-antitrypsiinin puutos

Paula Kauppi ja Kalle Jokelainen HARVINAISET SAIRAUDET Alfa 1 -antitrypsiinin puutos Alfa 1 -antitrypsiinin puutos on perinnöllinen aineenvaihduntasairaus, joka altistaa kantajansa keuhko- ja maksavauriolle. Elinvauriot ovat seurausta geneettisen mutaation aiheuttamasta alfa 1 -antitrypsiinin vähentyneestä erityksestä hepatosyyteistä verenkiertoon. Pienentynyt seerumin alfa 1 -antitrypsiinipitoisuus altistaa varhain alkavalle keuhkoemfyseemalle. Hepatosyytteihin kertyvä erittymätön alfa 1 -antitrypsiini taas voi johtaa tulehdusreaktioon, sidekudoksen lisääntymiseen ja lopulta maksakirroosiin. Alfa 1 -antitrypsiini (AAT) on 52 kda:n suuruinen polypeptidi, jota syntetisoituu pääosin hepatosyyteissä, mutta hieman myös makrofageissa, munuaistubulusten soluissa ja ohutsuolen epiteelisoluissa (Köhnlein ja Welte 2008). Sen tärkein fysiologinen tehtävä on inaktivoida keuhkokudoksessa neutrofiileistä vapautuvaa elastaasia. AAT:n puutoksessa entsyymiä koodaavan geenin mutaatio johtaa rakenteeltaan poikkeavan AAT:n häiriintyneeseen eritykseen hepatosyyteistä, pienentyneeseen seerumin AAT-pitoisuuteen ja polymerisoituneiden peptidimolekyylien kertymiseen maksasolujen sytoplasmaan (Lomas 2000). AAT:n puutos on autosomaalisesti kodominantisti periytyvä sairaus (Luisetti ja Seersholm 2004, http://ghr.nlm.nih.gov/condition/ alpha-1-antitrypsin-deficiency). Entsyymiä koodaava geeni (SERPINA1) sijaitsee kromosomin 14 pitkässä haarassa (14q32.1). Geeni on osoittautunut hyvin pleomorfiseksi, ja sen erilaisia alleeleja on löydetty jo yli 100. Kuitenkin vain osaan niistä liittyy keuhko- tai maksavaurio. AAT:n puutteen aiheuttama oirekuva riippuu entsyymiaktiivisuuden muutoksista, joita mutaatiot ovat aiheuttaneet normaaliin geenituotteeseen (PiM) (Silverman ja Sandhaus 2009, Kelly ym. 2010). Mutaatioista yleisimpiä ovat PiS (homotsygoottisena noin 50 60 % normaalista entsyymiaktiivisuudesta) ja PiZ (homotsygoottisena noin 10 20 % normaalista entsyymiaktiivisuudesta). Mitä pienempi entsyymiaktiivisuus on, sitä suurempi on riski sairastua keuhkolaajentumaan muista riskitekijöistä riippumatta (taulukko 1). Eurooppalaisissa ja pohjoisamerikkalaisissa aineistoissa alleelin M esiintyvyys on Taulukko 1. Eri genotyyppien vaikutus seerumin AAT-pitoisuuteen sekä sairausriskiin (Silverman ja Sandhaus 2009). Genotyyppi Seerumin proteiinipitoisuus COPD-riski Maksasairausriski ZZ hyvin pieni hyvin suuri suuri Z-nolla hyvin pieni hyvin suuri ei tietoa MZ kohtalainen vähäinen vähäinen M-nolla kohtalainen ei tietoa ei riskiä SZ pieni suurentunut vähäinen nolla-nolla ei voida mitata hyvin suuri ei riskiä 1911 Duodecim 2011;127:1911 8

HARVINAISET SAIRAUDET 1912 noin 95 %, alleelin S noin 2 3 % ja alleelin Z vain noin 1 %. S-alleelin esiintyvyyden on esitetty selvästi suurenevan länteen mentäessä (9 % Espanjassa) ja pienenevän Itä-Euroopan (1 2 %) alueella (Blanco ym. 2006). Euroopassa harvinaisempia alleeleita (Mmalton, Dduarte ja nolla ) esiintyy siten vain muutamalla prosentilla, mutta tällöin kiertävät AATpitoisuudet saattavat olla ainoastaan 0 15 % normaalista. Suomessa genotyypin SZ esiintyvyyden on arvioitu olevan noin 1:10 000, genotyypin SS noin 1:19 000 ja genotyypin ZZ 1:23 000 (Blanco ym. 2006). AAT-puutos ja siihen liittyvät geenimutaatiot ovat kuitenkin maailmanlaajuisia, sillä geenikantajia on löydetty eurooppalaisten ja pohjoisamerikkalaisten lisäksi kaikilta mantereilta eri väestöryhmistä (de Serres 2002). Pienentynyt seerumin AAT-pitoisuus altistaa varhain alkavalle keuhkolaajentumalle. Kroonista keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavista 1 2 %:lla on arvioitu esiintyvän AAT:n puutosta (DeMeo ja Silverman 2004). Hepatosyytteihin kertyvä erittymätön AAT saattaa johtaa hepatiittiin, sidekudoksen lisääntymiseen ja lopulta maksakirroosiin. Tuntemattoman syyn vuoksi AAT:n puutokseen liittyvän keuhko- ja maksasairauden penetranssi kuitenkin vaihtelee huomattavasti; on arvioitu, että jopa 10 35 % ZZ-genotyypin kantajista on kliinisesti oireettomia. Hyvin harvoin AAT:n puutokseen voivat liittyä myös Wegenerin granulomatoosi, nekrotisoiva pannikuliitti tai vatsa- ja aivovaltimoiden aneurysmat. Näitä tautitiloja ei käsitellä tässä katsauksessa. Patofysiologia Rakenteeltaan poikkeavan AAT:n kertymiseen hepatosyytteihin vaikuttaa mutatoituneen geenituotteen määrän lisäksi syntyneen polypeptidin solunsisäisen degradaation nopeus ja kuljetus solusta. AAT:n puutteessa ilmeneviä ja hepatosyyttien sytoplasmaan kertyvän PAS-positiivisen materiaalin muodostumiseen johtavia solunsisäisiä prosesseja ei vielä täysin ymmärretä. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että hidastuneella degradaatiolla olisi merkittävä rooli maksataudin kehittymisessä. AAT:n kertyminen johtaa hepatosyyttien vaurioitumiseen, tulehdus reaktioon, solukuolemaan ja lopulta maksakirroosiin (Perlmutter ym. 2007). Hepatosyytteihin kertyneen AAT:n määrä näyttää myös korreloivan maksakirroosin vaikeuteen. Niin sanotussa nollafenotyypissä AAT-geeni ei ekspressoidu lainkaan, joten kyseisessä fenotyypissä nähdäänkin ainoastaan tyypilliset keuhkomuutokset ilman maksavauriota. AAT:n tehtävä on neutralisoida granulosyyttien erittämiä entsyymejä bronkioleissa ja alveoleissa. Kun proteaasi-antiproteaasitila on epätasapainoinen, valkosolujen elastaasin suhteellinen ylimäärä johtaa alahengitysteiden solunulkoisen matriksin ja elastiinin hajoamiseen ja keuhkolaajentumaan. Tupakointi ja tupakansavu lisäävät neutrofiilien kertymistä keuhkojen alveolaaritiloihin. Tämä lisää edelleen elastaasin suhteellista määrää. Lisäksi tupakansavun sisältämät oksidantit voivat inaktivoida AAT-entsyymin. Entsyymin puutoksessa keuhkojen omat puolustusmekanismit ovat heikentyneet ja keuhkot vaurioituvat herkemmin ulkoisten tekijöiden (esim. tupakansavu, pölyt, savut, käryt, pienhiukkaset, infektiot) vaikutuksesta. Histologisesti entsyymipuutos johtaa panasinaariseen keuhkolaajentumaan. Sijainniltaan muutokset painottuvat erityisesti keuhkojen alaosiin (Mulgrew ym. 2007, Kelly ym. 2010); muista syistä johtuvassa keuhkolaajentumassa muutokset painottuvat keuhkojen yläosiin tai jakautuvat tasaisesti koko keuhkojen alueelle. Kliininen kuva Keuhkosairaus. Aikuisiässä ilmenevä AAT:n puute manifestoituu yleensä varhain alkaneena keuhkolaajentumana (Kuva 1) (Bell 1970). Entsyymin puutteen aiheuttama tauti kuvattiin ensimmäisen kerran 1963 (Laurell ja Eriksson) keski-iässä kuolemaan johtavana keuhkosairautena. Keuhkolaajentuman lisäksi entsyymin puutteen on kuvattu liittyvän varhain alkaneeseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, astman kaltaiseen sairauteen, krooniseen bronkiittiin sekä bronkiektasioihin P. Kauppi ja K. Jokelainen

KUVA 2. AAT:n puutoksen aiheuttama maksakirroosi. KUVA 1. Lieviä emfyseemamuutoksia PiMZ-genotyypin potilaalla. (DeMeo ja Silverman 2004). Vaikeassa AAT:n puutoksessa on tyypillistä keuhkolaajentuman varhainen ilmeneminen 40 50 ikävuoden aikoihin. Pääasiallinen oire on rasitushengenahdistus. Keuhkojen toimintakokeissa löydökset ovat samankaltaisia kuin muistakin syistä johtuvassa keuhkolaajentumassa: diffuusiokapasiteetin huononeminen, jäännöstilavuuden suureneminen, FEV1-arvon pieneneminen ja hengitystieobstruktion kehittyminen. Kuitenkin vain 60 %:lle vaikeasta AAT:n puutteesta kärsivistä on havaittu kehittyvän merkittävä hengitystieobstruktio (Larsson 1978). Sairauden edetessä keuhkojen vitaalikapasiteetti ja valtimoveren happiosapaine pienenevät. Sairauden kehittymiseen ja sen vaikeuteen vaikuttavat sekä genotyyppi (AAT:n entsyymiaktiivisuus on 10 75 % eri genotyypeissä) että muut keuhkolaajentumalle ja keuhkoahtaumataudille altistavat tekijät. Näitä ovat esimerkiksi tupakointi (aktiivinen ja passiivinen), elinympäristön pienhiukkaspitoisuudet ja työympäristöön liittyvä pölyaltistus (Wood 2010). Keuhkolaajentuma on yleensä aikuisiässä todettavan AAT-puutteen ilmenemä, mutta tapausselostus löytyy myös lapsuudessa todetusta keuhkosairaudesta. PiZZ-genotyypin potilaalla tupakointi liittyy vakavaan keuhkojen toiminnan heikentymiseen sekä huonontuneeseen ennusteeseen. PiMZ-genotyyppiin liittyvä riski keuhkolaajentumalle on selvästi pienempi, ja PiMS-genotyypin ei sellaisenaan ilman muita altistavia tekijöitä katsota erityisesti lisäävän keuhkolaajentuman riskiä. Väestökohorttitutkimusten perusteella on esitetty, että PiMZ-genotyypin potilailla on lievästi suurentunut riski hengitystieobstruktion kehittymiseen (Sørheim ym. 2010). Maksasairaus AAT:n puutteen aiheuttamana ilmenee tavallisimmin vastasyntyneen hepatiittina tai kolestaattisena maksavauriona. On arvioitu, että noin 10 %:lle potilaista, joilla on PiZZ-genotyyppi, kehittyy hepatiitti tai ikterus varhaislapsuudessa. Kolestaasi ilmenee tyypillisesti kahden ensimmäisen elinkuukauden aikana ja voi kestää kahdeksankin kuukautta. Se laukeaa kuitenkin yleensä itsestään. Näistä potilaista noin 2 3 %:lle kehittyy jo lapsuudessa maksansiirtoa edellyttävä kirroosi. Poikkeavia maksa-arvoja voidaan todeta huomattavalla osalla potilaista vielä nuorina aikuisinakin, ja arviolta noin kolmannekselle potilaista kehittyy myöhemmin maksakirroosi (Fairbanks 2008). AAT:n puutteen aiheuttaman maksasairauden merkkinä nähdään hepatiittia, joka saattaa vähitellen johtaa fibroosin lisääntymiseen ja maksakirroosiin (Kuva 2). Maksabiopsiassa voidaan tyypillisesti havaita PAS-positiivisia sytoplasmisia globuluksia periportaalisissa 1913 Alfa 1 -antitrypsiinin puutos

HARVINAISET SAIRAUDET A KUVA 3. AAT-kertymät maksassa: A) Diastaasi-PAS-värjäyksessä nuoli osoittaa positiivisia sytoplasmisia globuluksia periportaalisissa hepatosyyteissä. B) Immunohistokemiallisessa värjäyksessä hepatosyytit ovat voimakkaan positiivisia AAT-vasta-aineella. B 1914 hepatosyyteissä, ja immunohistokemiallisessa värjäyksessä hepatosyytit ovat voimakkaan positiivisia AAT-vasta-aineella (Kuva 3). AAT:n puutteen aiheuttamaan maksakirroosiin näyttää liittyvän muita kirroosityyppejä suurempi hepatosellulaarisen syövän riski (Zhou ym. 2000). Myös kolangiokarsinooman riski on tässä potilasryhmässä hieman lisääntynyt. Kirroositasoinen maksavaurio kehittyy arviolta noin kolmasosalle PiZZ-genotyypin potilaista. Se on siten merkittävästi harvinaisempi AAT:n puutteen komplikaatio kuin keuhkoemfyseema. Vaikuttaisi siltä, että maksasairauden riski on hieman lisääntynyt myös potilailla, joilla on PiMZ-genotyyppi; genotyyppeihin PiMS ja PiSS maksavaurion riskiä ei näyttäisi liittyvän (Teckman ym. 1996, Graziadei ym. 1998). AAT:n puutteeseen liittyvän maksavaurion riskiä lisäävät luonnollisesti erilaiset ympäristötekijät, kuten runsas alkoholinkäyttö, krooniset hepatiittivirusinfektiot ja rasvamaksaan kytkeytyvät tulehdusmuutokset. Krooniseen maksasairauteen voi liittyä myös keuhkoilmentymiä. Kirroosi- ja askitespotilaille voi kehittyä hydrothorax ja pleuranesteilyä (Kim ym. 2009). Portahypertensio voi johtaa keuhkovaltimopaineen nousuun ja edelleen keuhkoverenkierron kollateraalikierron kehittymiseen. Hengenahdistuksen taustalta voi löytyä hepatopulmonaalinen oireyhtymä, joka johtuu valtimo-laskimosuntista ja ventilaatioperfuusion epätasapainosta. Diagnostiikka AAT:n puutos on yleisin maksan toimintahäiriöitä aiheuttava geneettinen sairaus lapsilla. Aikuisiällä AAT:n puute ilmenee lähinnä oireettomana maksa-arvojen suurentumisena ja mahdollisen kirroosin kehityttyä maksan vajaatoiminnan oireina. Tämän vuoksi seerumin AAT-pitoisuus tulisi aina määrittää selvitettäessä lasten ja nuorten maksasairautta tai tutkittaessa aikuisten etiologialtaan epäselvää hepatiittia tai maksakirroosia. Koska AAT on akuutin vaiheen proteiini ja sen pitoisuus voi tilapäisesti suurentua infektioiden ja tulehdusten yhteydessä, suositellaan aina samanaikaisesti määrittämään myös CRP-pitoisuus. Mikäli AAT-pitoisuus osoittautuu tavanomaista pienemmäksi, voidaan fenotyyppi määrittää isoelektrisellä fokusoinnilla. Nykyään usein kuitenkin edetään suoraan genotyypitykseen lopullisen diagnoosin varmistamiseksi. Genotyypin määrittäminen helpottaa myös AAT:n puutteesta kärsivän indeksipotilaan lähisukulaisten taudinkantajuuden riskin arviointia ja heille annettavaa perinnöllisyysneuvontaa. Eurooppalaisissa ja pohjoisamerikkalaisissa ohjeissa AAT:n genotyypin määrittämistä suositellaan varhaisessa iässä (alle 45 vuotta) alkaneessa keuhkoahtaumataudissa; keuhkolaajentumassa, silloin kun tunnistettavaa riskitekijää (tupakointi) ei löydy; keuhkojen alaosiin painottuvassa keuhkolaajentumassa; bronkiektasiataudissa, kun erityistä etiologista P. Kauppi ja K. Jokelainen

Taulukko 2. AAT:n genotyypityksen suositus (Miravitlles ym. 2010). 1. Oireiset aikuiset, joilla on pysyvä hengitystieobstruktio ja a. keuhkolaajentuma b. keuhkoahtaumatauti c. astma, johon liittyy hoitoon reagoimaton palautumaton obstruktio 2. Oireettomat henkilöt, joilla on pysyvä hengitystieobstruktio sekä selkeä osoitettava riskitekijä, kuten a. tupakointi b. ammatillinen altistus 3. Henkilöt, joilla on tuntemattomasta syystä johtuva maksasairaus 4. Aikuiset, joilla on nekrotisoiva pannikuliitti 5. AAT-puutoksen homotsygoottisen geenimuodon omaavien potilaiden sisarukset tekijää ei ole; tuntemattomasta syystä johtuvassa maksasairaudessa ja vaskuliittisyndroomissa (Miravitlles ym. 2010) (taulukko 2). Lisäksi AAT:n puutosta pitäisi epäillä henkilöillä, joiden perheenjäsenillä on todettu keuhkolaajentuma, bronkiektasiat, maksasairaus, pannikuliitti tai AAT:n puutos. Potilasta on tiedotettava sairaudesta riittävästi ennen geenitestin ottamista, ja testauksen on oltava vapaaehtoista. Väestön seulontaa ei suositella (ATS 2003). Hoito Koska AAT:n puutteeseen liittyvä maksavaurio johtuu hepatosyytteihin kertyvästä AAT:stä, entsyymikorvaushoidolla ei voida maksasairauden kehittymistä estää. Potilaiden tulisi minimoida alkoholinkäyttönsä sekä pidättäytyä luontaistuotteiden ja lisäravinteiden käytöstä. Myös maksaa rasittavia lääkeaineita tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää. AAT:n puutteeseen liittyvän maksavaurion hoitolinjat noudattavat muiden kroonisten maksasairauksien hoitoa. Hieman lisääntyneen hepatosellulaarisen karsinooman riskin vuoksi suositellaan vuosittain tehtävää ylävatsan kaikukuvausta ja alfafetoproteiini- eli AFP-seurantaa. Pitkälle edenneissä tapauksissa maksansiirto on ainoa hoitokeino. Lapsilla AAT:n puute on yleisin maksansiirtoon johtava metabolinen sairaus. Aikuisilla AAT:n puutteen aiheuttama kirroosi on melko harvinainen maksansiirron aihe, koska taudin yleisin manifestaatio on etenevä keuhkovaurio. Suomessa AAT:n puutos on ollut maksansiirron syynä yhdellä lapsipotilaalla ja kolmella aikuisella. Maksansiirron jälkeen potilaiden AAT-pitoisuudet normaalistuvat ja potilaiden ennuste vaikuttaa samalta kuin muilla indikaatioilla tehdyissä maksansiirroissa. Maksansiirron vaikutusta keuhkosairauden etenemiseen ei tunneta tarkkaan, mutta sen on esitetty suojaavan keuhkomuutosten etenemiseltä ( Jain 2010). AAT:n suoneen annettavaa korvaushoitoa ihmisvalmisteilla on tutkittu keuhkolaajentuman hoidossa, mutta tulokset eivät ole olleet rohkaisevia. Tietokonetomografialla mitattuna keuhkokudoksen tiheyden pienentymä todettiin hoidetuilla jonkin verran vähäisemmäksi, mutta keuhkojen diffuusiokapasiteettiarvot tai spirometrian FEV1-arvot eivät muuttuneet merkitsevästi (Dirksen ym. 1999, Gøtzsche ja Johansen 2010). Hoidon ei myöskään havaittu aiheuttavan eroa pahenemisvaiheiden määrään tai elämänlaatuun verrokkiryhmään Taulukko 3. Korvaushoidon harkinta kansainvälisen suosituksen mukaisesti AAT-puutoksessa (ATS 2003). Testi Kommentit Laboratoriotesti < 11 mmol/l Hoidon indikaatio määräytyy obstruktion asteen mukaan. Keuhkofunktiot 30 % < FEV1 < 65 % Hoidetaan, jos nopea muutos keuhkofunktioissa (DFEV1 > 120 ml/vuosi). Erittäin vaikea-asteisessa keuhkofunktion heikentymisessä jo aloitettua hoitoa jatketaan. Annostus Seerumipitoisuuden pitäisi ylittää 15 mmol/l juuri ennen seuraavaa hoitokertaa. Viikoittainen annostelu on kuukausittaista parempi. 1915 Alfa 1 -antitrypsiinin puutos

HARVINAISET SAIRAUDET 1916 YDINASIAT 88Alfa- 1 -antitrypsiinin puutos altistaa hepatiitille, maksakirroosille ja varhain aikuisiässä alkavalle keuhkolaajentumalle. 88Diagnostiikka perustuu seerumin AAT-pitoisuuden määritykseen sekä genotyypitykseen. 88Varhaista diagnoosia painotetaan, jotta potilailla olisi mahdollisuus vaikuttaa muihin ennusteellisiin tekijöihin, kuten tupakointiin sekä alkoholin käyttöön. 88Muutoin hoitolinjat noudattavat maksakirroosin ja keuhkolaajentuman hoitokäytäntöjä nähden 2 3 vuotta kestäneissä tutkimuksissa. Aikaisemmin arvioitiin korvaushoidosta olevan hyötyä lähinnä kohtalaisen vaikeassa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (FEV1 35 60 %), jossa se hidastaa keuhkojen toiminnan huononemista ja vähentää kuolleisuutta (Alpha-1-antitrypsin Deficiency Registry Study Group 1998, ATS 2003) (taulukko 3). Muita tutkittuja hoitokeinoja ovat inhaloitava korvaushoito, rekombinanttitekniikalla valmistettu korvaushoito sekä synteettiset elastaasin estäjät. Tupakoinnin lopettaminen on oleellinen osa hoitoa. Myös ympäristön hengitystieärsykkeille (passiivinen tupakointi, pölyt ja käryt) altistumisen minimoimista suositellaan ja asian huomioimista ammatinvalinnassa niillä, joilla on vaikea AAT:n puutos (Senn ym. 2005). Keuhkolaajentumaan liittyvää keuhkoahtaumatautia voidaan hoitaa keuhkoputkia laajentavilla hengitettävillä lääkkeillä. Hengitettäviä glukokortikoideja käytetään, jos obstruktiivinen keuhkosairaus on astman kaltainen ja siihen liittyy merkittävää keuhkoputkien supistuvuuden korjaantuvuutta tai vähintään kohtalaista bronkiaalista hyperreaktiivisuutta. Infektioiden estohoidoksi suositellaan influenssa- sekä pneumokokkirokotteita (ATS 2003, Mulgrew ym. 2007). Infektioiden hoidossa suositellaan aikaista mikrobilääkityksen aloitusta, keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden hoitotavan mukaisesti lyhyttä suun kautta otettavaa glukokortikoidikuuria sekä tarvittaessa kajoamatonta ventilaatiotukea (ATS 2003). Pitkälle edenneessä keuhkolaajentumassa käytetään happihoitoa, mikäli veren happiosapaine on jo levossa merkittävästi huonontunut tavanomaisten happihoitokriteerien mukaisesti. Huomiota on kiinnitettävä myös liitännäissairauksien kuten depression ja aliravitsemuksen hoitoon sekä kuntoutukseen. Keuhkolaajentumapotilaat saattavat hyötyä keuhkojen tilavuutta pienentävistä leikkauk sista (Donahue ja Cassivi 2009), mutta AAT:n puutokseen liittyvässä keuhkolaajentumassa leikkausten pitkäaikaistulokset ovat olleet huonoja, eikä niitä kansainvälisissä hoito-ohjeissa suositella. Keuhkojen toiminnan huonontuessa kriittisesti voidaan hoitokeinona harkita keuhkonsiirtoa. On arvioitu, että 6,5 % yhden keuhkon siirroista ja 7,6 % kahden keuhkon siirroista tehdään AAT:n puutetta sairastaville (Christie ym. 2009). Jälkimmäisten tulokset ovat olleet parempia. Suomessa AAT-puutetta sairastaville on tehty tähän mennessä 32 keuhkonsiirtoa (Halme ja Kinnula 2011). Vaikka AAT-korvaushoitoa ei muuten käytettäisi, keuhkonsiirron jälkeen kansainvälisen suosituksen mukaan infektion tai hyljintäreaktion yhteydessä ehdotetaan korvaushoidon käyttöä (ATS 2003). AAT-puutetta sairastavista keuhkonsiirron jälkeen 50 % on elossa vielä 8,5 vuoden kuluttua siirrosta, jos huomioidaan kaikki ensimmäisen siirron jälkeisen vuoden selvinneet. Keuhkonsiirron jälkeen kymmenenvuotisennuste on ollut AAT:n puutetta sairastavilla parempi (41 %) kuin muilla keuhkoahtaumatautipotilailla (28 %) (Christie ym. 2009). Lopuksi AAT:n puutoksen taudinkuvaa ei täysin tunneta. Ennustetta kuvaavat tutkimukset painottuvat usein oireiden perusteella tunnistettuihin tapauksiin, ja oireettomien tai vähäoireisten geenimuutosten kantajien keuhko- tai maksavaurion etenemistä ei tiedetä tarkkaan. Hengitystieoireiden perusteella diagnosoitu- P. Kauppi ja K. Jokelainen

jen PiZZ-genotyypin potilaiden ennuste on huonompi kuin muista syistä diagnosoitujen tai perheenjäsenen sairauden vuoksi seulomalla löydettyjen potilaiden (Tanash ym. 2010). Samoin tupakoivien PiZZ-genotyypin potilaiden ennuste on huonompi kuin tupakoimattomien. AAT:n puutoksen varhaista diagnoosia painotetaan, jotta potilailla olisi mahdollisuus puuttua muihin ennusteeseen vaikuttaviin tekijöihin, kuten tupakointiin sekä alkoholin käyttöön. Toisaalta tehokkaita hoitokeinoja on niukasti, kun näyttö korvaushoidon tehosta on puutteellista ja vain elinsiirto tarjoaa selvästi tehokkaan hoidon mutta vasta sairauden edettyä pitkälle. Paras terapeuttinen teho saataisiin, jos toimivan proteiinin vajeen korvaushoidon lisäksi proteiinin polymerisaatio sekä intra- että ekstrasellulaarisesti voitaisiin estää ja siten vähentää myös tulehdusta. AAT:n puutoksen hoidoksi geeniterapiaa on tutkittu eläinmalleissa ja ihmisillä ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa, mutta kliiniseen käyttöön geeniterapiahoidot eivät vielä ole tulleet. * * * Tekijät kiittävät dosentti Johanna Arolaa kuvista ja arvokkaista kommenteista. PAULA KAUPPI, LT, erikoislääkäri HYKS, Iho- ja allergiasairaala, allergiayksikkö KALLE JOKELAINEN, LT, erikoislääkäri HYKS, Meilahden sairaala, gastroenterologian yksikkö, sisätautien toimiala HYKS, Iho- ja allergiasairaala Sidonnaisuudet: Paula Kauppi: Asiantuntijapalkkio (Alk Abelló), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Alk Abelló, Leiras) Kalle Jokelainen: Asiantuntijapalkkio (Roche), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Roche) KIRJALLISUUTTA ethnic distribution of alpha-1-antitrypsin deficiency. Respir Med 2010;104:763 72. Alpha-1-antitrypsin Deficiency Registry deficiency: summary of an analysis of Kim YK, Kim Y, Shim SS. Thoracic Study Group. Survival and FEV1 decline in published genetic epidemiologic surveys. complications of liver cirrhosis: radiologic individuals with severe deficiency of alpha- Chest 2002;122:1818 29. findings. Radiographics 2009;29:825 37. 1-antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, ym. A Köhnlein T, Welte T. Alpha-1 antitrypsin 1998;158:49 59. randomized clinical trial of alpha-1-anti- deficiency: pathogenesis, clinical presenta- American Thoracic Society / European trypsin augmentation therapy. Am J Respir tion, diagnosis, and treatment. Am J Med Respiratory Society Statement. Standards Crit Care Med 1999;160:1468 72. 2008;121:3 9. for the diagnosis and management of indi- Donahue JM, Cassivi SD. Lung volume Larsson C. Natural history and life viduals with alpha-1-antitrypsin deficiency. reduction surgery for patients with alpha-1 expectancy in severe alpha-1-anti trypsin Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818 antitrypsin deficiency emphysema. Thorac deficiency, PiZ. Acta Med Scand 1978; 900. Surg Clin 2009;19:201 8. 204:345 51. Bell RS. The radiographic manifesta- Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic tions of alpha-1 antitrypsin deficiency: an alpha 1-anitrypsin deficiency. A review. Am alpha-1-globulin pattern of serum in alpha- important recognizable pattern of chronic J Gastroenterol 2008;103:2136 41. 1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab obstructive pulmonary disease (COPD). Gøtzsche PC, Johansen HK. Intravenous Invest 1963;15:132 40. Radiology 1970;95:19 24. alpha-1-antitrypsin augmentation therapy. Lomas DA. Loop-sheet polymerization: Blanco I, de Serres FJ, Fernandez-Bustillo Cochrane Database Syst Rev 2010, issue 7, the mechanism of the alpha-1-antitrypsin E, Lara B, Miravitlles M. Estimated numbers Art No.: CD007851. deficiency. Respir Med 2000;94:S3 S6. and prevalence of PI*S and PI*Z alleles Graziadei IW, Joseph JJ, Wies- Luisetti M, Seersholm N. a1-antitrypsin of a1-antitrypsin deficiency in European ner RH, Therneau TM, Batts KP, deficiency 1: Epidemiology of a1-anti- countries. Eur Respir J 2006;27:77 84. Porayko MK. Increased risk of chronic trypsin deficiency. Thorax 2004;59:164 9. Christie JD, Edwards LB, Aurora P, ym. liver failure in adults with heterozygous Miravitlles M, Herr C, Ferrarotti I, ym. The registry of the International Society alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology Laboratory testing of individuals with for Heart and Lung Transplantation: 1998;28:1058 63. severe alpha-1-antitrypsin deficiency in twenty-sixth official adult lung and heart- Halme M, Kinnula V. Etenevät keuhko- three European centres. Eur Respir J 2010; lung transplantation report -2009. J Hear sairaudet. Duodecim 2011;127:163 4. 35:960 8. Lung Transplant 2009;28:1031 49DeMeo Jain AB, Patil V, Sheikh B, ym. Effect of Mulgrew AT, Taggart C, McElvaney NG. DL, Silverman EK. Alpha-1-antitrypsin liver transplant on pulmonary functions Alfa-1-Antitrypsin Deficiency: Current deficiency 2: Genetic aspects of alpha-1- in adult patients with alpha-1-antitrypsin Concepts. Lung 2007;185:191 201. antitrypsin deficiency: phenotypes and deficiency: 7 cases. Exp Clin Transplant Perlmutter DH, Brodsky JL, Balistreri genetic modifiers of emphysema risk. 2010;8:4 8. WF, Trapnell BC. Molecular pathogen- Thorax 2004;59:259 64. De Serres FJ. Worldwide racial and Kelly E, Greene CM, Carroll TP, McElvaney NG, O Neill SJ. Alpha-1 antitrypsin esis of alpha-1-antitrypsin deficiencyassociated liver disease: A meeting review. 1917 Alfa 1 -antitrypsiinin puutos

HARVINAISET SAIRAUDET Hepatology 2007;45:1313 23. Senn O, Russi EW, Imboden M, Probst- Hensch NM. a1-antitrypsin deficiency and lung disease: risk modification by occupational and environmental inhalants. Eur Respir J 2005;26:909 17. Silverman EK, Sandhaus RA. Alpha-1- antitrypsin deficiency. N Engl J Med 2009; 360:2749 57. Sørheim IC, Bakke P, Gulsvik A, ym. Alpha-1 antitrypsin PI MZ heterotsygosity is associated with airflow obstruction in two large cohorts. Chest 2010;138:1125 32. Tanash HA, Nilsson PM, Nilsson JÅ, Piitulainen E. Survival in severe alpha-1- antitrypsin deficiency (PiZZ). Respir Res 2010;11:44. Teckman JH, Qu D, Perlmutter DH. Molecular pathogenesis of liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1996;24:1504 16. Wood AM, Harrison RM, Semple S, Ayres JG, Stockley RA. Outdoor air pollution is associated with rapid decline of lung function in alpha-1-antitrypsin deficiency. Occup Environ Med 2010;67:556 61. Zhou H, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, Fischer HP. Is heterozygous alpha 1-antitrypsin deficiency type PiZ risk factor for primary liver carcinoma? Cancer 2000;88:2668 76. Summary Alpha-1 antitrypsin deficiency Alpha-1 antitrypsin deficiency is a hereditary metabolic disorder predisposing its carrier to lung and liver damage. Organ damage results from decreased secretion of alpha-1 antitrypsin from hepatocytes to circulation, caused by a genetic mutation. Decreased alpha-1 antitrypsin level predisposes to early-onset pulmonary emphysema. Unsecreted alpha-1 antitrypsin accumulating into hepatocytes may in turn lead to an inflammatory reaction, increase in fibrous tissue and finally to liver cirrhosis. 1918