Astma pienissä ilmateissä haaste kliinikolle

tieteessä Jussi Karjalainen ylilääkäri TAYS, allergiakeskus Lauri Lehtimäki professori (m.a.) TAYS, allergiakeskus ja Tampereen yliopisto Astma pienissä ilmateissä haaste kliinikolle Astman on aikaisemmin ajateltu olevan ensi sijassa suurten ja keskisuurten keuhkoputkien sairaus. Astmaan liittyvät tulehdusmuutokset ovat kuitenkin nähtävissä myös pienten keuhkoputkien alueella, ja osalla potilaista on hoidon kannalta merkittävä pienten ilmateiden toimintahäiriö. Pienten ilmateiden astman tunnusomaisia piirteitä ovat mm. astman huono hallinta, toistuvat pahenemisvaiheet, yöoireet sekä ilmasalpaukseen liittyvä rasitushengenahdistus. Tavanomaiset inhalaatiolääkitykset hoitavat astmatulehdusta riittävästi koko keuhkoputkiston alueella suurella osalla potilaista. Potilaat, joilla on osoitettu pienten ilmateiden toimintahäiriö, näyttävät hyötyvän sellaisista inhalaatiolääkkeistä, joissa erittäin pienten partikkelien osuus on suuri. Vertaisarvioitu VV Astma on pitkäaikainen keuhkosairaus, johon yleensä kuuluvat keuhkoputkiston limakalvotulehdus (inflammaatio) ja siihen liittyvä keuhko putkien lisääntynyt supistumisherkkyys (hyperreaktiivisuus) (1). Astman kliininen kuva on hyvin vaihteleva. Tulehdusmuutoksiltaan erilaisia alatyyppejä on tunnistettu ja kliinisesti toisistaan eroavia astman alatyyppejä voidaan jo määrittää (2). Viime vuosikymmenet astmaa on pidetty lähinnä suurten ja keskisuurten ilmateiden sairautena. Pienten ilmateiden merkitystä ahtauttavissa keuhkosairauksissa tutkittiin jo yli 40 vuotta sitten. Terveillä koehenkilöillä tehtyjen mittausten perusteella arvioitiin, että pienten ilmateiden vaikutus keuhkojen kokonaisvirtausvastukseen olisi vähäinen ja että muutoksen pitää olla suuri, ennen kuin pienten ilmateiden ahtauma on ratkaiseva tekijä kokonaisvastuksessa. Vaikeasti mitattavan ja tutkittavan pienten ilmateiden alueen on sanottu olevan ilmateiden hiljainen alue (quiet zone). Viime vuosina kertynyt tutkimusnäyttö on varmistanut, että astmaan liittyvää tulehdusta ja toimintahäiriötä esiintyy koko keuhkoputkiston alueella ja ahtauttavissa keuhkosairauksissa pienten hengitysteiden virtaus vastuksella on suuri merkitys (3). Pienten ilmateiden toimintahäiriö astmassa on yhteydessä sellaisiin kliinisiin ilmiöihin, jotka liittyvät astman huonoon hallintaan sekä pahenemisvaiheiden riskiin (4). Yleensä astman hyvä hallinta on saavutettavissa perusterveydenhuollon keinoin (5). Mikäli hyvää hallintaa ei kuitenkaan saavuteta, on huonon hoitomyöntyvyyden, inhalaatio-ongelmien ja hoitamattomien ylähengitystiesairauksien lisäksi yksi mahdollinen selitys pienten ilmateiden toimintahäiriö. Tässä artikkelissa käymme läpi nykyistä tutkimustietoa pienten ilmateiden merkityksestä astmasta ja sen hoidossa. Ilmateiden rakenne ja näyttö astmasta pienissä ilmateissä Henkitorvesta keuhkorakkulatasolle edettäessä keuhkoputket haarautuvat enimmillään jopa 23 kertaa (6). Jokaisen haarautumisen jälkeen yksittäisten ilmateiden läpimitta pienenee, mutta koska niiden lukumäärä samalla lisääntyy, ilmateiden yhteenlaskettu poikkipinta-ala ja niitä ympäröivän limakalvon pinta-ala kasvaa edettäessä henkitorvesta kohti keuhkorakkuloita. Pieniksi ilmateiksi määritellään läpimitaltaan alle 2 mm:n keuhkoputket, ja aikuisilla tämä raja on noin kahdeksannen haarauman kohdalla (kuva 1). Tiedossamme ei ole, että lapsille olisi omaa erillistä pienten hengitysteiden määritelmää. Astmaan liittyvä limakalvotulehdus on osoitettu mm. suurista keuhkoputkista otetuissa koepaloissa. Pienten ilmateiden tulehdusreaktiosta tehtiin ensin havaintoja astmaan kuolleiden potilaiden kudosnäytteistä (7). Viime vuosina tietoa on kertynyt myös elävistä ihmisistä erilaisia menetelmiä hyödyntäen. Näistä havainnoista on tuore katsausartikkeli (8). Uudet tutkimukset osoittavat, että astmaan liittyvät tulehdusmuutokset ovat nähtävissä pienten keuhkoputkien ja jopa keuhkoparenkyymin alueella. 385

kuva 1. Keuhkoputkiston rakenne ja toiminta (muokattu lähteestä 6). Toiminnallinen jako Hengityskaasujen kuljetus Henkitorvi 0 1 18,0 120 2,54 Pääkeuhkoputket 1 2 12,2 48 2,33 Lohkokeuhkoputket 2 4 8,3 19 2,13 Segmenttikeuhkoputket 3 8 5,6 7,6 2,00 4 16 4,5 12,7 2,48 5 32 3,5 10,7 3,11 Subsegmenttikeuhkoputket 6 64 2,8 9,0 3,94 7 128 2,3 7,6 5,31 8 256 1,9 6,4 6,95 Hengityskaasujen vaihto Jako koon mukaan Suuret ilmatiet Pienet ilmatiet Anatominen rakenne Haaran numero Haarojen määrä Halkaisija, mm Pituus, mm Kokonaispoikkipinta-ala, cm 2 Terminaaliset keuhkoputket Bronkiolit 9 512 1,5 5,4 9,53 10 1 024 1,3 4,6 13,6 11 2 048 1,1 3,9 19,1 12 4 096 1,0 3,3 29,0 13 8 192 0,8 2,7 43,2 14 16 384 0,7 2,3 70,4 15 32 768 0,65 2,0 112 Terminaaliset bronkiolit 16 65 536 0,60 1,65 185 Respiratoriset bronkiolit 17 131 907 0,55 1,41 300 Keuhkorakkula tiehyet 18 262 144 0,50 1,17 534 19 524 288 0,47 0,99 944 20 1 048 576 0,45 0,83 1 600 Keuhkorakkulat 21 23 15 000 000 0,40 0,60 140 m 2 Kirjallisuutta 1 Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention 2014. www.ginasthma.org 2 Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18:716 25. 3 Lipworth B, Manoharan A, Anderson W. Unlocking the quiet zone: the small airway asthma phenotype. Lancet Respir Med 2014;2:497 506. 4 van der Wiel E, ten Hacken NH, Postma DS, van den Berge M. Small-airways dysfunction associates with respiratory symptoms and clinical features of asthma: a systematic review. J Allergy Clin Immunol 2013;131:646 57. 5 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n, Suomen Lasten lääkäriyhdistys ry:n ja Suomen Kliinisen Fysiologian Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Astma. Käypä hoito -suositus 24.9.2012. www.kaypahoito.fi Pienten ilmateiden astmaan liittyvät oireet ja piirteet Potilaan haastattelu voi paljastaa ilmasalpauksen aiheuttaman rasitushengenahdistuksen, joka poikkeaa tyypillisestä rasitusastmareaktiosta. Rasitusastmareaktiossa keuhkoputket supistuvat rasituksen aikana tai sen jälkeen ja oireena on hengenahdistus, joka jatkuu pitkään rasituksen jälkeen. Ilmasalpaukseen liittyvä hengenahdistus kehittyy yleensä nopeasti rasituksen aikana ja oire häviää pian pysähtymisen jälkeen, kun ventilaatiotarve pienenee. Samantyyppistä oiretta esiintyy myös osalla keuhkoahtaumatautia sairastavista potilaista. Keuhkojen auskultaatiolöydös pienten hengitysteiden toimintahäiriössä voi olla samantyyppinen kuin lasten virusperäisen bronkioliitin yhteydessä: sisään- ja uloshengityksen nopeita vingahduksia. Toki astmalle tyypillinen uloshengityksen vinkuna erityisesti voimistetussa hengityksessä voi esiintyä yksin tai yhdessä tämän löydöksen kanssa. Tuoreessa katsausartikkelissa hollantilainen tutkimusryhmä kokosi systemaattisesti tutkimustiedon pienten ilmateiden toimintahäiriön vaikutuksista astmaan liittyviin oireisiin ja kliinisiin piirteisiin (4). Selvää näyttöä on yhteydestä astman huonoon hallintaan, lisääntyneisiin pahenemisvaiheisiin, yöoireisiin, voimakkaampaan keuhkoputkien hyperreaktiivisuuteen, rasituksen aiheuttamaan astmareaktioon ja viivästyneeseen reaktioon allergeenialtistuksen jälkeen. Pienten ilmateiden toimintahäiriön osoittaminen Kouluikäisten ja sitä vanhempien potilaiden astman diagnoosi on jo vuosikymmeniä perustunut vaihtelevan ilmatieahtauman osoittamiseen puhalluskokeissa. Spirometriassa mitatta 386

tieteessä 6 Weibel E. Morphometry of the human lung. New York: Academic Press 1963. 7 Saetta M, Di Stefano A, Rosina C, Thiene G, Fabbri LM. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143:138 43. 8 Hamid Q. Pathogenesis of small airways in asthma. Respiration 2012;84:4 11. 9 Piirilä P, Pietinalho A, Loponen M ym. Spirometriatutkimusten laatu Suomessa paranemassa. Valtakunnallisen kyselytutkimuksen tulokset. Suom Lääkäril 2001;56:4599 605. 10 Sovijärvi A, Kainu A, Malmberg P, Pekkanen L, Piirilä P. Suositus spirometria- ja PEF-mittausten suorittamisesta. Moodi 3/2011. 11 Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V ym. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948 68. 12 American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991;144:1202 18. 13 Usmani OS, Barnes PJ. Assessing and treating small airways disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ann Med 2012;44:146 56. 14 Sorkness RL, Bleecker ER, Busse WW ym, National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation. J Appl Physiol (1985) 2008;104:394 403. 15 Cohen J, Postma DS, Vink-Klooster K ym. FVC to slow inspiratory vital capacity ratio: a potential marker for small airways obstruction. Chest 2007;132:1198 203. 16 Anderson WJ, Zajda E, Lipworth BJ. Are we overlooking persistent small airways dysfunction in community-managed asthma? Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109:185 189.e2. 17 Shi Y, Aledia AS, Tatavoosian AV, Vijayalakshmi S, Galant SP, George SC. Relating small airways to asthma control by using impulse oscillometry in children. J Allergy Clin Immunol 2012;129:671 8. 18 Robinson PD, Latzin P, Verbanck S ym. Consensus statement for inert gas washout measurement using multiple- and single-breath tests. Eur Respir J 2013;41:507 22. 19 King GG. Cutting edge technologies in respiratory research: lung function testing. Respirology 2011;16:883 90. 20 Kosmas EN, Milic-Emili J, Polychronaki A ym. Exercise-induced flow limitation, dynamic hyperinflation and exercise capacity in patients with bronchial asthma. Eur Respir J 2004;24:378 84. 21 Gonem S, Umar I, Burke D ym. Airway impedance entropy and exacerbations in severe asthma. Eur Respir J 2012;40:1156 63. va sekuntikapasiteetti (FEV 1 ) ja huippuvirtausmittarilla mitattu uloshengityksen huippuvirtaus (PEF) ovat yleisimmin käytetyt mittaukset sekä diagnoosia tehtäessä että hoidon seurannassa. FEV 1 ja PEF kuvaavat ensi sijassa virtausta suurissa ja keskisuurissa ilmateissä. Käytännössä lähes kaikki tutkimustieto astmasta ja hoitojen vaikutuksista keuhkojen toimintakykyyn on näin ollen kerätty suurten ja keskisuurten ilmateiden näkökulmasta. Spirometria on keuhkojen toiminnan perustutkimus, ja se on Suomessa käytettävissä myös perusterveydenhuollossa. Tutkimusten laatu ei kuitenkaan aina ole riittävä luotettavien päätelmien tekemiseen. Laadun parantamiseksi on tehty arviointi- ja koulutustyötä (9) ja spirometria tulisi toteuttaa uusimman suomalaisen suosituksen mukaisesti (10). Spirometrian tärkeimmät mittaustulokset ovat (hidas) vitaalikapasiteetti (VC), nopea vitaalikapasiteetti (FVC), FEV 1 ja PEF. Tämän lisäksi saadaan mittaustuloksia, joita usein kutsutaan pienten hengitysteiden arvoiksi (esim. MMEF eli MEF 25 75 ja MEF 50 ). Nämä mittausarvot eivät kuitenkaan ole spesifisiä pienten hengitysteiden ahtaumalle, vaan ne pienenevät myös suurten hengitysteiden ahtaumassa (11). Ne ovat erityisen herkkiä myös tutkimuksen suorittamisen laadullisille puutteille, joten niiden käyttöä ei suositella (12,13). Pienten ilmateiden sulkeutumisesta aiheutuvan ilmasalpauksen ja dynaamisen restriktion arviointiin spirometriassa sopivat parhaiten FVC ja FVC/ VC (14,15). Ilmasalpaukseen viittaa FVC-arvon pieneneminen ilman muuta restriktiota aiheuttavaa sairautta, jos FVC-arvo on selvästi pienempi kuin VC, ja merkitsevä bronkodilataatiovaste FVC- tai VC-arvoissa. Impulssioskillometria on lepohengityksen aikana tehtävä tutkimus, joka on Suomessa laajasti käytössä leikki-ikäisten lasten astman diagnostiikassa ja hoidon seurannassa. Tutkimus onnistuu lapsilla joskus jo kahden vuoden iässä ja kolmen vuoden iästä lähtien useimmilla. Oskillometrin paineaaltogeneraattori antaa hengitysteihin värähtelyä 5 35 Hz:n taajuuksilla. Paineimpulssin etenemistä vastustaa hengityselimistön impedanssi (Zrs) joka koostuu resistanssista (Rrs) ja reaktanssista (Xrs). Pienten ilmateiden toiminnan arviointiin on tutkimuksissa käytetty perifeeristä ilmatievastusta kuvaavaa R5 R20-arvoa, joka saadaan vähentämällä ilmateiden kokonaisvastusta kuvaavasta R5 arvosta suurten ilmateiden vastusta mittaava R20:n osuus. Anderson ym. osoittivat 378 astmaa sairastavan aikuispotilaan aineistossa, että jopa yli 60 %:lla R5 R20 oli poikkeava terveisiin verrattuna (16). Kouluikäisten lasten astman hallinnan arvioinnissa R5 R20 näyttää toimivan paremmin kuin spirometria (17). Kertahengitysnitrografiassa potilas vetää keuhkot täyteen 100-prosenttista happea ja sen jälkeen mitataan uloshengitysilman typpipitoisuutta yhden pitkän uloshengityksen aikana. Alveoli-ilman tullessa ulos typpipitoisuus suurenee alkuun nopeasti ja sitten hitaammin. Tämän alveolaarisen vaiheen kulmakerroin kuvastaa keuhkotuuletuksen alueellista epätasaisuutta. Uloshengityksen loppuvaiheessa pienet ilmatiet alkavat sulkeutua ja typpipitoisuuden nopeasta muutoksesta voidaan määrittää, missä puhalluksen vaiheessa tämä sulkeutuminen alkaa (sulkeutumiskapasiteetti) ja kuinka paljon sen jälkeen voidaan vielä ilmaa puhaltaa ulos (sulkeutumistilavuus). Pienten hengitysteiden ahtautuminen ja ilmasalpaus suurentavat alveolaarisen vaiheen kulmakerrointa ja sulkeutumistilavuutta (18). Monihengitysnitrografiassa typen uloshuuhtoutumista seurataan pitkäkestoisen lepohengityksen aikana, kun sisäänhengityskaasu on 100-prosenttista happea. Tässä pystytään laskemaan hengitysteiden toimintahäiriötä kuvaavat arvot hengityksen heterogeenisuudelle sekä suuremmissa hengitysteissä (joissa kaasujen liike perustuu konvektioon), että myös pienissä hengitysteissä (joissa kaasujen liike perustuu diffuusioon) (19). Monihengitysnitrografiaa ei ole Suomessa käytettävissä, mutta se on suuren mielenkiinnon ja kehityksen kohteena tutkimustyössä. Ilmasalpaus on keskeinen pienten ilmateiden toimintahäiriöön liittyvä ilmiö, jossa keuhkot eivät tyhjene kunnolla uloshengityksessä, koska osa pienistä ilmateistä sulkeutuu uloshengityksen lopussa. Rasituksessa voidaan silloin nähdä sisäänhengityskapasiteetin pieneneminen spiroergometriassa (20) ja tavallisessa lepospirometriassa pienentynyt nopea vitaalikapasiteetti FVC. Ilmasalpausta ei kuitenkaan esiinny tasaisesti keuhkojen kaikissa osissa. Spirometria ja impulssioskillometria antavat pienten hengitysteiden toiminnasta koko keuhkojen alueelta keskiarvotuloksen, mutta niillä ei pystytä arvioimaan alueittaista vaihtelua. Nitrografiatekniikoilla voidaan arvioida alueellisen vaihtelun 387

22 Farah CS, King GG, Brown NJ, Peters MJ, Berend N, Salome CM. Ventilation heterogeneity predicts asthma control in adults following inhaled corticosteroid dose titration. J Allergy Clin Immunol 2012;130:61 8. 23 Lehtimäki L, Kankaanranta H, Saarelainen S ym. Extended exhaled NO measurement differentiates between alveolar and bronchial inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1557 61. 24 Lehtimäki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, Turjanmaa V, Moilanen E. Increased alveolar nitric oxide concentration in asthmatic patients with nocturnal symptoms. Eur Respir J 2002;20:841 5. 25 van den Berge M, ten Hacken NH, van der Wiel E, Postma DS. Treatment of the bronchial tree from beginning to end: targeting small airway inflammation in asthma. Allergy 2013;68:16 26. 26 Pavord ID. Asthma phenotypes. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:645 52. 27 Laube BL, Janssens HM, de Jongh FH ym, European Respiratory Society, International Society for Aerosols in Medicine. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 2011;37:1308 31. 28 Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497 504. 29 Bjermer L. Targeting small airways, a step further in asthma management. Clin Respir J 2011;5:131 5. 30 Busse WW, Brazinsky S, Jacobson K ym. Efficacy response of inhaled beclomethasone dipropionate in asthma is proportional to dose and is improved by formulation with a new propellant. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1215 22. 31 de Vries TW, Rottier BL, Gjaltema D, Hagedoorn P, Frijlink HW, de Boer AH. Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers: Consistency of delivered dose and particle size distribution. Respir Med 2009;103:1167 73. 32 Schatz M, Kosinski M, Yarlas AS, Hanlon J, Watson ME, Jhingran P. The minimally important difference of the Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2009;124:719 23.e1. 33 Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza, Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z ym. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010;362:1708 19. kuva 2. Ilman salpautuminen astmapotilaan ohutleiketietokonetomografiassa. A) Sisäänhengitysvaiheen kuva. B) Uloshengitysvaiheen kuva. Nuolet osoittavat ilmapitoisia keuhkon osia, joista ilma ei normaaliin tapaan ole päässyt pois. A B Potilas on 23-vuotias tupakoimaton nainen, joka oli sairastanut astmaa 10-vuotiaasta lähtien. Hän hakeutui terveys keskukseen arvioon, koska jo käveleminen aiheutti hankalaa hengenahdistusta. Oire oli kehittynyt kuukausien kuluessa. Terveyskeskuksen spirometriassa havaittiin heikentynyt keuhkojen toimintakyky: FVC 62 %, FEV 1 55 %. Potilaalle aloitettiin jauhemuotoisen yhdistelmä lääkityksen lisäksi montelukasti 10 mg x 1, mutta hän ei kokenut selvää hyötyä muutoksesta. Hänet lähetettiin erikoissairaanhoidon arvioon. Keuhkojen auskultaatiossa kuultiin poikkeavat inspiratoriset ja ekspiratoriset rahinat sekä inspiratorisia vingahduksia. astman hallinta oli alle tavoitetason. Lääkittynä spirometriatulokset olivat VC 73 %, FVC 74 %, FEV 1 59 %, FEV 1 /FVC 0,71/80 %, PEF 79 %. Seitsemän vuotta aikaisemmin spirometria oli ollut normaali. Oheisessa erotusdiagnostiikan vuoksi tehdyssä ohutleiketietokonetomografia tutkimuksessa ei todettu parenkyymi tautia, mutta pienten ilmateiden toiminta häiriöön liittyvä ilmasalpaus varmistui. Jauhemuotoinen yhdistelmälääkitys vaihdettiin pienen partikkeli koon yhdistelmäaerosoliin. Lääkityksen muutoksen jälkeen hengenahdistusoireilu hävisi nopeasti ja saavutettiin astman hyvä hallinta. Kontrollispirometriassa todettiin parantunut keuhkojen toimintakyky: VC 91 %, FVC 88 %, FEV 1 72 %, FEV 1 /FVC 0,72/81 %, PEF 82 %. 388

tieteessä määrää, mutta niilläkään ei pystytä paikallistamaan ventilaatio-ongelmia tietylle anatomiselle alueelle. Ventilaation alueittaisen vaihtelun määrää ja anatomista sijaintia pystytään kuitenkin arvioimaan vertaamalla sisään- ja uloshengityksen aikana keuhkoista otettuja ohutleiketietokonetomografiakuvia (kuva 2). Keuhkotuuletuksessa on myös ajallista vaihtelua, joka astmassa liittyy suurentuneeseen pahenemisvaiheiden riskiin (21,22). Ilmateiden toiminnan alueellinen ja ajallinen vaihtelu puuttuu terveiltä lähes täysin. taulukko 1. Pienten ilmateiden toimintahäiriön osoittamiseen ja toiminnan mittaamiseen käytettäviä menetelmiä. Tutkimus Tutkittava ilmiö Löydös pienten ilmateiden toimintahäiriössä tai tulehduksessa Hyvät puolet Huonot puolet Saatavuus Spirometria Uloshengitysilman virtausnopeus ja uloshengitystilavuudet Dynaaminen restriktio voi näkyä FVC-arvon tai FVC/VCsuhteen pienenemisenä ja niiden merkitsevänä paranemisena bronkodilataatiokokeessa. Hyvä saatavuus ja runsas käyttökokemus Tutkimuksen laatu ei ole aina hyvä. Yleinen syy FVC-arvon pienenemiseen on huono puhallustekniikka. Laajasti perusterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa Impulssioskillometria Hengityselimistön virtausvastus ja reaktanssi Pienten ilmateiden virtausvastus (R5 R20) suurenee ja vastuksen muutos taajuuden funktiona (dr/ df) pienenee. Lisäksi Reaktanssi (Xrs5) pienenee ja resonanssitaajuus (Fr) suurenee, mutta nämä eivät ole spesifisiä pienten ilmateiden ahtaumalle vaan niihin vaikuttaa myös keuhkokudoksen jäykistyminen. Laajasti käytössä lapsipotilailla, turvallinen Kokemusta aikuispotilaista melko vähän Keskussairaalat, yksityiset lastenallergologiaan erikoistuneet yksiköt Kehopletysmografia Ilmateiden virtausvastus ja keuhkotilavuudet Pienten ilmateiden ahtaumassa ilmasalpauksen vuoksi toiminnallinen jäännöskapasiteetti (FRC), jäännöstilavuus (RV) tai jäännöstilavuuden suhde keuhkojen kokonaistilavuuteen (RV/TLC) voivat suurentua. Pitkä käyttökokemus, turvallinen Osa ei sopeudu tutkimuksen tekoon Keskussairaalat Ohutleike-TT Ilmasalpaus ja sen alueellinen vaihtelu Pienten ilmateiden ahtaumasta johtuva ilmasalpaus näkyy keuhkokudoksen vähäisempänä tiivistymisenä uloshengitysvaiheessa (tummemmat alueet). Tukee erotusdiagnostiikkaa Säderasitus (n. 3,5 msv), vähäinen käyttökokemus ilmasalpauksen arvioinnissa Keskussairaalat, muutamat suuret yksityiset lääkäriasemat Kertahengitysnitrografia Ilmateiden sulkeutuminen ja keuhkotuuletuksen heterogenia Keuhkotuuletuksen epätasaisuuden lisääntyessä alveolaarisen vaiheen kulmakerroin SIII suurenee ja ilmateiden sulkeutumistaipumuksen merkkinä sulkeutumistilavuus (CV) suurenee. Hyvä keuhkotuuletuksen heterogeenisuuden osoittaja Huono saatavuus Suomessa HUS, Meilahden sairaalan kliininen fysiologia Transbronkiaalibiopsia Keuhkokudoksen (ja pienten ilmateiden) rakenne ja tulehdusmuutokset Voidaan tutkia pienissä ilmateissä ja keuhkokudoksessa runsaasti erilaisia rakennemuutoksia, tulehdussoluja ym. Tarkka histologinen diagnostiikka Kajoava ja kallis toimenpide, johon liittyy haittojen riski Keskussairaalat Alveolaarinen/ perifeerinen typpioksidi Pienten ilma teiden ( eosinofiilinen) tulehdusreaktio Pienten ilmateiden tai keuhkokudoksen tulehduksessa tai keuhkokudoksen diffuusio häiriössä laskennallinen perifeerinen typpioksidipitoisuus suurenee. Turvallinen Ei-eosinofiilinen inflammaatio jää tunnistamatta, tupakointi vaikuttaa tuloksiin HYKS Iho- ja allergiasairaala ja Tampereen yliopisto, tutkimuskäytössä 389

Pienten ilmateiden toimintahäiriö on yleinen ilmiö astmassa, mutta sen merkitystä ei vielä täysin tiedetä. Sidonnaisuudet Jussi Karjalainen: Asiantuntijaryhmän jäsen (Almirall, AstraZeneca, GSK, Leiras Takeda, Novartis), asiantuntijalausuntoja (Leiras Takeda, Novartis), luentopalkkioita (ALK, Andre Pharma/ Chiesi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras Takeda, MSD, Mundipharma, Novartis), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (ALK, Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras Takeda, Novartis), matka-, majoitus- ja kokouskuluja (Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras Takeda, Mundipharma). Lauri Lehtimäki: Asiantuntijaryhmän jäsen (Almirall, GSK, Leiras Takeda, MSD, Novartis), luentopalkkiot (Almirall, Andre Pharma/Chiesi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras Takeda, Lääketietokeskus, Novartis, Orion), korvaus käsikirjoituksen valmistelusta (Boehringer Ingelheim), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Boehringer Ingelheim, GSK, Leiras Takeda, Novartis), koulutusmatka (MSD). Mikään yksittäinen menetelmä ei ole ns. kultainen standardi pienten ilmateiden toiminnan mittaamisessa. Kaikki mittarit ovat epäsuoria ja eri tutkimusmenetelmät myös rajaavat pienten ilmateiden alueen hiukan eri tasolle keuhkoputkistoa. Näissä pienten hengitysteiden määritelmä onkin enemmän toiminnallinen kuin anato minen. Ehkä osin tästä syystä menetelmät eivät aina yksittäisen potilaan kohdalla anna yhteneviä tuloksia. Menetelmien hyviä ja huonoja puolia sekä saatavuus Suomessa on koottu taulukkoon 1. Kuvatut tutkimukset ovat pääosin kalliimpia kuin astman osoittamisen ja seurannan peruskeinot, joten niiden käyttöä on aina vakaasti harkittava. Pienten ilmateiden tulehduksen osoittaminen Kliinisessä työssä kajoavien menetelmien, kuten kirurgisen keuhkobiopsian tai bronkoskopiassa otettavan transbronkiaalibiopsian, käyttö pienten hengitysteiden tulehduksen osoittamiseen on harvoin perusteltua. Astmaan liittyvän sentraalisen hengitystietulehduksen mittaamiseen on käytössä uloshengitysilman typpioksidimittaus (FeNO 0.05 ) ja indusoidun ysköksen tutkiminen, mutta nämä menetelmät eivät kerro pienten hengitysteiden tulehduksesta. Jos FeNO mitataan usealla eri uloshengitysnopeudella, voidaan laskea keuhkoparenkyymin ja pienten hengitysteiden tulehdusta kuvaava alveolaarinen typpioksidipitoisuus (23,24). Indusoidusta ysköksestä on kehitetty myöhäisvaiheen ysköstä tutkiva versio (late phase sputum), jonka on ajateltu edustavan paremmin pienten hengitysteiden tulehdusta (25). Kumpikaan menetelmistä ei ole vakiintunut kliiniseen käyttöön. Astmaan liittyvän tulehdusreaktion monimuotoisuus asettaa tutkimusmenetelmille haasteita niin pienissä kuin suurissakin ilmateissä (26). Pienten ilmateiden astman hoitaminen Keuhkoputkiin voidaan saada lääkeaineita joko paikallisesti inhalaationa tai systeemisesti. Systeemisen annostelun etuna on lääkeaineen tasai nen jakautuminen verenkierron mukana kaikkialle hengitysteihin, mutta lääkeainepitoisuus on suuri myös muissa kudoksissa ja voi aiheuttaa haittoja. Inhalaatioannostelun etuna on suuri lääkeainepitoisuus paikallisesti samalla kun systeeminen pitoisuus jää pieneksi. Inhalaatioannostelun ongelmia ovat kuitenkin suun ja nielun limakalvon paikallishaitat ja vaikeus saada lääkeainetta kaikkialle keuhkoputkistoon. Nykyisillä jauheinhalaattoreilla ja suspensioaerosoleilla noin 10 30 % lääkeannoksesta päätyy keuhkoputkistoon (keuhkodepositio) ja loppu jää laitteeseen, suuhun tai nieluun. Keuhkodepositioon vaikuttavat inhalaatiotekniikka ja lisäksi lääkeaerosolin partikkelikoko ja sisäänhengitysnopeus. Mitä suurempia lääkeaerosolin partikkelit ovat ja mitä nopeampi on sisäänhengitys, sitä helpommin partikkelit törmäävät nielun takaseinään ja suurten keuhkoputkien limakalvoon. Aerodynaamiselta halkaisijaltaan yli 5 6 µm:n partikkelit eivät yleensä pääse alahengitysteihin vaan jäävät enimmäkseen suuhun ja nieluun. Keuhkoputkistoon pääsevistä partikkeleista suurimmat impaktoituvat limakalvolle pääosin jo suurissa hengitysteissä. Pienemmät partikkelit pääsevät paremmin pienten keuhkoputkien limakalvoille. Kaikkein pienimmät partikkelit (< 0,5 µm) pysyvät hyvin ilman mukana ja tulevat suurelta osin pois keuhkoista uloshengityksen mukana (27). Inhalaatiolääkityksen optimaaliseen partikkelikokoon vaikuttavat monet tekijät, kuten potilaan koko (eli keuhkoputkien läpimitta) ja mihin osiin keuhkoputkia lääke halu taan suunnata (28). Jotta lääke saadaan riittävän hyvin myös pieniin ilmateihin, on hyvä aero dynaaminen halkaisija ehkä 1 3 µm (29). Uusissa liuosmuotoisissa ponnekaasuaerosoleissa (Aerobec, Alvesco, Innovair) ja lääkesumuinhalaattoreissa (Spiriva ja Striverdi Respimat) keskimääräinen partikkelikoko (MMAD) on pienempi kuin aiemmissa inhalaattoreissa. Markkinoille on tulossa myös uusia erittäin pienen partikkelikoon jauheinhalaattoreita. Runsaammin erittäin pieniä partikkeleita sisältävillä aerosoleilla on parempi lääkeaineen keuhkodepositio (noin 50 %) ja etenkin parempi depositio pieniin keuhkoputkiin (27,29). Paremman keuhkodeposition vuoksi saman hoitotehon saavuttamiseksi riittää noin puolet pienempi nimellisannos (30). Tällöin suuhun ja nieluun jäävä lääkeannos pienenee ja erittäin hienojakoisilla aerosoleilla ilmeisesti on vähemmän suun ja nielun paikallishaittoja kuin karkeammilla aerosoleilla. Uusilla hienojakoisilla aerosoleilla tehdyt tutkimukset on pääosin tehty ilman tilanjatketta ja tilanjatketta tarvitaankin vain, jos koordinaatiokyky ei riitä laitteen lau 390

tieteessä Astmaan liittyvää pienten ilmateiden toimintahäiriötä on vaikea erottaa virusinfektion aiheuttamasta bronkioliitista. kaisuun oikealla hetkellä sisäänhengityksen alussa. Kaikista nykyisistä inhalaatiolaitteista tulee monenkokoisia lääkeainepartikkeleita ja laitteiden vertailuun käytetyt MMAD-arvot kuvaavat lääkeaerosolin partikkelien aerodynaamisen halkaisijan mediaanilukua. Erot MMAD-arvoissa kuvaavat siis eroja erikokoisten partikkelien suhteellisissa määrissä (31). Kaikilla myynnissä olevilla inhalaattoreilla on hoitoteho kuitenkin osoitettu, ja suurin osa potilaista saa astman hyvään hallintaan perinteisilläkin inhalaattoreilla. Valmisteiden suositellut annokset on määritetty kliinisten tutkimusten perusteella ja annoksissa on siten otettu huomioon depositioiden laitekohtaiset erot. Joissakin tutkimuksissa on osoitettu, että erittäin hienojakoisilla aerosoleilla saavutetaan pienissä keuhkoputkissa parempi astmatulehduksen lievitys ja toimintahäiriön paraneminen kuin perinteisillä inhalaatiovalmisteilla (3,25), vaikka tehoeroa suurten keuhkoputkien alueella ei olisikaan. Havainnoivien tutkimusten perusteella näyttää siltä, että hienojakoisilla aerosoleilla saavutettaisiin parempi astman hallinta ja pienempi pahenemisvaiheriski kuin perinteisillä inhalaatiovalmisteilla (3), mutta tämän asian varmistamiseksi tarvitaan satunnaistettuja, kontrolloituja eteneviä tutkimuksia. Pienten ilmateiden astman suomalainen hoitokäytäntö Aikuisten astman diagnostiikan ja hoidon päävastuu on perusterveydenhuollossa. Astman hallinnan systemaattinen arviointi on pienten ilmateiden astman löytämisessä avainasemassa. Astman hallinnan arviointi ja kirjaaminen sairauskertomukseen on jo osassa terveyskeskuksista organisoitu hoitajan tehtäväksi. Esimerkiksi astma lääkkeiden reseptin uusimisen edellytyksenä on pidetty astman hallinnan arviointia kyselylomakkeen avulla. Pitkään hyvässä hallinnassa olleen astman lääkehoitoa tulisi keventää (5). Potilaat, joiden astman hallinta on huono, hoitaja ohjaa tarvittaessa puhalluskokeisiin ja lääkärin vastaanotolle. Näillä potilailla pahenemisvaiheiden todennäköisyys on lisääntynyt (32). Pienten ilmateiden toimintahäiriö on yksi mahdollinen syy astman huonoon hallintaan. Käypä hoito -suosituksen mukaiset muut syyt tulee arvioida ensin; näitä ovat mm. huono hoito myöntyvyys tai lääkkeenottotekniikka, tupakointi, ylipaino, hoitamaton ylähengitystiesairaus. Mikäli ilmeistä muuta syytä huonoon hallintaan ei ole ja varsinkin jos potilaan oireissa tai löydöksissä on pienten ilmateiden astmaan viittaavaa, kannattaa harkita inhalaatiolääkityksen tarkistamista. Perusterveydenhuollossa pienten ilmateiden toimintahäiriötä voi epäillä spirometrian (pienentynyt FVC, pienentynyt FVC/VC-suhde tai merkitsevä bronkodilataatiovaste FVC:ssä tai VC:ssä), viitteellisen auskultaatiolöydöksen tai viitteellisten oireiden (toistuvat pahenemisvaiheet, yöoireet, ilmasalpaustyyppinen rasitusoire) perusteella. Hoidoksi kannattaa tässä tapauk sessa valita valmiste, jossa on suuri erittäin pienten partikkelien osuus. Mikäli lääkityksen muutoskaan ei tuota toivottua paranemista astman hallintaan, voi erikoissairaanhoidon arvio tilanteesta olla tarpeen. Erikoissairaanhoidossa tulee aktiivisesti hyödyntää uusinta tietoa astman monimuotoisuudesta ja eri alatyyppeihin kohdennetusta hoidosta silloin, kun perusterveydenhuollon keinoin ei ole päästy tyydyttävään tilanteeseen (2). Kokemuksemme mukaan kliinisesti merkittävää pienten ilmateiden toimintahäiriötä esiintyy astman eri tulehduksellisissa alatyypeissä, mutta hyvää tutkimustietoa tästä ei vielä ole. Oskillometrian yhteydessä tulisi tutkia myös pienten hengitysteiden obstruktiota, ja tämän tutkimuksen käyttöä tiettyjen aikuispotilaiden arvioinnissa kannattaisi Suomessa lisätä, koska sen saatavuus on hyvä. Jos päädytään erotusdiagnostiikan vuoksi tekemään keuhkojen ohutleike-tt, siinä yhteydessä kannattaa pyytää myös uloshengitysvaiheen kuvat ilmasalpauksen tunnistamiseksi. Nitrografiaa tehtiin Suomessa ennen laajemminkin, ja sen palauttamista tutkimusvalikoimaan kannattaisi harkita nyt, kun on tarjolla uusia lääkkeitä pienten hengitysteiden astman hoitamiseen. Astman pahenemisvaiheen vuoksi toistuvasti osastohoitoa tarvitsevilla potilailla pienten ilmateiden toimintahäiriön todennäköisyys on oletettavasti suurempi (4), mutta kyse voi olla myös vaikeammasta astmasta sekä suurissa että pienissä hengitysteissä. Vaikeahoitoista astmaa sairastavat kuuluvat myös tästä syystä erikoislääkärin arvioon. Astmaan liittyvää pienten ilma teiden toimintahäiriötä on vaikea erottaa virusinfektion aiheuttamasta bronkioliitista. 391

Astmaa sairastavat ovat olleet muita herkemmin sairaalahoidon tarpeessa vuoden 2009 alkaneen influenssa A -epidemian (H1N1) yhteydessä (33) ja infektion jälkeistä bronkioliittia on esiintynyt muutamilla aikuispotilailla. Näiden potilaiden hoitoon eivät inhaloitavat lääkkeet tuoneet riittävää apua. Lopuksi Pienten ilmateiden toimintahäiriö on yleinen ilmiö astmassa, mutta sen merkitystä ei vielä täysin tiedetä. Nykyisin käytetyt inhalaatiolääkitykset vaikuttavat hoitavan astmatulehdusta riittävästi koko keuhkoputkiston alueella suurella osalla potilaista. Osalla potilaista kuitenkin pienten ilmateiden toimintahäiriö aiheuttaa oireita, huonoa astman hallintaa ja pahenemisvaiheita. Kun potilaalla on osoitettu pienten ilmateiden toimintahäiriö, hän voi hyötyä sellaisista inhalaatiolääkkeistä, jotka kulkeutuvat paremmin keuhkojen perifeerisiin osiin. Sen sijaan ei ole vakuuttavaa tutkimusnäyttöä siitä, että kaikkien astmapotilaiden systemaattinen hoitaminen pienen partikkelikoon lääkkeillä tuottaisi erityistä lisähyötyä verrattuna perinteisiin inhalaatiolääkkeisiin. Pienten ilmateiden astmaa tutkitaan tällä hetkellä paljon. Erityisesti tarvitsemme lisää tietoa ilmiön esiintyvyydestä, vaikutuksista sairauden kulkuun sekä parhaista keinoista tunnistaa ja hoitaa sitä. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Asthma in the small airways a challenge to the clinician 392

english summary tieteessä Jussi Karjalainen Head of Department Allergy Centre, Tampere University Hospital Lauri Lehtimäki Professor Tampere University and Allergy Centre, Tampere University Hospital Asthma in the small airways a challenge to the clinician Asthma has traditionally been considered a disease of large and medium sized airways, and the role of small airways has been a puzzle. Small airways are defined as those with an internal diameter of less than 2 mm. They extend from the 8th generation airways to the alveoli. Compared to the large (> 2 mm) airways, the mucosal surface area and airway volume of the small airways are far greater. Small airway inflammation and dysfunction are now found to be present in all stages of asthmatic disease. They are related to poor control and important clinical phenotypes such as nocturnal asthma, exercise-induced asthma, and repeated exacerbations of asthma. The assessment of inflammation and function of small airways is challenging. Conventional measures of pulmonary function, such as forced expiratory flow in one second and peak expiratory flow, are measures of obstruction in large and medium sized airways. Forced vital capacity and its ratio to (slow) vital capacity are the most convenient spirometric parameters for the assessment of small airway function. Impulse oscillometry is widely used in Finland for the diagnosis of asthma in children under 7 years. However, oscillometry is also suitable for differentiating between the resistance of central and of peripheral airways. It could be more widely used in selected adult patients with suspected small airway involvement. All the current asthma inhalers emit different sizes of drug particles and have been proven to be efficient in treating asthma. However, novel extra-fine particle inhalers may be more effective than the traditional inhalers in treating asthmatics with significant small airway inflammation and dysfunction. Further studies are needed to assess the prevalence of small airway disease among asthmatics and to elucidate the clinical significance and the optimal treatment options for it. 392a