulaation osoitettiin merkittävästi lieventävän OCD-potilaiden pakko-oireita (33). STN-stimulaatio lisäsi myös estot tomuutta ja impulsiivisuutta, joka normalisoitui pienentämällä stimulaation tehoa. Impulsiivisuus ja kompulsiivisuus (pakkomielteisyys) voisivat siten olla saman käyttäytymisspektrin eri päissä. Pakko-oireiden aikana STN-tumakkeesta rekisteröidyn aktiivisuuden perusteella on ajateltu, että tumakkeen aktiivisuus heijastaisi niitä patologisia mekanismeja, joilla kognitiivinen, affektiivinen ja motorinen toiminta säilyy liian pysyvänä (34). Vaikka pakko-oireinen häiriö on -hoidon virallinen indikaatio Euroopassa, hoidosta tarvitaan vielä lisää tutkimuksia, koska niitä on varsin rajallisesti. Kaikkiaan 44 potilasta kattavan meta-analyysin mukaan hoito lievitti pakkooireita merkittävästi, mutta kolmasosalla potilaista oli merkittäviä sivuvaikutuksia (35). - kirurgiaan liittyy pieni infektion ja aivoverenvuodon riski. Näiden komplikaatioiden lisäksi tutkimuksessa oli raportoitu pysyvinä sivuvaikutuksina muun muassa libidon lisääntymistä, virtsaamisvaikeuksia, sanojen löytämisen vaikeutta ja muistamattomuutta. Ohimenevistä sivu vaikutuksista yleisin oli hypomania. Riskien ja hyötyjen huolellinen arviointi on tärkeää hoitopäätöstä tehtäessä. Toiminnanohjaus ja otsalohkotyvitumakepiirit Kaikilla -hoidon kohteina käytetyillä aivojen syvillä rakenteilla on laajoja yhteyksiä aivojen etuotsalohkoihin, jotka osallistuvat tunteiden, kognition ja käyttäytymisen säätelyyn. Näitä tunteiden, kognition ja käyttäytymisen säätelyyn liittyviä psyykkisiä prosesseja kutsutaan toiminnanohjaustoiminnoiksi, ja ne liitetään ensisijaisesti aivojen etuotsalohkojen toimintaan (36). Otsalohko-tyvitumakepiirien ja toiminnanohjaustoimintojen häiriöitä esiintyy niin masennuksessa, epilepsiassa, Parkinsonin taudissa kuin OCD:ssäkin. Koska monet syväaivostimulaatiohoidon kohteena olevat aivojen syvät alueet ovat osa tyvitumake-otsalohkopiiriä (kuviot 1 ja 2), ei ole yllättävää, että syväaivostimulaatiohoito vaikuttaa myös toiminnanohjaus toimintoihin. Toiminnanohjaustoiminnot korreloivat itsenäisen ja menestyksellisen arkiselviytymisen kanssa, ja hyvät toiminnot voivat kompensoida kognition yksittäisen osa-alueen heikkoutta. Jos toiminnanohjaustoiminnot sen sijaan ovat merkittävästi heikentyneet, kognition eri osa-alueiden menestyksellinen hyödyntäminen ei onnistu ja arjessa selviytyminen heikkenee, vaikka muut kognition osa-alueet olisivatkin kunnossa. Toiminnanohjaustoimintojen häiriöiden diagnostiikka perinteisillä neuropsykologisilla menetelmillä on haasteellista. Häiriöt eivät aina tule esille neuropsykologisissa testeissä, joissa yleensä testataan tiettyä kognition osa-aluetta kerrallaan. Lisäksi neuropsykologi toimii strukturoidussa testaustilanteessa eräänlaisena toiminnanohjaajana, jolloin potilaan aivojen toiminnanohjauksesta vastaavat hermoverkostot eivät kuormitu siinä määrin kuin arjen yllättävissä tilanteissa. Toiminnanohjaus Parkinsonin taudin -hoidossa Sanasujuvuuden testejä käytetään laajalti neurologisten sairauksien aiheuttamien kognition 544