KATSAUS Miksi raskaus keskeytyy ja joillakin naisilla jopa toistuvasti? Maija Tulppala ja Olavi Ylikorkala Kliinisesti todetuista raskauksista 10 15 % keskeytyy ja näistä valtaosa ennen 13:ta raskausviikkoa. Yli puolet yksittäisistä keskenmenoista johtuu sikiön kromosomipoikkeavuudesta, ja infektio ja hormonihäiriöt ovat muita mahdollisia keskenmenon syitä. Keskenmenoa sanotaan toistuvaksi, jos samalla naisella keskeytyy kolme peräkkäistä raskautta; näin tapahtuu noin 1 %:ssa kaikista raskauksista. Jokin poikkeava löydös todetaan joka toisella toistuvan keskenmenon saaneella. Asetyylisalisyylihappo tai hepariini tai niiden yhdistelmä voi estää keskenmenon ainakin niillä naisilla, joilla on todettu fosfolipidivasta-aineita. Kolmen keskenmenon jälkeen 60 86 % naisista onnistuu seuraavassa raskaudessa, mutta niihin liittyy lisääntynyt ennenaikaisen synnytyksen, sikiön kasvunhidastuman ja pre-eklampsian riski. Sokeriaineenvaihdunnan häiriöt ovat tavallisia. Toistuvista keskenmenoista kärsivien potilaiden raskaudet vaativat siten seurantaa erityisklinikassa, jossa voidaan antaa myös potilaan tarvitsemaa psyykkistä tukea. Keskenmeno on yleisin raskauskomplikaatio: 10 15 % kliinisesti todetuista raskauksista keskeytyy. Jos keskenmenoihin laskettaisiin ne hedelmöityneiden munasolujen menetykset, jotka tapahtuvat ensimmäisinä päivinä hedelmöityksen jälkeen, keskenmenotaajuus olisi jopa 31 62 % (Stirrat 1990a, Hatasaka 1994). Noin 80 % keskenmenoista tapahtuu ennen 13:ta raskausviikkoa (Turnbull 1985). Jos raskaus keskeytyy 20. 22. raskausviikon jälkeen tai sikiön paino on yli 500 g, puhutaan Maailman terveysjärjestön määritelmän mukaisesti synnytyksestä. Keskenmenon voivat aiheuttaa monet tekijät (taulukko 1). Koska keskenmeno on hyvin yleinen ja koska toisaalta spesifisiä hoitoja on hyvin vähän, käynnistetään tutkimukset keskenmenojen syyn selvittämiseksi vasta kun kolmas peräkkäinen raskaus päätyy keskenmenoon (taulukko 2). Tällöin puhutaan toistuvasta keskenmenosta (ns. habituaalinen abortti), ja tällainen tapahtuu noin 1 %:ssa kaikista raskauksista (Stirrat 1990b, Hatasaka 1994). Toistuvassa keskenmenossa puhutaan»primaariaborteeraajista», jos naisen kaikki raskaudet ovat päätyneet keskenmenoon ja»sekundaariaborteeraajista», jos keskenmenoja ilmaantuu yhden tai useamman synnytykseen päättyneen raskauden jälkeen. Miksi elimistö ei normaalisti hylji raskautta? Oikeastaan on ihme, miksi äidin elimistö ei aina hylji sikiötä, joka on geneettisesti äidille vierasta kudosta. Tästä on saatu uutta tietoa. Transplantaatioantigeenit (major histocompatibility complex, MHC), joihin kuuluvat luokan I ja II HLA-antigeenit, ohjaavat soluja erottamaan kehon omat rakenteet vieraista. On osoitettu, että äidin deciduaa (katokalvoa) vastassa olevasta ulommasta synsytiotrofoblastikerroksesta ja blastokystasta puuttuvat kokonaan tunnistamiseen tarvittavat HLA-antigeenit (Laitinen 1993, Scott ja Branch 1994). Sen sijaan sytotrofoblastisolukosta, joka työntyy ympäröivään katokalvoon, on Duodecim 113: 109 116, 1997 109
T a u l u k k o 1. Tekijöitä, joiden on esitetty aiheuttavan keskenmenoja. T a u l u k k o 2. Toistuvan keskenmenon mahdolliset aiheuttajat ja tarvittavat tutkimukset. Sikiöperäiset syyt Kromosomipoikkeavuudet (50 60 %:ssa, yleisin 16- trisomia) Synnynnäiset kehityshäiriöt Äidistä johtuvat syyt Kohtuperäiset viat (kohdun rakennepoikkeavuudet, submukoottiset myoomat, kohtuontelon kiinnikkeet, kohdun kaulakanavan heikkous) Hormonaaliset häiriöt (ovulaatiohäiriöt ja keltarauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminta, diabetes) Infektiot (vihurirokko, toksoplasmoosi, listerioosi, sytomegalovirusinfektio, klamydia, herpes, parvovirusinfektio ym.) Krooniset sairaudet (esim. LED) Immunologiset tekijät Muut syyt (tupakka, alkoholi, lääkkeet, säteily, liuotteet, solunsalpaajat, kierukka) Isästä johtuvat syyt? Syy Kromosomien rakenteellinen poikkeavuus Kohtupoikkeavuus Kohdun kaulakanavan heikkous Lupusantikoagulantti, kardio- lipiinivasta-aineet, trombosyyttimäärät Spesifiset infektionäytteet, gramvärjäys Hormonaalinen häiriö (keltarauhasen vajaatoiminta, LH:n hypersekreetio, hyperandrogenismi, kilpirauhasen sairaudet, diabetes) Autoimmunologiset poikkeavuudet Infektiot Tutkimukset Kromosomitutkimus molemmille puolisoille Kaikututkimus, hysteroskopia, laparoskopia Kohdun kaulakanavan seuranta kaikututkimuksella raskauden aikana Hormonitutkimukset, kaikututkimus endometriumbiopsia, HbA 1c löydetty ei-polymorfinen MHC-luokkaan I kuuluva antigeeni HLA-G, joka osaltaan estää äidin elimistöä tunnistamasta sikiötä ja istukkaa vieraaksi ja T-soluvälitteistä immuunireaktiota käynnistymästä. Synsytiotrofoblastin pinnalla olevat mikrovillukset kykenevät absorboimaan suuria määriä vieraita vasta-aineita suojaten siten istukkaa ja sikiötä näiltä vasta-aineilta (Scott ja Branch 1994). Endometriumin ja katokalvon immuunisoluilla on tärkeä merkitys raskauden jatkumisessa. Erityisen kiinnostavia tässä suhteessa ovat luuydinperäiset valkosolut. Osalla näistä lymfosyyteistä on pinnallaan tunnisterakenne CD56+CD16, ja ne muodostavat pääosan sekretorisen endometriumin ja 70 % ensimmäisen raskauskolmanneksen katokalvon lymfosyyteistä. Nämä CD56+ CD16 -lymfosyytit erittävät sytokiineja ja suppressoivaa kasvutekijää β 2 :ta (TGFβ 2 ), joka säätelee trofoblastisolukon invaasiota katokalvossa (Lea ym. 1995). Vähäisempi osa CD56+-solupopulaatiosta muodostuu lymfosyyteistä, joilla on pinnallaan tunnisterakenne CD56+ CD16+. Nämä solut ovat elimistön ns. luonnollisia tappajasoluja, ja aktivoituneina ne voivat tuhota trofoblastisoluja. On esitetty, että suppressoiva kasvutekijä TGFβ 2 voisi estää tätä aktivaatiota (Lea ym. 1994). On saatu alustavaa näyttöä siitä, että jo ennen raskautta ja viimeistään keskenmenon yhteydessä endometriumin CD56+CD16+-sytotoksisten lymfosyyttien määrä olisi lisääntynyt toistuvan keskenmenon saaneilla (Scott ja Branch 1994). Edelleen on osoitettu, että katokalvon suppressorisolujen aktiivisuus ja TGFβ 2 :n tuotto ovat vähentyneet heillä raskauden aikana (Lea ym. 1995). Toistuvaan keskenmenoon näyttää liittyvän myös CD56+-tappajasolujen suuri määrä verenkierrossa jo ennen raskautta (Coulam ym. 1995). On siis ilmeistä, että immunologisella hyväksymisellä on tärkeä osuutensa raskauden jatkumisessa ja ehkä sen puutteella keskenmenoissa, ainakin jos ne tapahtuvat toistuvasti. Toistuvia keskenmenoja on hoidettu immunisoimalla nainen joko puolison tai luovuttajan valkosoluilla. Kontrolloiduissa tutkimuksissa immunoterapia ei ole kuitenkaan estänyt keskenmenoa (Scott ja Branch 1994). Kromosomiviat tavallisimpia keskenmenon syitä Yksittäisen keskenmenon yleisin tunnettu syy on sikiön kromosomipoikkeavuus, joka esiintyy 110 M. Tulppala ja O. Ylikorkala
noin 50 60 %:ssa keskenmenoista. Trisomiat (13, 16, 18, 21 ja 22) ovat tavallisimpia koko ryhmänä tarkastellen, mutta Turnerin oireyhtymä (45X) on yleisin yksittäinen (20 25 %) keskenmenoissa tavattu kromosomipoikkeavuus (Warburton 1987, Byrne ja Ward 1994). Toistuvassa keskenmenossa naisen ikä vaikuttaa kromosomipoikkeavuuksien esiintymiseen: alle 35-vuotiaalla naisella riski on 19 % ja yli 35-vuotiaalla 47 %. Tämä voi johtua siitä, että trisomian mutta ei Turnerin oireyhtymän riski kasvaa iän myötä ja on 35 % alle 35-vuotiaalla naisella mutta nousee 60 %:iin yli 40-vuotiaalla (Warburton 1987). Vastakkaisiakin havaintoja on: Sternin ym. (1996) tuoreen tutkimuksen mukaan sikiön kromomosomipoikkeavuudet olisivat yhtä yleisiä sekä yksittäisessä että toistuvassa keskenmenossa. Kromosomien rakenteellisia poikkeavuuksia todetaan 5 7 %:lla niistä pareista, joilla raskaudet päätyvät toistuvasti keskenmenoon (Byrne ja Ward 1994). Balansoitunut translokaatio on tavallisin rakenteellinen kromosomipoikkeavuus, ja sitä tavataan naisilla kaksi kertaa useammin kuin miehillä. Kromosomien inversioita esiintyy vain 0.1 %:lla toistuvan keskenmenon saaneista (Byrne ja Ward 1994). Toistuvasta keskenmenosta kärsivä ja kromosomipoikkeavuuden omaava pari tulee ohjata perinnöllisyysneuvontaan, jossa pyritään arvioimaan keskenmenon uusiutumisriskiä. Parille tarjotaan seuraavassa raskaudessa mahdollisuus sikiön kromosomitutkimukseen istukka- tai lapsivesinäytteen avulla. Preimplantaatiodiagnostiikka kehittyy nopeasti, ja tulevaisuudessa sikiön kromosomit voitaneen tutkia jo tässä vaiheessa ainakin keinoalkuisissa raskauksissa. Kohtupoikkeavuus aiheuttaa harvoin keskenmenon Kohdun rakenteellisia poikkeavuuksia tavataan noin 0.5 %:lla fertiili-ikäisistä naisista ja 18 27 %:lla naisista, joilla raskaus päätyy toistuvasti ensimmäisen tai toisen raskauskolmanneksen aikana keskenmenoon (Stirrat 1990b, Tulppala ym. 1993a, Patton 1994, Raziel ym. 1994). Kohdun rakennepoikkeavuudet vaihtelevat osittaisesta kohdun väliseinästä täysin kaksiosaiseen kohtuun. Kohdun poikkeavuudet voidaan diagnosoida kohtuontelon tähystyksessä (hysteroskopiassa), kohtuontelon varjoainekuvauksessa ja laparoskopiassa. Myös kohdun kaikukuvauksella voidaan todeta luotettavasti kohtuontelon poikkeavuuksia (Rai ym. 1996). Kohtupoikkeavuudet on perinteisesti liitetty keskenmenoon ja ennenaikaiseen synnytykseen. Silti viimeaikaiset tutkimukset ovat kyseenalaistaneet kohtupoikkeavuuksien merkityksen keskenmenojen syynä (Ben-Rafael ym. 1991). Onkin arvioitu, että ehkä vain neljäsosalla niistä naisista, joilla on kohdun rakennevika, raskaus päätyy keskenmenoon tai ennenaikaiseen synnytykseen (Patton 1994). Kohdun väliseinä voidaan halkaista hysteroskopialla, ja sen jälkeen alkaneista raskauksista 67 75 % on päättynyt terveen lapsen syntymiseen retrospektiivisissä, ei-kontrolloiduissa tutkimuksissa (Fedele ym. 1993). Kohdun väliseinämän poistoa tulee kuitenkin aina harkita tapauskohtaisesti haitat ja hyödyt punniten, ja erityisen kriittinen täytyy olla silloin, jos naisella on ollut vain hyvin varhaisia keskenmenoja. Kohdun myoomia esiintyy noin 20 30 %:lla fertiili-ikäisistä naisista. Kohdun limakalvon alle pullistuva myooma (ns. submukoottinen myooma) voi häiritä implantaatiota sekä varhaisraskauden jatkumista. Vaikka satunnaistettuja tutkimuksia submukoottisen myooman merkityksestä raskauden jatkumisen kannalta ei ole tehty, on raportoitu keskenmenoriskin pienentyneen 41 %:sta 19 %:iin submukoottisen myooman poiston jälkeen (Patton 1994). Toistuvat kohtuontelon kaavinnat voivat vaurioittaa kohdun limakalvoa ja aiheuttaa kiinnikkeitä kohtuonteloon. Näin voi käydä joka neljännelle naiselle jo kolmen kaavinnan jälkeen (Raziel 1994). Jos kohtuontelo on täysin kiinnikkeiden vallassa, puhutaan Ashermannin oireyhtymästä. Kiinnikkeet voidaan irrottaa hysteroskopiassa, ja täysiaikaisia raskauksia on raportoitu esiintyneen 67 87 %:ssa tällaisen hoidon jälkeen (Patton 1994). Varhaisissa, ennen 13. raskausviikkoa keskeytyvissä raskauksissa kaavinta onkin yleensä tarpeeton, jos koko sikiöpussi ja istukka näyttävät syntyneen kokonaan (Karjalainen 1986, Nielsen ja Hahlin 1995). Tällöin emättimen kautta tehtävällä kaikututkimuksella ja seerumin koriongonadotropiinin (hcg) pitoisuuden mit- Miksi raskaus keskeytyy ja joillakin naisilla jopa toistuvasti? 111
tauksella voidaan luotettavasti arvioida kohdun tyhjentymistä eikä kaavintaan liittyvää kiinnikeriskiä tarvitse ottaa. Raskauden keskikolmanneksen aikaiset keskenmenot, joihin liittyy kivuton, ilman supistuksia tapahtuva kohdun suun avautuminen, saattavat johtua kohdun kaulakanavan heikkoudesta. Luotettavaa tietoa tämän häiriön yleisyydestä toistuvissa keskenmenotapauksissa ei ole, mutta aikaisemmat, lähinnä tyypilliseen anamneesiin perustuvat arviot päätyvät 2 13 %:iin (Patton 1994). Kohdunkaulan heikkoutta ei voida todeta luotettavasti ennen raskautta, mutta alkuraskauden aikana emättimen kautta tehty kaikukuvaus vaikuttaa lupaavalta menetelmältä (Patton 1994). Hoitona on 14. 16. raskausviikolla asetettava kohdunkaulan tukiommel. Sitä ei kuitenkaan tulisi asettaa jo käynnissä olevan keskenmenon estämiseksi. Mielipiteet tukilangan asettamisen hyödyllisyydestä vaihtelevat, mutta laajan monikeskustutkimuksen pohjalta tukilankaa on suositeltu niissä tapauksissa, joissa naisella on ollut vähintään kolme toisen raskauskolmanneksen aikaista keskenmenoa ilman kivuliaita supistuksia (MRC/ RCOG Working Party On Cervical Cerclage 1993). Langan asettaminen voi altistaa ennenaikaiselle lapsivedenmenolle ja infektioille, joten siihen liittyvät riskit ja hyödyt on aina harkittava tarkkaan tapauskohtaisesti. Hormonihäiriöt yleisiä toistuvassa keskenmenoissa Hormonaalisten tekijöiden merkitykseen toistuvan keskenmenon syynä viittaa se seikka, että jopa kolmasosassa toistuvista keskenmenotapauksista naisella on ongelmia raskaaksitulossa (Rai ym. 1996). Keltarauhasen vajaatoiminta on perinteisesti liitetty toistuvaan keskenmenoon. Keltarauhasen kirurginen poisto seitsemättä raskausviikkoa aiemmin, ennen progesteronin tuotannon siirtymistä keltarauhasesta trofoblastikudokseen, johtaa raskauden keskeytymiseen (Csapo ja Pulkkinen 1978, Coulam ja Stern 1994). Eräiden tutkimusten mukaan keltarauhasen vajaatoiminnan katsotaan olevan syynä 17 40 %:ssa toistuvista keskenmenoista, mutta monet tutkijat kiistävät tällaiset väitteet (Tulppala 1991a, Coulam ja Stern 1994, Rai ym. 1996). Munarakkulan kehittymishäiriöt voivat olla syynä tähän häiriöön. Toisaalta on myös mahdollista, että häiriö on progesteronireseptorissa tai endometriumin erittämissä valkuaisaineissa (Seppälä ym. 1992, Coulam ja Stern 1994, Tulppala ym. 1995a). Progesteronihoito tai keltarauhasen toimintaa stimuloiva hcg-hoito ei estä keskenmenoa näillä potilailla (Coulam ja Stern 1994, Rai ym. 1996). Eräissä tutkimuksissa luteinisoivan hormonin (LH) suuri pitoisuus kuukautiskierron alkupuolella on liitetty jopa 65 %:n keskenmenoriskiin (Regan ym. 1990, Rai ym. 1996). Myös on osoitettu, että viidesosassa toistuvista keskenmenotapauksista naisella on tavallista suuremmat androgeeniarvot, ja 83 % näiden naisten raskauksista on päätynyt uudelleen keskenmenoon (Tulppala ym. 1993b). Luteinisoivan hormonin liikaerityksen esto GnRH-analogilla ei kuitenkaan ole estänyt keskenmenoa (Clifford ym. 1996). Kilpirauhasen toiminnan häiriöt on totunnaisesti liitetty raskauden huonoon ennusteeseen. Kuitenkin ne näyttävät aiheuttavan erittäin harvoin toistuvan keskenmenon (Coulam ja Stern 1994). Diabeteksen huono tasapaino lisää keskenmenoriskiä kaksin-kolminkertaiseksi, mutta hyvässä tasapainossa olevaan diabetekseen ei liity tätä vaaraa (Coulam ja Stern 1994). Fosfolipidivasta-aineet ja keskenmenot Fosfolipidivasta-aineet, lupusantikoagulantti ja kardiolipiinivasta-aineet ovat heterogeeninen ryhmä vasta-aineita, jotka kiistatta liittyvät toistuviin keskenmenoihin. Primaarisesta fosfolipidivasta-aineoireyhtymästä puhutaan, jos muuten terveellä naisella on esiintynyt toistuvia keskenmenoja, verisuonitukoksia tai trombeja tai trombosytopenia ja ainakin kahdesti vähintään kolmen kuukauden välein todetaan fosfolipidivastaaineita (Silver ja Branch 1994, Julkunen ym. 1996). Fosfolipidivasta-aineita määritetään hyytymistapahtumaa mittaavilla lupusantikoagulanttikokeilla ja entsyymi-immunologiseen tekniikkaan perustuvilla kardiolipiinivasta-ainetesteillä. Fosfolipidivasta-aineita on 2 4 %:lla normaaliväestöstä, mutta toistuvista keskenmenoista kärsivien joukossa niitä esiintyy 7 48 %:lla (Tulppala 112 M. Tulppala ja O. Ylikorkala
Esitiedot Gynekologinen tutkimus Kromosomipoikkeavuus Kromosomianalyysi Perinnöllisyysneuvonta Poikkeava tulos toistuvasti Asetyylisalisyylihappo (50-100 mg/vrk) ja/tai hepariini 5 000-15 000 IU x 2/vrk Kaikututkimus (ennen raskautta ja raskauden aikana) Lupusantikoagulantti, kardiolipiinivasta-aineet Kohtupoikkeavuus Hysteroskopia, kohtuontelon varjoainekuvaus, laparoskopia Epäily kohdunkaulan heikkoudesta Kohdunkaulan tukiommel LH, FSH, TSH, kaikututkimus, progesteroni, endometriumbiopsia, (androgeenitasot, Prol, HbA 1C ) Gramvärjäys, spesifiset infektionäytteet Infektion hoito Hoidon harkinta Keltarauhasen vajaatoiminta LH:n liikaeritys Kilpirauhasen vajaa- tai liikatoiminta Hoito? Korvaushoito Klomifeeni? Gonadotropiinistimulaatio? Keltarauhashormonitukihoito? K u v a 1. Kaavio toistuvista keskenmenoista kärsivien potilaiden tutkimuksista ja hoidoista. Lyhenteet: Prol = prolaktiini, HbA 1C = glykosyloitunut hemoglobiini. ym. 1993a, Silver ja Branch 1994). Raskauden ennuste on näillä potilailla ilman hoitoa huono, sillä jopa 50 90 % raskauksista päätyy sikiön menetykseen, yleensä ensimmäisen raskauskolmanneksen loppupuolella tai toisen raskauskolmanneksen aikana (Silver ja Branch 1994, Rai ym. 1996). Fosfolipidivasta-aineiden katsotaan lisäävän istukkaverisuonten trombeja ja siten vaarantavan raskauden kulkua. Trombin syntymekanismeja näissä tiloissa ei vielä tarkoin tunneta, mutta prostasykliinin puute voisi olla yksi selitys (Silver ja Branch 1994, Tulppala ym. 1995b, Julkunen ym. 1996). Fosfolipidivasta-aineiden varsinainen sitoutumiskohta on fosfolipidiä sitovien proteiinien (β 2 -glykoproteiini 1 ja protrombiini) muodostama kompleksi. β 2 -glykoproteiini 1- ja protrombiinivasta-aineet on liitetty tromboositaipumukseen fosfolipidivasta-ainepositiivisilla potilailla, ja toistuvissa keskenmenotapauksissa on myös todettu suurentuneita protrombiinivasta-ainemääriä (Ailus ym. 1996). Keskenmenojen ehkäisyssä on käytetty tavallisesti asetyylisalisyylihappoa (50 100 mg/vrk), hepariinia (5 000 15 000 IU x 2) ja kortisonia (prednisonia 5 20 mg/vrk) joko yksin tai erilaisina yhdistelminä. Erikoistapauksissa on myös käytetty suonensisäistä gammaglobuliinihoitoa, vaikka senkään vaikutusmekanismia ei tunneta. Näillä hoidoilla 59 93 % raskauksista on päättynyt terveen lapsen syntymiseen (Silver ja Branch 1994). Hoidoissa pitää olla hyvin kriittinen, sillä esimerkiksi suurten kortikosteroidiannosten on havaittu jopa huonontavan raskauden ennustetta (Silver ja Branch 1994). Nykyisin asetyylisalisyylihappo ja hepariini erikseen tai yhdistelmänä ovat eniten käytetyt lääkkeet toistuvien keskenmenojen ehkäisyssä. Kumpikaan ei aiheuta sikiövaurioita, mutta hepariinihoitoon liittyvä osteoporoosi- ja trombosytopeniariski on muistettava. Fosfolipidivasta-ainepositiivisten naisten raskaudet ovat selvästi riskiraskauksia, joita on seurattava tavallista tarkemmin. Miksi raskaus keskeytyy ja joillakin naisilla jopa toistuvasti? 113
Keskenmenon voivat aiheuttaa ulkoiset tekijät Infektion osuus toistuvan keskenmenon aiheuttajana on epäselvä (Hatasaka 1994). Elimistö puolustautuu infektiota vastaan mm. mannaania sitovan proteiinin (MBP) avulla. Sitoutumalla bakteerin tai viruksen mannoosia sitoviin rakenteisiin tämä proteiini aktivoi komplementin, ja sen puute altistaa infektioille. Tällainen puute on todettu toistuvista keskenmenoista kärsivillä (Kilpatrick ym. 1995). Monet virus- ja bakteeritulehdukset (taulukko 1) voivat aiheuttaa yksittäisen keskenmenon mutta eivät toistuvaa (Tulppala ym. 1993a). Sen sijaan emättimen bakteeriflooran häiriö, bakteerivaginoosi, on liitetty ennenaikaiseen synnytykseen (Kurki ym. 1992, Hay ym. 1994) ja toisen trimesterin keskenmenoon (Hay ym. 1994). Bakteerivaginoosi, joka todettiin 15 %:lla raskaana olevista naisista, lisäsi keskenmenoriskiä viisinkertaiseksi (Hay ym. 1994), eikä tätä riskiä voitu estää antibioottihoidolla (Hatasaka 1994). Keskenmenoalttiutta voivat lisätä myös monet ulkoiset tekijät. Alkoholiongelmaisilla esiintyy merkitsevästi enemmän keskenmenoja raittiisiin verrattuna, mutta kohtuulliseen alkoholinkäyttöön ( 2 annosta/viikko) ei katsota liittyvän lisääntynyttä keskenmenoriskiä (Halmesmäki ym. 1989, Hatasaka 1994). Runsas tupakointi (>15 savuketta/päivä) voi aiheuttaa ongelmia raskauden alkamisessa ja jatkumisessa vaikuttamalla munasolujen kypsymiseen (Hatasaka 1994). Naisen altistuminen esimerkiksi solunsalpaajille ja orgaanisille liuotteille työympäristössä on myös keskenmenon riskitekijä (Lindbohm 1991), mutta näyttöpäätetyöskentely ei (Lindbohm ja Hietanen 1995). Myös tiedetään, että kierukan pettäessä keskenmenoriski voi olla jopa 50 %, jos kierukka jää kohtuun raskauden ajaksi. Siksi kierukka on syytä poistaa heti, kun raskaus on todettu. Myös isäperäiset tekijät, kuten altistuminen epäorgaaniselle lyijylle (Lindbohm 1991) tai runsas alkoholinkäyttö (Halmesmäki ym. 1989), lisäävät keskenmenovaaraa. Siemennestenäytteen tutkimisella ei ole käyttöä selvitettäessä keskenmenojen aiheuttajaa (Hatasaka 1994, Rai ym. 1996). Prostasykliininpuutoshäiriöt toistuvan keskenmenon syynä Verisuonia laajentava ja verihiutaleiden takertumista estävä prostasykliini ja sen vastavaikuttaja tromboksaani säätelevät naisen elimistössä raskausaikana tapahtuvia lukuisia fysiologisia muutoksia. Jos nämä adaptaatiomekanismit häiriintyvät, syntyy monia raskauskomplikaatioita (Ylikorkala ja Viinikka 1992). Onkin osoitettu, että potilailla, joiden raskaus päättyi toistuvaan keskenmenoon, esiintyi selvä prostasykliinin puutos ja tromboksaanin ylituotto, ja nämä muutokset todettiin heti kuukautisten poisjäännin jälkeen (Tulppala ym. 1991b). Prostasykliinin puutos voi johtua esimerkiksi oksidoituneen LDL:n vastaaineista, jotka saattavat häiritä prostasykliinisynteesiä ja joita todetaan tavallista enemmän toistuvissa keskenmenotapauksissa (Tulppala ym. 1995b). Asetyylisalisyylihappo, jolla voi olla merkitystä pre-eklampsian estossa (Ylikorkala 1995), ei näyttäisi estävän toistuvia keskenmenoja omien vielä julkaisemattomien havaintojemme perusteella. Psyykkinen tuki on tärkeä Keskenmeno herättää tavallisesti voimakkaita ja ristiriitaisia tunteita sekä naisessa että miehessä. Itsesyytökset ja erilaiset selitysmallit ovat paremminkin sääntö kuin poikkeus. Keskenmenoon liittyy kuolemaan verrattava surutyö, joka parin on käytävä lävitse. Tässä tilanteessa asiantuntijan antama tieto keskenmenon syistä ja seuraavan raskauden onnistumismahdollisuuksista ja psykologinen tuki ovat hyödyllisiä. Ilman tätä tukea keskenmenosuru voi purkautua vasta vuosien kuluttua jonkin muun elämänkriisin yhteydessä. Keskenmenon kokeneen parin hoitaminen vaatii erityistä ammattitaitoa. Parhaimmassa tapauksessa keskenmeno auttaa ihmisen henkistä kasvua. Huonoimmassa tapauksessa koko loppuelämä jää pyörimään sen ympärille. Menetyksen psyykkinen työstäminen, tuki ja tehostettu seuranta voivat parantaa myös seuraavan raskauden ennustetta (Stray-Pedersen ja Stray-Pedersen 1984). 114 M. Tulppala ja O. Ylikorkala
Raskaudet vaativat erityisseurantaa Tutkimuksissa todetaan jokin poikkeava löydös noin puolella naisista, jotka kärsivät toistuvista keskenmenoista, mutta aina ei ole mahdollista osoittaa selkeää syysuhdetta. Kolmenkin keskenmenon jälkeen 60 86 % naisista onnistuu seuraavassa raskaudessaan ilman»spesifistä» hoitoa (Tulppala ym. 1993a, Hatasaka 1994, Rai ym. 1996). Naisen ikä vaikuttaa raskauden ennusteeseen. Keskenmenonoriski nousee 35 ikävuoden jälkeen ja on 40 vuotta täyttäneillä naisilla 41 % (Knudsen ym. 1991). Mitä useampi keskenmeno naisella on ollut, sitä suurempi on seuraavan raskauden keskenmenoriski. Toistuvista keskenmenoista kärsineistä naisista joka toisella esiintyy alkuraskauden aikana veristä vuotoa, vaikka raskaus päättyisikin synnytykseen. Alkuraskauden kaikututkimus on tärkeä, sillä kohdun ulkopuolisen raskauden riski on kolminja rypäleraskauden seitsenkertainen normaaliväestöön verrattuna (Hatasaka 1994). Normaaliväestössä keskenmenoriski on sikiön elossaolon toteamisen jälkeen vain 3 5 %, mutta toistuvista keskenmenoista kärsivillä jopa 25 % (Tulppala ym. 1993a, Hatasaka 1994). Näillä naisilla raskaudet ovat muutenkin riskialttiita, sillä 10 28 % lapsista syntyy ennenaikaisesti ja sikiön kasvun hidastuma todetaan 10 30 %:ssa raskauksista. Pre-eklampsiaa on erään tutkimuksen mukaan arvioitu esiintyvän 19 %:lla tämän ryhmän naisista. Raskausdiabetes todetaan 17 23 %:lla (Thom ym. 1992, Tulppala ym. 1993a, Hatasaka 1994, Rai ym. 1996). Kun äidillä on esiintynyt toistuvasti keskenmeno, hänen raskauksiaan tulee seurata äitiyspoliklinikoissa tai muissa keskenmenopotilaiden hoitoon perehtyneissä erikoisklinikoissa. Kirjallisuutta Ailus K, Tulppala M, Palosuo T, ym.: Antibodies to β2-glycoprotein I and prothrombin in habitual abortion. Fertil Steril 66: 937 941, 1996 Ben-Rafael Z, Seidman D S, Recabi K, ym.: Uterine anomalies. A retrospective, matched-control study. J Reprod Med 36: 723 727, 1991 Byrne J L B, Ward K: Genetic factors in recurrent abortion. Clin Obstet Gycecol 37: 693 704, 1994 Clifford K, Rai R, Watson, ym.: Does suppressing luteinising hormone secretion reduce the miscarriage rate? Results of a randomised controlled trial. BMJ 312: 1508 1511, 1996 Coulam C B, Stern J J: Endocrine factors associated with recurrent spontaneous abortion. Clin Obstet Gynecol 37: 730 744, 1994 Coulam C B, Goodman C, Roussev R G, ym.: Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 33: 40 46, 1995 Csapo A I, Pulkkinen M O: Indispensability of the human corpus luteum in the maintenance of early pregnancy: Lutectomy evidence. Obstet Gynecol Surv 3: 69, 1978 Fedele L, Arcaini L, Parazzini F, ym.: Reproductive prognosis after hysteroscopic metroplasty in 102 women: life-table analysis. Fertil Steril 59: 768 772, 1993 Halmesmäki E, Välimäki M, Roine R, ym.: Maternal and paternal alcohol consumption and miscarriage. Br J Obstet Gynaecol 96: 188 191, 1989 Hatasaka H H: Recurrent miscarriage: epidemiologic factors, definitions, and incidence. Clin Obstet Gynecol 37: 625 634, 1994 Hay P E, Lamont R F, Taylor-Robinson D, ym.: Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. BMJ 308: 295 298, 1994 Julkunen H, Jouhikainen T, Kaaja R: Fosfolipidivasta-aineet, tromboosi ja keskenmenot. Duodecim 112: 179 187, 1996 Karjalainen O: Pitääkö keskenmenon jälkeen tehdä aina kaavinta? Duodecim 102: 918 919, 1986 Kilpatrick D C, Bevan B H, Liston W A: Association between mannan binding protein deficiency and recurrent miscarriage. Hum Reprod 10: 2501 2505, 1995 Knudsen U B, Hansen V, Juul S, ym.: Prognosis of a new pregnancy following previous spontaneous abortions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 39: 31 36, 1991 Kurki T, Sivonen A, Renkonen O V, ym.: Bacterial vaginosis in early pregnancy and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 80: 173 177, 1992 Laitinen T: Major histocompatibility complex and recurrent spontaneous abortions. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 1993 Lea R G, Underwood J, Flanders K C, ym.: A subset of patients with recurrent spontaneous abortion is deficient in transforming growth factor β-2-producing»suppressor cells» in uterine tissue near the placental attachment site. Am J Reprod Immunol 34: 52 64, 1995 Lindbohm M-L: Parental occupational exposure and spontaneous abortion. Väitöskirja, Tampereen yliopisto 1991 Lindbohm M-L, Hietanen M: Magnetic fields of video display terminals and pregnancy outcome. J Occup Environ Med 37: 952 956, 1995 MRC/RCOG Working Party On Cervical Cerclage: Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. Br J Obstet Gynaecol 100: 516 523, 1993 Nielsen S, Hahlin M: Expectant management of first-trimester spontaneous abortion. Lancet 345: 84 86, 1995 Patton P E: Anatomic uterine defects. Clin Obstet Gynecol 37: 705 721, 1994 Rai R, Clifford K, Regan L: The modern preventive treatment of recurrent miscarriage. Br J Obstet Gynaecol 103: 106 110, 1996 Raziel A, Arilei S, Bukovsky I, ym.: Investigation of the uterine cavity in recurrent aborters. Fertil Steril 62: 1080 1082, 1994 Regan L, Owen E J, Jacobs H S: Hypersecretion of luteinising hormone, infertility, and miscarriage. Lancet 336: 1141 1144, 1990 Scott J R, Branch D W: Potential alloimmune factors and immunotherapy in recurrent miscarriage. Clin Obstet Gynecol 37: 761 767, 1994 Seppälä M, Julkunen M, Riittinen L, Koistinen R: Endometrial proteins: a reappraisal. Hum Reprod 7: 31 38, 1992 Silver R M, Branch D W: Recurrent miscarriage: autoimmune considerations. Clin Obstet Gynecol 37: 745 760, 1994 Stern J J, Dorfmann A D, Gutierrez-Najar A J, ym.: Frequency of abnormal karyotypes among abortuses from women with and Miksi raskaus keskeytyy ja joillakin naisilla jopa toistuvasti? 115
without a history of recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril 65: 250 253, 1996 Stirrat G M: Recurrent miscarriage I: definition and epidemiology. Lancet 336:673 675, 1990(a) Stirrat G M: Recurrent miscarriage II: clinical associations, causes, and management. Lancet 336: 728 733, 1990(b) Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S: Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. Am J Obstet Gynecol 148: 140 146, 1984 Thom D H, Nelson L M, Vaughan T L: Spontaneous abortion and subsequent adverse birth outcomes. Am J Obstet Gynecol 166: 111 116, 1992 Tulppala M, Björses U-M, Stenman U-H, ym.: Luteal phase defect in habitual abortion: progesterone in saliva. Fertil Steril 56: 41 44, 1991(a) Tulppala M, Viinikka L, Ylikorkala O: Thromboxane dominance and prostacyclin deficiency in habitual abortion. Lancet 337: 879 881, 1991(b) Tulppala M, Ramsay T, Salonen R, ym.: A prospective study in 63 couples with a history of recurrent spontaneous abortion: contributing factors and outcome of subsequent pregnancies. Hum Reprod 8: 764 770, 1993(a) Tulppala M, Stenman U-H, Cacciatore B, ym.: Polycystic ovaries and levels of gonadotropins and androgens in recurrent miscarriage: Prospective study in 50 women. Br J Obstet Gynaecol 100: 348 352, 1993(b) Tulppala M, Julkunen M, Tiitinen A, ym.: Habitual abortion is accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle. Fertil Steril 63: 792 795, 1995(a) Tulppala M, Ailus K, Palosuo T, ym.: Antibodies to low-density lipoprotein and to cardiolipin in nonpregnant and pregnant women with habitual abortion. Fertil Steril 64: 947 950, 1995(b) Turnbull A: Spontaneous abortion. Kirjassa: Obstetrics, s. 401 418. Toim. A Turnbull, G Chamberlain. Chuchill Livingstone, Avon 1989 Warburton D: Chromosomal causes of fetal death. Clin Obstet Gynecol 30: 268 277, 1987 Ylikorkala O, Viinikka L: The role of prostaglandins in obstetrical disorders. Bailliere s Clin Endocrinol Metab 6: 809 827, 1992 Ylikorkala O: Aspirin for the prevention of pre-eclampsia: where do we stand now? Acta Obstet Gynecol Scand 74: 407 409, 1995 MAIJA TULPPALA, LKT, erikoislääkäri Väestöliiton lapsettomuusklinikka, Kalevankatu 16, 00100 Helsinki Aikakauskirjan pyytämä katsaus Jätetty toimitukselle 11. 6. 1996 OLAVI YLIKORKALA, professori HYKS:n naistentautien ja synnytysklinikat, Haartmaninkatu 2, 00290 Helsinki 116