Tyypin IX glykogenoosi suuren maksan harvinainen syy lapsella

Tapausselostus Harri Niinikoski, Maila Penttinen, Christer Holmberg ja Kaija-Leena Kolho Tyypin IX glykogenoosi suuren maksan harvinainen syy lapsella Glykogenoosit ovat joukko harvinaisia ja vaikeusasteeltaan vaihtelevia sokeriaineenvaihdunnan sairauksia, joissa maksaan, lihaksiin tai molempiin kertyy glykogeenia. Tyypillisesti potilailla todetaan suurentunut maksa ja seerumin suurentuneet aminotransferaasipitoisuudet. Maksan glykogeenivarastoilla on merkittävä rooli paastotilanteessa veren normaalin glukoosipitoisuuden ylläpitämisessä. Glykogenoosipotilailla glykogeenin pilkkoutuminen on estynyt, joten heillä esiintyy usein hypoglykemiataipumusta. Sen ehkäisy ja hoito ovat seurannan ja hoidot kulmakivet. Tyypin IX glykogenoosia kannattaa etsiä hyväkuntoiselta lapsipotilaalta, jonka maksa on iso ja aminotransferaasipitoisuudet ovat suuret, mutta maksan toiminta ja sappitiet normaalit. Diagnoosi varmistetaan mutaatiotutkimuksella. Koska tyypin IX glykogenoosi periytyy X-kromosomissa, sitä esiintyy vain miespuolisilla. Taudin ennuste on hyvä. S uomessa diagnosoidaan vuosittain noin kahdellakymmenellä lapsella perinnöllinen maksan aineenvaihduntasairaus, joista yleisimpiä ovat alfa 1 -antitrypsiinin puute, ureakierron häiriöt, lysinuurinen proteiini-intoleranssi ja glykogenoosit (Jalanko 2007). Viimeksi mainitut ovat joukko sokeriaineenvaihdunnan sairauksia, joissa maksaan, lihaksiin tai molempiin kertyy glykogeenia (Wolfsdorf ja Weinstein 2003). Tavallisimmat oireet ovat suurentuneen maksan aiheuttama vatsan pullotus, hypoglykemia ja lihasheikkous, sillä maksan glykogeeni toimii veren glukoositasapainon säätelijänä ja lihasten toiminta riippuu glykogeenista saadusta energiasta (Smit ym. 2006). Seerumin aminotransferaasipitoisuudet ovat useimmiten suurentuneet. Glykogenooseja tunnetaan ainakin 12 eri tyyppiä, ja yhteensä niiden esiintyvyys lienee noin yksi tapaus 20 000 43 000:ta elävänä syntynyttä kohti (Ozen 2007). Maassamme löytyy vuosittain vain yksittäisiä glykogenoositapauksia, mutta lieväoireiset taudit saattavat jäädä helposti tunnistamatta. Kuvaamme neljä potilasta, joilla todettiin tyypin IX glykogenoosi vuosina 2005 2006 TYKS:ssä ja HUS:ssa. Omat potilaat Potilas 1 on perheen kahdesta lapsesta vanhempi. Syntymän jälkeen hänen verensä glukoosipitoisuus oli pienehkö, mutta arvot korjaantuivat ruokinnan aloituksen jälkeen. Puolitoistavuotiaana hänellä todettiin ahtauttavan keuhkoputkitulehduksen yhteydessä yllättäen oikean suoliluun harjusta napaan asti ulottuva maksa. Kaikututkimuksessa maksa kuvautui runsaskaikuisena, mutta pesäkemuutoksia ei todettu. Sappitiet olivat normaalit. Seerumin alaniiniaminotransferaasipitoisuus oli suurentunut (487 U/l). Maksan toimintakokeissa INRarvo sekä seerumin prealbumiini- ja bilirubiinipitoisuus sekä alkalisen fosfataasin aktiivisuus olivat normaalit eikä virushepatiiteista todettu viitteitä. Aineenvaihduntasairauksiin liittyvät tutkimukset (alfa 1 -antitrypsiinipitoisuus, plasman aminohapot, ammoniakki, alfafetoproteiini, plasman kupari- ja keruloplasmiini- Duodecim 2007;123:2581 5 2581

pitoisuus, asyylikarnitiiniprofiili ja virtsan orgaaniset hapot) ja autoimmuunitautitutkimukset (sileälihas-, maksa- ja munuaismikrosomi- ja tuma-vasta-aineet) antoivat normaalilöydökset. Kokonaiskolesterolipitoisuus oli 3,5 mmol/l, HDL-kolesteroliarvo 0,75 mmol/l ja triglyseridipitoisuus 1,3 mmol/l. Virtsan orgaanisten happojen analyysissä laktaatin eritys todettiin lievästi lisääntyneeksi (46 mmol/l, viitealueen ollessa alle 20 mmol/l). Potilaalle tehtiin maksabiopsia, ja maksasoluissa havaittiin glykogeenikertymä. Glykogenoosin tarkemmaksi selvittämiseksi tehtiin glukagonikoe. Siinä plasman glukoosipitoisuus suureni paastoarvosta 3,3 mmol/l arvoon 9,1 mmol/l kahdessa tunnissa ja laktaattipitoisuus pieneni arvosta 2,4 mmol/l arvoon 2,1 mmol/l. Aterian jälkeen tehdyssä tutkimuksessa vastaavat arvot olivat 6,6 ja 10,1 mmol/l (glukoosi) sekä 2,9 ja 2,9 mmol/l (laktaatti). Potilaan löydökset ja laboratoriotulokset sopivat parhaiten tyypin IX glykogenoosiin, jossa veren glukoosipitoisuus suurenee glukagonikokeessa sekä paaston että aterian jälkeen. Glykogenoosi I:ssä ja III:ssa veren glukoosipitoisuus ei glukagonin annon jälkeen suurene paastotilanteessa mutta kasvaa tyypissä III aterian jälkeen. Tyypissä I laktaattipitoisuuden kasvu on huomattava molemmissa tilanteissa (2). Tyypin IX glykogenoosin diagnoosi varmistettiin mutaatiotutkimuksella (taulukko). Potilas 2 on nuorin perheen neljästä lapsesta. Syntymän jälkeen hän oli lastenosastolla vajaan viikon ajan seurattavana pienien verenglukoosiarvojen vuoksi. Hänellä esiintyi myös toispuolinen nykinäkohtaus, jonka syy jäi avoimeksi. Sisaruksistaan poiketen hän heräsi vielä kaksivuotiaana yöllä syömään. Koska potilas kasvoi odotettua hitaammin (taulukko) ja hänen ulosteensa olivat löysiä, terveyskeskuksessa tutkittiin mm. maksaentsyymiarvot. ALAT-arvo oli 61 U/l, ja hän sai lähetteen yliopistosairaalan lastenklinikkaan. Maksa ulottui lähes suoliluun harjuun asti, mutta siinä ei nähty pesäkkeitä kaikututkimuksessa. ALAT-arvo oli suurentunut entisestään (352 U/l). INR ja seerumin bilirubiinipitoisuus olivat normaalit, hepatiittiserologia oli negatiivinen ja kaikkien maksasairauksia selvittävien laboratoriokokeiden tulokset olivat normaaleja (vrt. potilas 1). Kokonaiskolesteroliarvo oli 5,1 mmol/l, HDL-kolesterolipitoisuus 0,56 mmol/l ja triglyseridipitoisuus 2,9 mmol/l. Verenglukoosin paastoarvo oli pieni (3,2 mmol/l). Potilaalle tehtiin maksabiopsia, ja siinä todettiin glykogeenikertymä. Tyypin IX glykogenoosi diagnosoitiin mutaatiotutkimuksella. Potilaan yösyöminen ja glukoosin pienet paastoarvot kielivät yöllisestä hypoglykemiasta. Kolme vuorokautta kestänyt glukoosisensorirekisteröinti (Medtronic CGMS) paljasti, että hänen ihonalaiskudoksensa glukoosipitoisuus pieneni koko yön ajaksi arvoon 2,5 4,0 mmol/l (kuva 1A). Potilas hyötyi iltapalalla annetusta maissitärkkelyksestä (kuva 1B). Potilas 3 on perheen kahdesta lapsesta nuorempi. Hänet lähetettiin virtsan toistuvan bakteerikasvun vuoksi jatkotutkimuksiin. Hän oli kasvanut huomattavan hitaasti odotuspituuteen nähden (taulukko). Yliopistosairaalassa hänellä todettiin yllättäen suuri maksa, joka kaikututkimuksessa kuvautui tavallista runsaskaikuisempana, mutta pesäkemuutoksia ei todettu. Seerumin aminotransferaasipitoisuudet olivat suurentuneet (ALAT 328 U/l, ASAT 220 U/l) ja tromboplastiiniaika oli lievästi pienentynyt (P-TT 55 %). Muissa hyytymistekijä- ja aineenvaihduntatutkimuksissa (vrt. potilas 1) ei havaittu poikkeavaa, mutta sileälihasvasta-aineet olivat hieman lisääntyneet. Koko- Taulukko. Potilaiden kliiniset tiedot, oireet ja löydökset diagnoosin aikaan. Potilas Ikä (v) Pituus 1 Suhteellinen paino (%) Hypoglykemioita ALAT Geenivirhe Hoito (U/l) 2 1 1,5 0.7 SD +15 ei 487 PHKA2 -geenin deleetio nukleotideissa 3210-3212 2 2,5 1.2 SD +3 kyllä 352 PHKA2-geenin mutaatio, c.556c-t, p. R186C 3 4 2.2 SD +5 ei 380 PHKA2-geenin deleetio c.3599-3603deltttat, p.f1200x 4 5 +0.2 SD +28 ei 287 PHKA2-geenin mutaatio c.3339g>a,p.m1113i 1 Ero odotuspituuteen nähden 2 Viitealue alle 50 U/l ei hoitoa maissitärkkelys ei hoitoa hyperkolesterolemiadieetti 2582 H. Niinikoski ym.

A Ihonalainen glukoosipitoisuus (mmol/l) 15 B Ihonalainen glukoosipitoisuus (mmol/l) 15 10 5 10,0 10 10,0 3,9 5 3,9 * * * * * * * * * * 03.00 06.00 09.00 12.00 15.00 18.00 21.00 03.00 06.00 09.00 12.00 15.00 18.00 21.00 Kellonaika Kellonaika Kuva 1. Glykogenoosipotilaan glukoosisensorirekisteröinti ennen kuin iltapalan yhteydessä alettiin antaa maissitärkkelystä (A) ja sen jälkeen (B). naiskolesterolipitoisuus oli 2,3 mmol/l, HDL-kolesteroliarvo 0,75 mmol/l ja triglyseridipitoisuus 0,99 mmol/l. Maksabiopsialöydös sopi glykogenoosiin tai sfingolipidoosiin. Lapsi vaikutti terveeltä, ja tilannetta jäätiin seuraamaan. Neljän vuoden iässä potilaan maksa oli entisestään suurentunut ja ALAT-arvo suurentunut (380 U/l). Kliinisten löydösten perusteella epäiltiin tyypin III glykogenoosia tai fosforylaasidefektiä. Punasolujen entsyymiaktiivisuudet osoittivat, että fosforylaasikinaasin (PHK) aktiivisuus puuttui kokonaan ja amylo-1,6-glukosidaasin aktiivisuus oli vähentynyt. Mutaatiotutkimuksessa potilaalta löytyi fosforylaasikinaasin PHKA2-geenistä kirjallisuudessa aiemmin kuvattu mutaatio (taulukko). Potilas 4 on nuorin perheen kolmesta lapsesta. Kolmivuotiaana ilmeisen EBV:n aiheuttaman rajun infektion yhteydessä hänellä todettiin suurentuneet aminotransferaasipitoisuudet (ALAT 207 U/l ja ASAT 165 U/l). Koska maksaentsyymilöydös ei neljän kuukauden seurannassa palautunut normaaliksi, hän sai lähetteen keskussairaalan poliklinikkaan. Siellä hänen maksansa todettiin olevan lievästi suurentunut. Kaikututkimuksessa maksa oli tavallista runsaskaikuisempi ja perna oli kooltaan normaalin ylärajoilla. Tilannetta jäätiin seuraamaan. Koska aminotransferaasiarvo pysyi suurena (S- ALAT 287 U/l) ja maksan koko edelleen kasvoi, potilas lähetettiin viiden vuoden iässä yliopistosairaalaan jatkotutkimuksiin. Maksan toimintakokeista INR ja seerumin bilirubiinipitoisuus olivat normaalit, eikä aineenvaihduntatutkimuksissa todettu poikkeavaa (vrt. potilas 1). Maksabiopsiassa todettiin rasvoittumista ja kertymää, jonka perusteella patologi epäili rasvaaineenvaihdunnan häiriötä tai glykogenoosia. Lastenneurologi totesi lievää normaalirajoihin mahtuvaa lihashypotoniaa. Puoli vuotta myöhemmin potilaan suhteellinen paino oli noussut +30 %:iin ja maksa oli edelleen suurentunut. Kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet olivat suurentuneet (6,3 ja 4,95 mmol/l), mutta triglyseridipitoisuus oli normaali. Perheelle annettu hyperkolesterolemiapotilaan dieettiohjaus johti suhteellisen painon laskuun tasolle +22 %. Tutustuminen kirjallisuuteen herätti epäilyn tyypin IX glykogenoosista, ja diagnoosi varmistettiin mutaatiotutkimuksella. Pohdinta Glykogenooseissa (kuva 2) glykogenolyysi eli glykogeenin pilkkoutuminen on estynyt glykoneogeeneesin eli glykogeenin muodostumisen ollessa normaali. Glykogeenin kertyminen kasvattaa maksan kokoa, suurentaa seerumin aminotransferaasiarvoja ja pienentää veren glukoosipitoisuutta varsinkin paastotilanteissa (Smit ym. 2006). Lihasten puutteellinen glykogenolyysi puolestaan aiheuttaa lihasheikkoutta (Burwinkel ym. 2003). Tyyppien I ja III glykogenooseissa esiintyy häiriö veren normaalin glukoosipitoisuuden kannalta kriittisissä entsyymireaktioissa, glykogeenin pilkkoutumisessa glukoosi-6-fosfaatiksi ja tämän pilkkoutumisessa edelleen glukoosiksi. Näihin liittyvä merkittävä hypoglykemiataipumus voi uhata lapsen henkeä ja kehitystä, ja tyypin I glykogenoosi saattaakin vaatia lähes ympärivuorokautisen nenä-mahaletku- tai gastrostoomaruokinnan vastasyntyneestä lähtien (Visser ym. 2002). Toisaalta glykogeeninvarastoimissairauksien lievemmät muodot, kuten potilaillamme kuvattu tyypin IX glykogenoosi, löytyvät usein sattumalta. Tyypin IX glykogenoosi suuren maksan harvinainen syy lapsella 2583

Lysosomi Glykogeeni Fosforylaasikinaasi IX Glykolyysi Glykogenolyysi I Aktiivinen fosforylaasi Glykogeeni III -1-P -6-P Fruktoosi-6-P Pyruvaatti Fosforylaasi Laktaatti Kuva 2. Glykogeeniaineenvaihdunta pääpiirteissään. Kaikkiaan glykogenooseja tunnetaan vähintään 12, joista tavallisimmat (tyypit I, III, IX) on merkitty kuvaan. Mukailtu Smitin ym. (2006) artikkelista. Toimiva fosforylaasikinaasi (PHK) on glykogeenin häiriöttömän pilkkoutumisen edellytys (kuva 2). PHK koostuu rakenneosista a, β, γ ja δ, ja mutaatio näitä rakenneosia koodaavissa geeneissä (PHKA1/2, PHKB, PHKG2) johtaa entsyymin toimintahäiriöön (Wolfsdorf ja Weinstein 2003). X-kromosomissa sijaitsevan PHKA2-geenin mutaatiot aiheuttavat tyypin IX glykogenoosin, joka tunnetaan myös nimillä tyypin VIII glykogenoosi ja fosforylaasikinaasin puutos (OMIM). Se lienee glykogeeninvarastoimissairauksista yleisin ja johtuu PHK:n toimintahäiriöstä maksassa mutta ei lihaksessa. Taudin tyypilliset oireet ja löydökset ovat suuri maksa, suurentunut aminotransferaasiarvot ilman maksan toiminnan häiriötä, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia ja paastoon liittyvä hypoglykemia ja ketoosi. Potilaat kasvavat usein tavallista hitaammin mutta saavuttavat normaalin aikuispituuden (Schippers ym. 2003). Taudin oireet ovat yleensä varsin lieviä, ja ennuste on muutenkin hyvä (Willems ym. 1990). Koska sairaus periytyy X-kromosomissa peittyvästi, tyttö voi olla sairas ainoastaan, jos hänen isänsä on sairas ja äitinsä PHKA2-geenin mutaation kantaja. PHKA2-mutaatioiden tapaan X-kromosomissa periytyvissä PHKA1-geenin mutaatioissa PHK puuttuu sekä maksasta että lihaksesta, mikä aiheuttaa potilaille tyypillisien maksalöydöksien lisäksi lihasheikkoutta (Wehner ym. 1994). PHKB-geenin mutaatioihin liittyy melko lieviä lihas- ja maksaoireita, kun taas PHKG2-geenin mutaatiot voivat johtaa vaikeisiin hypoglykemioihin ja maksan toiminnan pettämiseen (Burwinkel ym. 2000). PHKB- ja PHKG2-geenien mutaatiot periytyvät autosomissa. Omat potilaamme löytyivät, kun heillä sattumalta todettiin iso maksa tai seerumin suurentuneet aminotransferaasiarvot. Kaikilla nähtiin maksabiopsiassa glykogeenikertymä. Oikean diagnoosin löytyminen vei varsin pitkän ajan, ja potilaille tehtiin raskaita ja osin varsin invasiivisia tutkimuksia. Epäily tyypin IX glykoge- 2584 H. Niinikoski ym.

noosista varmistui mutaatiotutkimuksella. Mutaatio oli kaikilla erilainen, ja vain yksi niistä on aiemmin kuvattu kirjallisuudessa (Nicholas Beauchamp, henkilökohtainen tiedonanto). Glykogenoosien oireet on mahdollista pitää kurissa huolehtimalla tasaisesta glukoosin saannista (Goldberg ja Slonim 1993, Wolfsdorf ym. 2003). Jotkut potilaat tarvitsevat lisäksi hyperkolesterolemian hoidon. Pienet verenglukoosiarvot ovat ongelma erityisesti pitkän paaston jälkeen, öisin ja vatsatautien aikana. Yöllistä hypoglykemiataipumusta tulee epäillä, jos lapsi on aamuisin tokkurainen tai hikinen tai vaatii imeväisiän jälkeenkin öisin syömistä. Tähän voidaan vaikuttaa lisäämällä iltapalaan kypsentämätöntä maissitärkkelystä (Maizena) noin 1 2 g/kg. Maissitärkkelys imeytyy hitaasti ja ylläpitää yöllä suurempaa verenglukoosipitoisuutta (Nakai ym. 1994). Rasvaakaan ei kannata iltapalassa vieroksua, koska se hidastaa mahan tyhjenemistä. Jos nämä toimenpiteet eivät riitä, tulee harkita gastrostoomaa sokerin riittävän saannin turvaamiseksi. Lopuksi Milloin tyypin IX glykogenoosia pitäisi epäillä? Sen mahdollisuus tulee muistaa, jos muuten hyväkuntoisella lapsella todetaan suuri maksa ja seerumin suurentuneet aminotransferaasipitoisuudet ilman merkkejä maksan vajaatoiminnasta. Koska tauti periytyy X-kromosomissa, sitä ilmenee yleensä vain miespuolisilla. Potilaiden veljillä saattaa olla tunnistamaton tauti, joten lienee aiheellista tunnustella heidänkin maksansa koko ja tarvittaessa määrittää aminotransferaasipitoisuudet. * * * Kiitokset tri Nicholas Beauchampille (Sheffieldin yliopisto, Iso-Britannia), joka oli vastuussa geenimäärityksistä. Kirjallisuutta Burwinkel B, Tanner MS, Kilimann MW. Phosphorylase kinase deficient glycogenosis: progression to cirrhosis in infancy associated with PHKG2 mutations (H144Y and L225R). J Med Genet 2000;37:376 7. Burwinkel B, Hu B, Schroers A, ym. Muscle glycogenosis with low phosphorylase kinase activity: mutations in PHKA1, PHKG1 and six other candidate genes explain only a minority of cases. Eur J Hum Genet 2003;11:516 26. Goldberg T, Slonim AE. Nutrition therapy for hepatic glycogen storage diseases. J Am Diet Assoc 1993;93:1423 30. Jalanko H. Lasten maksasairaudet. Kirjassa: Höckerstedt K, Färkkilä M, Pikkarainen P, Kivilaakso E toim. Gastroenterologia ja hepatologia. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim 2007, s. 790 7. Nakai A, Shigematsu Y, Takano T, Kikawa Y, Sudo M. Uncooked cornstarch treatment for hepatic phosphorylase kinase deficiency. Eur J Pediatr 1994;153:581 3. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. +306000 Glycogen Storage Disease VIII. www.ncbi.nlm.gov Ozen H. Glucogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol 2007;13:2541 53. Schippers HM, Smit GPA, Rake JP, Vosser G. Characteristic growth pattern in male X-linked phosphorylase-b kinase deficiency (GSD IX). J Inherit Metab Dis 2003;26:43 7. Smit GPA, Rake JP, Akman HO, DiMauro S. The glycogen storage diseases and related disorders. Kirjassa: Fernandez J, Saudubray J-M, van den Berghe J, Walter JH toim. Inborn metabolic diseases. Heidelberg: Springer 2006, s. 101 20. Visser G, Rake JP, Labrune P, ym. Consensus guidelines for management of glycogen storage disease type I. Eur J Pediatr 2002;161 Suppl 1:S120 3. Wehner M, Clemens PR, Engel AG, Kilimann MW. Human muscle glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency associated with a nonsense mutation in the muscle isoform of the alpha subunit. Hum Mol Genet 1994;3:1983 7. Willems PJ, Gerver WJ, Berger R, Fernandes J. The natural history of liver glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency: a longitudinal study of 41 patients. Eur J Pediatr 1990;149:268 71. Wolfsdorf JI, Weinstein DA. Glycogen storage diseases. Rev Endocr Metab Disord 2003;95 102. HARRI NIINIKOSKI, dosentti, erikoislääkäri harri.niinikoski@tyks.fi MAILA PENTTINEN, erikoislääkäri TYKS:n lastenklinikka ja perinnöllisyysklinikka Kiinamyllynkatu 4 8, 20520 Turku CHRISTER HOLMBERG, professori, erikoislääkäri KAIJA-LEENA KOLHO, dosentti, erikoislääkäri HUS:n lasten ja nuorten sairaala PL 281, 00029 HUS 2585