Sukupuolitaudit Leena-Maija Aaltonen, Eija Hiltunen-Back ja Jorma Paavonen Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) rakenne selvitettiin elektronimikroskopian avulla jo 1940-luvun lopulla. HPV:n tiedettiin aiheuttavan hyvänlaatuisia kasvaimia ihoon ja limakalvoihin, mutta tämän viruksen ja syövän yhteydestä saatiin ensimmäiset viitteet vasta 1970-luvulla. Silloin opittiin myös tunnistamaan eri papilloomavirustyyppejä ja heräsi epäily, että HPV:llä olisi yhteys genitaalialueen syöpiin. Vähitellen on selvinnyt, että HPV:llä on mahdollisesti osuutta myös joidenkin muiden epiteliaalisten syöpien synnyssä. Viime aikoina tämän viruksen merkitys etenkin osassa pään ja kaulan alueen syövistä on tullut tunnetuksi. Anogenitaalialuetta sekä pään ja kaulan alueen limakalvoja infektoivat samat HPV-tyypit. Näiden alueiden hyvänlaatuiset kasvaimet muistuttavat sekä histologisesti että kliinisesti toisiaan, ja mahdollisesti myös pahanlaatuisten kasvainten etiologia on ainakin osittain samanlainen. Pelkkä virukselle altistuminen ei näytä riittävän aiheuttamaan kliinistä tautia, ja onkin arveltu, että yksilön immuunipuolustukseen liittyvät tekijät ovat keskeisessä asemassa papilloomavirusinfektioiden torjunnassa. Papilloomavirusrokotteista toivotaan apua HPV-infektioiden ehkäisyyn, ja jos viruksen karkotus anogenitaalialueelta onnistuu, sillä saattaa olla positiivinen vaikutus myös pään ja kaulan alueen kasvainten ehkäisyssä. Papilloomavirukset ovat pieniä DNA-kasvainviruksia, jotka infektoivat epiteelisoluja. Ihmisen papilloomaviruksia (HPV) tunnetaan noin 100. Nämä virustyypit jaetaan useimmiten syöpäkudoksessa tavattaviin (onkogeenisiin) tyyppeihin (esim. HPV 16, 18, 31 ja 45) ja yleensä hyvänlaatuisissa kasvaimissa todettaviin. Ihossa esiintyviä hyvänlaatuisia HPV:n aiheuttamia kasvaimia kutsutaan syyliksi (HPV 1, 2, 3, 10 ja 29), kurkunpäässä ilmeneviä papilloomiksi (HPV 6 ja 11) ja anogenitaalialueella tavattavia kondyloomiksi eli visvasyyliksi (HPV 6 ja 11). HPV:n ja pahanlaatuisten kasvainten yhteys on parhaiten tunnettu HPV-16:n ja kohdunkaulan syövän osalta (zur Hausen 1976, Bosch, ym. 1995, Walboomers ym. 1999), mutta myös monissa muissa syövissä HPV:n osuus aiheuttajana tai yhtenä riskitekijänä on aktiivisen tutkimuksen kohteena. HPV:n genomin rakenteesta kerrotaan myös toisaalla tässä numerossa (Lehtinen ym.). Viruksen geenit jaetaan aikaisiin (early, E) ja myöhäisiin (late, L) sen mukaan, missä viruksen lisääntymisen vaiheessa geenit toimivat. E-geeneistä keskeisiä ovat E6 ja E7, joiden koodaamat proteiinit häiritsevät kasvunrajoitegeenien koodaamien proteiinien TP53 ja RB1 toimintaa ja edistävät epiteliaalisten kasvainten syntyä. Soluviljelmissä E6- ja E7-geenit voivat myös liittyessään isäntäsolun perimään aiheuttaa solun kuolemattomuuden, ja näin syntyvä jatkuva solulinja on hyödyllinen tutkittaessa virusinfektion mekanismeja in vitro. L-geenit koodaavat viruksen rakenneproteiineja, joiden herättämää vasta-ainetuotantoa on tutkittu paljon selvitettäessä HPV:n aiheuttamaa immuunivastetta. Kokeellisen papilloomavirustutkimuksen ja lääkekehityksen pahin ongelma on se, ettei virusta kyetä 1388 Duodecim 2002;118:1388 96 L-M. Aaltonen, ym.
tuottamaan laboratorio-olosuhteissa riittävän tehokkaasti. Anogenitaalialueen papilloomavirusinfektiot Papilloomavirusinfektiot ovat yleisin sukupuolitautiryhmä Suomessa. Ne ovat yleistyneet erityisesti nuorten aikuisten keskuudessa 1980-luvulta alkaen. Niiden esiintyvyydestä ei ole kuitenkaan käytettävissä tarkkoja lukuja, koska ne eivät kuulu tartuntalain mukaan ilmoitettaviin sukupuolitauteihin. Yleisyyden arviointia vaikeuttavat taudin vaihteleva kliininen kuva subkliinisestä infektiosta näkyviin kondyloomiin ja luotettavien seulontamenetelmien puuttuminen. Virustartunta saadaan yleensä yhdynnässä, ja suuri osa nuorista aikuisista altistuu HPV:lle jo ensimmäisten yhdyntäkokemusten yhteydessä. Virus tarttuu suorassa limakalvokontaktissa. Tartunta edellyttää limakalvovauriota, jolloin virus pääsee kohdesolukkoonsa epiteelin tyvisolukerrokseen. Virus kasvaa ja lisääntyy epiteelisolukon erilaistumisen myötä niin, että hilseilevistä pintasoluista vapautuu viruspartikkeleja (Bryan ja Brown 2001). Limakalvovaurio syntyy helposti yhdynnässä tai muun samanaikaisen sukuelinten infektion seurauksena. Viruksen kantajista 80 90 % pääsi eroon viruksesta kahden vuoden kuluessa (Ho ym. 1998, Evander ym. 1995). Tähän vaikuttavat toisaalta kantajan HLA-tyyppi ja muu immunologinen puolustusjärjestelmä, toisaalta viruksen määrä ja tyyppi. Pienelle osalle altistuneista virusinfektio jää pysyväksi, jolloin limakalvo voi vaurioitua ja kehittyy intraepiteliaalinen neoplasia, joka on syöpää edeltävä muutos (Kirwan ja Herrington 2001). Jopa 30 50 % seksuaalisesti aktiivisista aikuisista on papilloomavirusinfektio, mutta vain 1 %:lla silmin havaittavia syyliä (Koutsky ym. 1983). Suomessa havaitaan sukupuolitautien poliklinikoissa kliinisesti todettavia syyliä noin 10 %:lla ensikävijöistä. Papilloomavirustartunnan itämisaika vaihtelee kuukausista jopa vuosiin. HPV-DNA-seulontatestiä ei ole otettu kliiniseen käyttöön, vaikka sellainen onkin kaupallisesti saatavilla. Vielä ei ole olemassa viruksen täysin hävittävää hoitoa, ja infektion spontaani paranemistaipumus on suuri, joten oireettomien kantajien seulonta ei ole mielekästä. Miesten anogenitaalialueella papilloomavirukset voivat aiheuttaa sekä kliinisiä että subkliinisiä infektioita. Klassinen kukkakaalimainen kondylooma (condylomata accuminata), joka edustaa vain murto-osaa papilloomavirusinfektioista, on helpoin todeta (kuva 1). Kondyloomat voivat esiintyä myös tavallisia syyliä muistuttavina papulaisina tai keratoottisina muutoksina. Miehillä kondyloomamuutoksia tavataan esinahan ja terskan alueella, peniksen varressa sekä noin 10 %:lla virtsaputken alaosissa. Lisäksi kondyloomia voi esiintyä myös peräaukossa ja sen ympärillä sekä anaalikanavassa. Litteät makulaiset kondyloomat ovat yleisempiä mutta vaikeammin silmin havaittavissa ilman etikkahappokäsittelyä. Etikka aiheuttaa limakalvoon osmoottisen dehydraation, jonka jälkeen kirkas valo heijastuu eri tavalla kohdasta, jossa solutiheys on lisääntynyt ja joka silloin erottuu ympäristöään vaaleampana (ns. etikkavaalea muutos). On muistettava, että etikkahappokäsittely ei ole HPV:lle spesifinen testi ja että etikkavaalea muutos voi liittyä myös muihin infektioihin, dermatooseihin, limakalvon fissuuroihin tai alueen hankautumiseen. Ruskehtavat, kiiltäväpintaiset papulat (bowenoidi papuloosi) on tutkittava histologisesti, jotta suljettaisiin pois intraepiteliaalinen neoplasia. Vain harvoin tavataan Bowenin tautia (carcinoma in situ) tai jättikondyloomia (Buschke Löwensteinin tuumori). Viimeksi mainitut näyttävät kliinisesti Kuva 1. Kukkakaalimaisia kondyloomia peniksen alueella. 1389
Kuva 2. Naispotilaan laaja-alaisia kondyloomia. karsinoomilta, mutta histologisesti kyseessä on hyvälaatuinen muutos. Vastaavia muutoksia nähdään joskus myös kurkunpään alueella, jolloin hyperkeratoottinen, pahanlaatuista kasvainta muistuttava tuumori paljastuu papilloomaksi histologisessa tarkastelussa. HPV:lla on osuutensa myös peräsuoli- ja penissyövän synnyssä, mutta tutkimusnäyttö HPV:n merkityksestä näissä sairauksissa ei ole yhtä vahva kuin näyttö kohdunkaulan syövän ja HPV:n yhteydestä. Naisten anogenitaalialueen HPV-infektio ilmenee syylämäisinä tai litteinä kondyloomina. Viimeksi mainitut löytyvät irtosolututkimuksen avulla. Kondyloomia esiintyy tavallisimmin välilihan alueella, virtsaputken suulla ja emättimessä, erityisesti sen suulla tai etuosassa. Ulkonevia kondyloomia nähdään joskus harvoin kohdunnapukassa. Kondyloomia havaitaan usein laajalla alueella peräaukon ympärillä ja joskus myös peräaukossa, jonne HPV-infektio voi levitä sukupuolielinten alueelta tai anaaliyhdynnässä. Tavallisesti kondyloomia esiintyy rypäinä useita, mutta joskus kondyloomamuutos voi olla yksittäinenkin. Isot, ulkoiset kondyloomat ovat helposti silmämääräisesti todettavissa gynekologisen tutkimuksen yhteydessä (kuva 2). Ulkosynnytinten kondyloomia ei ole aina helppo erottaa muista iho- ja limakalvomuutoksista tai vaikkapa normaaleista limakalvopoimuista. Emättimen kondyloomia on vaikea havaita ilman kolposkooppia (suurentava optiikka), ja peräaukon kondyloomien toteaminen edellyttää peräaukon tähystystä. Edellisessä kappaleessa kuvatut bowenoidi papuloosi ja Bowenin tauti sekä Buschke Löwensteinin tuumori esiintyvät myös naisilla ulkosynnyttimien alueella. Suomessa kohdunkaulan syöpiä todetaan alle 200 vuodessa; uusien tapausten määrä on verrattavissa kurkunpään syövän ilmaantuvuuteen maassamme. Nuorten naisten kohdunkaulasyöpien ilmaantuvuus on lisääntynyt 1990-luvulla jyrkästi (Anttila ym. 1999). Kuitenkin kohdunkaulasyöpä muodostaa vain murto-osan kaikista anogenitaalialueen HPV-infektioista. HPV:n ja kohdunkaulasyövän välinen yhteys on erittäin vahva, ja miltei kaikki (99,7 %) kohdunkaulasyövät ovat HPV:n aiheuttamia (Walboomers ym. 1999). Siksi HPV-infektion toteamiseen liittyy usein voimakas syövänpelko, joka aiheuttaa suhteettoman suuren psyykkisen haitan: ahdistusta, pelkoa ja parisuhdeongelmia. Diagnostiikka. Klassiset kukkakaalimaiset kondyloomat on yleensä helppo todeta kliinisen kuvan perusteella. Epäselvissä tapauksissa otetaan kudosnäyte, jossa todetaan positiivisissa tapauksissa HPV:lle tyypilliset histologiset muutokset (mm. koilosytoosi). Diagnostisia ongelmia aiheuttava ja syylämäisiä kondyloomia paljon tavallisempi on subkliininen HPV-infektio, jota kutsutaan myös litteäksi kondyloomaksi. Nämä infektiot ovat onkogeenisten HPV-tyyppien tavallisimmin HPV 16:n tai 18:n aiheuttamia, ja ne todetaan gynekologisessa irtosolukokeessa (Papa). HPV-infektio ilmenee Papa-kokeessa tyypillisinä solukuvan muutoksina: atypiana (koilosytoosi), johon voi liittyä dyskaryoosia. Papa-muutos luokitellaan dyskaryoosin asteen perusteella Bethesdan luokituksen mukaisesti (Nieminen 1998). Joukkotarkastusten yhteydessä otettavista Papa-näytteistä noin 5 %:ssa on todettavissa HPV-infektioon viittaava atypia. Suositus on, että lievän atypian (atypical squamous cells of unknown significance, LMMA tai LiMMA) takia Papa-koe tehdään uudelleen puolen vuoden kuluttua ja sen jälkeen puolivuosittain, kunnes kolme peräkkäistä näytettä on todettu normaaleiksi. Tätä litteiden HPV-infektioiden seurantasuositusta perustellaan sillä, että HPV-infektioista valtaosa paranee itsestään. Näin invasiiviset diagnostiset toimenpiteet voidaan kohdistaa niihin potilaisiin, 1390 L-M. Aaltonen, ym.
joilla on pitkittynyt, pysyvä HPV-infektio. Toistuva lievä atypia ja yksikin Papa-kokeen osoittama vaikeampi atypia (squamous intraepithelial lesion, SIL) on löydös, joka tulee tutkia tarkemmin kolposkopian ja samassa yhteydessä otettujen kudosnäytteiden avulla, koska silloin Papa-löydös viittaa intraepiteliaalisen neoplasian aiheuttamaan limakalvovaurioon (kuva 3). Kolposkopia auttaa litteiden HPV-muutosten diagnostiikassa sen jälkeen, kun ulkosynnyttimet, emätin ja kohdunkaula on käsitelty 5-prosenttisella etikkaliuoksella (kuva 4). Etikkakäsittely ja kolposkopia eivät kuitenkaan sovellu seulontatutkimuksiksi, koska etikkavaalea muutos ei ole HPV:lle spesifinen löydös. Kolposkopian spesifisyys HPV-diagnostiikassa paranee, kun tutkimus tehdään potilaille, joilla esiintyy Papa-muutoksia. Vaikka sytologiset ja histologiset muutokset eivät ole spesifisiä HPV:lle, ne osoittavat luotettavasti HPV-infektioon liittyvän kudosvaurion. Virus-DNA:n osoitus. Spesifinen HPV-diagnoosi on mahdollista osoittamalla potilasnäytteistä HPV-DNA. Yksi kaupallinen testi on jo markkinoilla (Hybrid Capture II, Digene Co., USA). HPV-DNA-seulonta on kuitenkin ongelmallista, koska HPV:n esiintyvyys anogenitaalialueella on nuorten aikuisten ryhmässä erittäin suuri. Esimerkiksi ylioppilaiden terveysasemalla todettiin kolmasosa ensimmäisen vuoden opiskelijoista HPV-DNA:n kantajiksi, ja heistä lähes 90 %:lla HPV-tyyppi oli onkogeeninen. Yhdysvalloissa on selvitetty HPV-DNA-testin käyttöä lievien Papa-muutosten arvioinnissa (secondary screening) ja testi on todettu jopa Papa-seurantaa paremmaksi etsittäessä joukosta niitä, joilla lievästi poikkevan Papa-muutoksen taustalla on vaikea limakalvovaurio. Käytettäessä neste-papaa (solunäyte laitetaan nesteeseen, josta valmistetaan Papa-näyte) jäljelle jääneestä näytteestä voidaan tehdä HPV-DNA-testi, jos Papa osoittaa atypian (LMMA tai LiMMA). Jos tulos on positiivinen, jatketaan kolposkopialla. Näin voitaisiin kohdentaa rajalliset voimavarat niihin potilaisiin, joilla on suurin vaara sairastua HPV:n aiheuttamaan anogenitaalialueen neoplasiaan. Samalla pienennettäisiin ylihoidon (esim. liian voimaperäinen hoito lievän tuleh- Papassa LMMA/LiMMA Uusi Papa 6 kk LMMA = levyepiteelin merkitykseltään määrittämätön atypia LiMMA = lieriöepiteelin merkitykseltään määrittämätön atypia PAD = patologis-anatominen diagnoosi SIL = squamous intraepithelial lesion CIN = cervical intraepithelial neoplasia LMMA/LiMMA Normaali Papassa SIL Kolposkopia + kudosnäytteet PAD Uusi Papa 6 kk CIN Lievä muutos, esim. atypia condylomatosa Normaali tai servisiitti Silmukkakonisaatio tai laser Uusi Papa 6 kk Kuva 3. Seurantaohjelma lievissä Papa-muutoksissa. 1391
A B C Kuva 4. Kolposkopiakuva kohdunnapukasta. A) Normaali kohdunnapukka. Siinä näkyy laaja normaali muuntumisalue, useita rauhasaukkoja, joita ympäröi metaplastinen levyepiteeli, ja kapea junktiovyöhyke, joka kiertää kohdunsuuta. B) Kuva kohdunnapukasta etikkapenslauksen jälkeen osoittaa etikkavaalean atyyppisen muuntumisalueen potilaalla, jolla todettiin Papa-kokeessa lievä atypia. C) Kolposkopiakuva kohdunnapukasta kaksi kuukautta laserkonisaation jälkeen. Kohdunnapukasta on poistettu atyyppinen muuntumisalue. Uusi junktio ja kohdunkaulakanavan limakalvo näyttävät normaaleilta. duksellisen atypian takia) aiheuttamia ongelmia ja kyettäisiin paremmin räätälöimään seurantaohjelma. Neste-Papa ja HPV-DNA-testi eivät ole vielä meillä vakiintuneet kliiniseen rutiiniin. Vallitsevan käytännön mukaan kaikki intraepiteliaaliset neoplasiat hoidetaan poistamalla kyseinen limakalvovaurio. HPV-DNA-testi ei tätä käytäntöä kovin paljon muuttaisi, koska lähes kaikki intraepiteliaaliset neoplasiat ovat HPV- DNA-positiivisia. Hoito. Monia potilaita, joilla on anogenitaalialueen HPV-infektio, joudutaan hoitamaan eri tavoilla ja useita kertoja ennen sairauden paranemista (kuva 5). Kondyloomien paikallishoidoilla pyritään poistamaan näkyvät muutokset ja tehostamaan elimistön immuunisolujen toimintaa. Itsehoitoon soveltuvat podofyllotoksiini ja imikimodi. Podofyllotoksiiniliuosta (0,5 %) tai -voidetta (0,15 %) käytetään kolmena peräkkäisenä päivänä kahdesti vuorokaudessa. Podofyllotoksiinilla saavutetaan täydellinen paraneminen 30 70 %:lla potilaista, mutta tauti uusii noin puolella (Beutner ym. 1989, Kirby ym. 1990). Imikimodi (5-prosenttinen voide) on immuunivasteen muuntaja, jolla ei ole suoraa viruksenvastaista vaikutusta. Sen vaikutusmekanismi perustuu sytokiinintuotannon lisääntymiseen. Voidetta käytetään joka toinen ilta. Kondyloomien täydellinen häviäminen on todettu eri tutkimuksissa 30 50 %:lla miehistä ja 60 80 %:lla naisista, mutta tämänkin hoidon jälkeen tauti uusii 20 %:lla potilaista (Beutner ym. 1998, Gollnick ym. 2001). Paikallishoitojen aikana voi esiintyä ohimenevää paikallista ärsytystä: punoitusta, kirvelyä ja kipua. Yksittäisten kondyloomien hoidossa kylmäkäsittely (kryohoito) tai kirurginen poisto ovat sopiva menetelmiä. Virtsaputken suun ja peräaukon kondyloomat ovat vaikeimpia hoitaa. Se onnistuu parhaiten hiilidioksidilaserilla kolposkoopin avulla. Virtsaputken suun tutkimista ja kondyloomien hoitoa helpottaa esimerkiksi nenäspekulan käyttö. Kondyloomat uusivat jopa 30 50 %:ssa tapauksista hoitomuodosta riippumatta, joten hoitokertoja tarvitaan joskus useita. Vaikka hoito on usein fyysisesti ja psyykkisesti raskasta, lohdullista on, että sairastettu infektio saattaa suojata muiden HPV-tyyppien aiheuttamilta uusintainfektiolta (Luostarinen ym. 1999). Biopsian avulla varmistetut naisten intraepiteliaaliset neoplasiat hoidetaan leikkaamalla kyseinen alue pois silmukkakonisaatiolla tai hii- 1392 L-M. Aaltonen, ym.
Hoidon valintaan vaikuttavat syylien sijainti, koko ja lukumäärä, hoitopaikan varustetaso ja potilaan mahdollisuudet hoidon toteutukseen Peniksen, ulkosynnyttimien ja peräaukon alueella olevat kondyloomat Potilaan toteuttama hoito Hoitopaikan toteuttama hoito Virtsaputkessa ja anaalikanavassa olevat kondyloomat Kookkaat kondyloomat Runsaslukuiset kondyloomat Raskauden aikaiset kondyloomat Lasten kondyloomat Podofyllotoksiini Imikimodi Jäädytys Kirurginen poisto Jos ei vastetta 3 kk:n aikana Erikoislääkärille Kuva 5. Ulkoisten kondyloomien hoitokaavio (von Krogh, ym. 2001) lidioksidilaserilla (laserkonisaatio tai -vaporisaatio) kolposkopian yhteydessä. Silmukkakonisaatio, jossa kauterisoiva terä on silmukan muotoinen, soveltuu parhaiten kohdunkaulan HPV-muutosten hoitoon, laser taas emättimen, ulkosynnyttimien ja välilihan muutosten hoitoon. Paikallisia penslaushoitoja ei saa käyttää raskauden aikana (esim. podofyllotoksiini, imikimodi). Ulkonevat kondyloomat tulee poistaa synnytyskanavasta ennen synnytystä. Lievien solumuutosten selvittely tehdään synnytyksen jälkeen. Papa-seurantaa voidaan jatkaa raskauden aikana, mutta raskaudenaikainen HPV-infektio ei ole keisarileikkauksen aihe. Jos Papa-löydös viittaa korkea-asteiseen intraepiteliaaliseen neoplasiaan (tai invasiiviseen syöpään), tehdään kolposkopia ja otetaan kudosnäytteet jo raskauden aikana. Verenvuoto- ja keskenmenovaaran takia potilaat kuuluvat sairaalaseurantaan toimenpiteen jälkeen. Papilloomavirukset pään ja kaulan alueen limakalvoilla Normaaleilla hengitysteiden limakalvoilla todetaan polymeraasiketjureaktio- eli PCR-tekniikan avulla HPV-DNA:ta 5 20 %:lla ihmisistä. Kiinnostavaa onkin, miksi vain osalle viruspositiivisista kehittyy kliininen tauti ja mitkä seikat vaikuttavat tähän tapahtumaan. Kliinisesti keskeinen papilloomaviruksen aiheuttama tauti pään ja kaulan alueella on kurkunpään papillomatoosi, mutta papilloomia voi olla myös suussa, nielun alueella sekä nenässä ja sen sivuonteloissa. Papilloomaviruksista pään ja kaulan alueen syövissä on saatu lisää tietoa viime vuosina, ja tutkimustulokset vahvistavat, että HPV:llä on merkitystä etiologisena tekijänä näissä sairauksissa (Gillison ym. 2000, Mork ym. 2001). Kurkunpään papillomatoosi. Papilloomat ovat tavallisimpia kurkunpään hyvänlaatuisia kasvaimia, joskin myös ne ovat harvinaisia: ilmaantuvuus on vain 3,8 tapausta miljoonaa asukasta kohti vuodessa (Lindeberg ja Elbrønd 1393
1990). Tauti jaetaan lapsena alkavaan eli juveniiliin ja aikuistyyppiseen muotoon, jotka ovat HPV-tyyppien 6 ja 11 aiheuttamia. Lasten tauti on yhtä yleinen pojilla kuin tytöilläkin, mutta aikuistyypin tauti on miehillä tavallisempi kuin naisilla (suhde 3:1). Oireena on yleensä äänen käheys, mutta etenkin lasten tauti voi aiheuttaa myös hengitysteiden tukkeutumisen tai levitä alemmas hengitysteihin. Diagnoosi perustuu kliiniseen kuvaan (kuva 6A) ja histologiaan; käytännön työn kannalta viruksen DNA:n osoittamisella ei ole merkitystä. Hoito. Kurkunpään papillomatoosin hoito on kirurginen, vaikka kyseessä on virustauti. Ulkoneva kasvainmassa poistetaan ensin leikkaavalla, imun kärjessä pyörivällä terällä (shaver), ja sen jälkeen leikkausalue käsitellään hiilidioksidilaserilla (kuva 6 B). Monenlaisia lääkehoitoja on myös kokeiltu, mutta yhteinen ongelma niille on, että virusta ei saada karkotetuksi kokonaan limakalvolta. Niinpä tauti uusii helposti A B Kuva 6. Kurkunpään papillomatoosi, joka kasvaa molemmissa äänihuulissa ja käheyttää potilaan ääntä merkittävästi. A. Ennen toimenpidettä B. Heti shaver- ja hiilidioksidilaserkäsittelyn jälkeen. esimerkiksi interferonihoidosta huolimatta. Uusin lääke, josta on jo jonkin verran kliinistä kokemusta, on sidofoviiri. Sen lopullista merkitystä taudin hoidossa on vielä liian aikaista arvioida. Aloitamme lääkehoidon vain poikkeustapauksissa yleensä silloin, kun kyseessä on parin kuukaden välein tai useammin uusiva tauti. Valtaosa näistä potilaista on lapsia. Kurkunpään papillomatoosin taudinkulku on vaihteleva. Osa potilaista paranee yhden yleisanestesiassa tehdyn toimenpiteen jälkeen, mutta joidenkin tauti pitkittyy niin, että toistuvat kurkunpään tähystykset ovat tarpeen vuosien ajan. Joskus tauti rauhoittuu jopa vuosikymmeniksi mutta puhkeaa sitten uudelleen. Pään ja kaulan alueen syövistä eniten tutkimusnäyttöä on suunielun levyepiteelikarsinooman ja HPV 16:n välisestä yhteydestä. Pohjoismaisessa kohorttitutkimuksessa tutkittiin aiemmin otettuja seeruminäytteitä. Osa näytteen antaneista sairastui seuranta-aikana (keskimäärin 9,4 vuotta) pään ja kaulan alueen syöpään. Ennen sairastumista otetuissa seeruminäytteissä todettiin pään ja kaulan syöpään varsinkin suunielun ja kielen levyepiteelisyöpään myöhemmin sairastuneilla merkitsevästi enemmän HPV 16-vasta-aineita kuin verrokeilla (Mork ym. 2001). Erityisesti nielurisasyövissä HPV-DNA:ta todetaan usein. Kurkkusyövän harvinainen syntytapa on papillomatoosin muuttuminen pahanlaatuiseksi. Myös ilman kliinistä papillomatoosia kehittyneissä kurkunpään syövissä on todettu HPV:ta, mutta sen merkitys taudin etiologian kannalta on epäselvä. Kohdunkaulalla ja kurkunpäällä on kuitenkin paljon yhteistä: molemmissa on epiteelin raja-alue (levyepiteeli lieriöepiteeli), joka on papilloomavirukselle suosiollinen kasvualusta, ja hyvänlaatuisia kasvaimia synnyttävät HPV-tyypit aiheuttavat niissä samankaltaisen taudinkuvan (papilloomat vs kondyloomat). Miksei siis myös näiden alueiden pahanlaatuisilla kasvaimilla voisi olla ainakin osittain sama etiologia? On mielenkiintoista, että kohdunkaulan syöpää potevilla on 2 4- kertainen riski sairastua suun ja kurkunpään syöpiin (Boice ym. 1985). HPV-määritykset eivät toistaiseksi ole kliinisessä käytössä pään ja kaulan syöpää hoidettaessa, vaikka joissakin 1394 L-M. Aaltonen, ym.
tutkimuksissa on todettu, että HPV-positiivisten ennuste on suunielun syövissä parempi kuin niiden, joiden kasvaimessa ei ole HPV-DNA:ta. Tämä saattaisi selittyä sillä, että HPV toimii antigeenina, joka auttaa immuunipuolustusta tunnistamaan HPV:n infektoimat syöpäsolut. Onko sukupuolielinten alue virusreservoaari? Kurkunpään papillomatoosin virusetiologia on tunnettu jo 1920-luvulta, jolloin Ullman (1923) totesi histologiset yhtäläisyydet kurkunpään papillomatoosin, syylien ja kondyloomien välillä. Hän myös osoitti papillomatoosin infektioluonteen tartuttamalla taudin omaan yläraajaansa lapsen kurkunpäästä poistetulla papilloomakudoksella. Koska sekä anogenitaalialueella että pään ja kaulan limakalvoilla tavataan samoja HPV-tyyppejä, on ajateltu, että genitaalialue saattaisi olla virusreservoaari. Jo 1950-luvulla havaittiin äidin kondyloomien ja lasten kurkunpään papillomatoosin välinen yhteys. Quick ym. (1980) totesivat 30 %:lla juveniilia papillomatoosia sairastavien lasten äideistä kondylooma-anamneesin. Juveniilialkuinen tauti todetaankin useimmiten tapauksissa, joissa nuorella äidillä on kondyloomia, ja kyseessä on hänen ensimmäinen, alateitse syntynyt lapsensa (Kashima ym. 1992). Sen sijaan lapsena alkanut papillomatoosi on harvinainen keisarileikkauksen avulla syntyneillä (Shàh 1986). Äidin kondyloomat eivät kuitenkaan ole keisarileikkauksen aihe, koska lapsen riski saada kurkunpään papillomatoosi on näissä tapauksissa vain 1:32 (Kashima ym. 1992). Aikuistyypin papillomatoosin on ajateltu leviävän suuseksikontakteissa, koska sekä kurkunpään papilloomissa että kondyloomissa todetaan samoja HPV-tyyppejä 6 ja 11. Sekä aikuistyypin papillomatoosissa että kondyloomissa HPV 6:lla on yliedustus (Aaltonen ym. 1999, Greer ym. 1990). Aikuistyypin papillomatoosia sairastavilla on todettu olevan elämän aikana keskimääräistä enemmän sukupuolikumppaneita ja suuseksikontakteja (Kashima ym. 1992). Lopuksi Edellä on käsitelty limakalvojen papilloomavirusinfektioita kolmen eri erikoisalan näkökulmasta: iho- ja sukupuolitautien, gynekologian sekä korva-, nenä- ja kurkkutautien. Vaikka kullakin erikoisalalla on jo osin anatomisista syistä eri näkökulma limakalvojen HPV-infektioihin, nämä taudit ja niiden eri puolilla kehoa aiheuttamat pulmat muistuttavat paljon toisiaan. Samat virustyypit esiintyvät niin anogenitaalialueella kuin pään ja kaulan limakalvoillakin, ja hyvän- ja pahanlaatuiset muutokset muistuttavat histologisesti toisiaan. Myös kliiniseltä kuvaltaan etenkin hyvänlaatuiset HPV:n aiheuttamat kasvaimet (kondyloomat ja papilloomat) ovat samankaltaisia: yhteistä ovat hankaluudet taudin uusiessa hoitotoimenpiteistä huolimatta, taudinkulun huono ennustettavuus ja virukset hävittävän hoidon puute. Kirurgian kehittyminen (esim. hiilidioksidilaser, silmukkakonisaatio) on auttanut merkittävästi potilaita, mutta on epätarkoituksenmukaista, että leikkaus on virustaudin hoidon kulmakivi. Anogenitaalialueen HPV-infektioiden hoidosta on annettu useitakin ulkomaisia hoitosuosituksia (von Krogh ym. 2001, Solomon ym. 2001, Workowski ja Levine 2002), ja systemaattinen käytäntö parantaa hoitotuloksia (kuva 3 ja 5). Siksi kondyloomien hoidon laatua terveydenhuoltoyksikössä (esim. kolposkopiapoliklinikka, sukupuolitautien poliklinikka) tulisikin seurata ainakin tarkkailemalla, häviävätkö tai uusiutuvatko kondyloomat kolmen kuukauden seurannassa ja noudatetaanko hoitosuosituksia systemaattisesti. Kirjoituksestamme käy myös ilmi, että tyyppispesifisestä HPV-diagnostiikasta (HPV-DNA:n osoitus potilasnäytteistä) ei ainakaan toistaiseksi ole ollut merkittävää apua kliinisessä työssä, joskin uudet tutkimukset osoittavat, että HPV-testaus yhdessä Papa-tutkimuksen kanssa joka toinen vuosi on lisännyt eloon jäämistä ja parantanut elämänlaatua pelkkään Papa-seurantaan verrattuna (Mandelblatt ym. 2002). Edellä kuvattujen näkökohtien vuoksi onkin helppo ymmärtää, kuinka suuret odotukset kohdistuvat papilloomavirusrokotteisiin sekä hyvänlaatuisten että pahanlaatuisten HPV:n aiheuttamien kasvainten ehkäisyssä (Lehtinen ja Paavonen 2001). 1395
Kirjallisuutta Aaltonen L-M, Partanen J, Auvinen E, Rihkanen H, Vaheri A. HLA DQ alleles and human papillomavirus DNA in adult-onset laryngeal papillomatosis. J Infect Dis 1999;179:682 5. Anttila A, Pukkala E, Soderman B, Kallio M, Nieminen P, Hakama M. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963 1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:59 65. Beutner KR, Conant MA, Friedman-Kien AE, ym. Patient-applied podofilox for treatment of genital warts. Lancet 1989;1:831 4. Beutner KR, Spruance SL, Hougham AJ, Fox TL, Owens ML, Douglas JM. Treatment of genital warts with an immune-response modifier (Imiquimod). J Am Acad Dermatol 1998;38:230 9. Boice JDJ, Day NE, Andersen A, ym. Second cancers following radiation treatment for cervical cancer. An international collaboration among cancer registries. J Natl Cancer Inst 1985;74:955 75. Bosch FX, Manos MM, Munoz N, ym. International biological study on cervical cancer (IBSCC) study group: prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995;87:796 802. Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified cells. Virology 2001;281(1):35 42. Evander M, Edlund K, Gustafsson A, ym. Human papillomavirus infection is transient in young women: a population-based cohort study. J Infect Dis 1995;171(4):1026 30. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, ym. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000; 92:709 20. Gollnick H, Barrasso R, Jappe U, ym. Safety and efficacy of imiquimod 5% crem in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD AIDS 2001;12:22 8. Greer RO Jr., Douglas JM Jr., Breese P, Crosby LK. Evaluation of oral and laryngeal specimens for human papillomavirus (HPV) DNA by dot blot hybridization. J Oral Pathol Med 1990:19:35 8. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338(7):423 8. Kashima HK, Shah F, Lyles A, ym. A comparison of risk factors in juvenileonset and adult-onset recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope 1992:102:9 13. Kirby P, Dunne A, King DH, Corey L. Double-blind randomised clinical trial of self-administered podofilox solution versus vehicle in the treatment of genital warts. Am J Med 1990;88:465 69. Kirwan JM, Herrington CS. Human papillomavirus and cervical cancer: where are we now? Bjog 2001;108(12):1204 13. Koutsky LA, Galloway DA, Holmes KK. Epidemiology of genital human papilloma virus infection. Epidemiol Rev 1983;10:122 63. Lehtinen M, Paavonen J. Efficacy of preventive human papillomavirus vaccination. Int J STD AIDS 2001;12(12):771 6. Lindeberg H, Elbrønd O. Laryngeal papillomas: the epidemiology in a Danish subpopulation 1965-1984. Clin Otolaryngol 1990;15:125 31. Luostarinen T, af Geijersstam V, Bjorge T, ym. No excess risk of cervical carcinoma among women seropositive for both HPV16 and HPV6/ 11. Int J Cancer 1999;80(6):818 22. Mandelblatt JS, Lawrence WF, Womack SH, ym. Benefits and costs of using HPV testing to screen for cervical cancer. JAMA;2002:2372 81. Mork J, Lie K, Eystein G, ym. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001;344:1125 31. Nieminen P. Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? Duodecim 1998; 114:1138 43. Quick CA, Kryzyzek RA, Watts SL ym. Relationship between condylomata and laryngeal papilloma. Ann Oto Rhino Laryngol 1980;89:467 71. Shah K, Kashima HK, Polk BF, Shah F, Abbey H, Abramson A. Rarity of caesarean delivery in cases of juvenile onset respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol 1986;68:759 69. Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from randomized trials. J Natl Cancer Inst 2001;93:293 9. Ullman UV. On the aetiology of the laryngeal papillomata. Acta Otolaryngol (Stockh) 1923;5:317 34. von Krogh G, Lacey CJ, Gross G, Barrasso R, Schneider A. European guideline for the management of anogenital warts. Int J STD AIDS 2001;12 Suppl 3:40 7. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, ym. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189(1):12 9. Workowski KA, Levine, WC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR Recommendations and Reports 2002; 51:1 80. zur Hausen H. Condyloma acuminata and human genital cancer. Cancer Res 1976:36:794. LEENA-MAIJA AALTONEN, LT, erikoislääkäri leena-maija.aaltonen@helsinki.fi HYKS:n korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka PL 220, 00029 HUS ja Helsingin yliopisto, Haartman-instituutti, virologian osasto PL 21, 00014 Helsingin yliopisto EIJA HILTUNEN-BACK, LL, erikoislääkäri HYKS:n iho- ja sukupuolitautien klinikka JORMA PAAVONEN, LKT, professori HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HUS 1396