Uusia näkymiä AVH-potilaan lääkehoidossa

Neurologipäivät, Helsinki 1.11.2018 Uusia näkymiä AVH-potilaan lääkehoidossa Juha Puustinen osastonylilääkäri LT, kliinisen lääkehoidon dosentti, neurologian erikoislääkäri, geriatriaan erikoistuva lääkäri, lääkärikouluttajan erityispätevyys Satakunnan sairaanhoitopiiri, neurologian yksikkö (virkavapaus), Porin perusturvakeskus, sairaalapalvelut ja Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta, farmakologian ja lääkehoidon osasto

Sidonnaisuudet Luottamustoimet Tyks ervan Uni- ja hengityskeskuksen kliinisen johtoryhmän jäsen 2018- STM:n rationaalisen lääkehoidon tutkimustyöryhmän jäsen 2015-17 Fimean lääkeinformaatioverkoston tutkimustyöryhmän jäsen 2014- Suomen Neurologisen yhdistyksen koulutusvaliokunnan jäsen 2014-16 Satakunnan Lääkäriyhdistyksen toiminnantarkastaja 2018- Kouluttaja Helsingin yliopisto, Turun yliopisto, Itä-Suomen yliopiston täydennyskoulutusyksikkö Aducate, Diakonia-ammattikorkeakoulu, Professio, ProEdu, Varsinais-Suomen muistiyhdistys, Rauman seudun MS-yhdistys, Kankaanpään seudun muistiyhdistys, Suomen Muistiasiantuntijat, Yliopiston apteekki, Novartis, Lundbeck, Boehringer-Ingelheim, Orion Pharma, Sanofi Useita kongressivierailuja esimiehen määräämänä Lähes kaikki Suomessa toimivat lääkeyritykset

Uusia näkymiä AVH-potilaan lääkehoidossa Katsauksen tavoite on kattaa neurologin työn kannalta kliinisesti relevantit tärkeimmät AVH-lääketutkimukset 2017-2018 Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit, tärkeimmät RCT:t Neuroprotektiota ei käsitellä Vanhoista lääkkeistä on saatu uutta tietoa AVH:n 1) akuuttivaiheen hoidossa 2) primaaripreventiossa 3) sekundaaripreventiossa

Uusia näkymiä AVH-potilaan lääkehoidossa Akuuttivaiheen hoito mitä uutta?

Akuuttivaiheen hoito mitä uutta? Trombektomia-tutkimukset vrt. edellinen Daniel Strbian esitys: Valtasuonen trombektomiahoidon tuorein tutkimusnäyttö ja käytännön haasteet

Trombektomia vs. i.v.-trombolyysi MR CLEANin seuranta-aineisto osoitti, että akuutissa iskeemisessä AVH:ssa endovaskulaarisen trombektomian teho säilyy kahden vuoden seurannassa perinteistä lääkehoitoa parempana N=500 alussa, 2 vuoden N=391 Vakioitu-OR 1.68 (95 % LV 1.15-2.45) mrs:lle trombektomian eduksi Ei eroja kuolleisuudessa hoitojen välillä Parempi elämänlaatu (EQL-5) endovaskulaarisesti hoidetuilla van den Berg, L. A. et al. Two-year outcome after endovascular treatment for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 376, 1341 1349 (2017).

Trombektomiaikkuna on trombolyysiä laajempi DAWN osoitti, että endovaskulaarinen trombektomia voi hyödyttää potilaita, joilla AVH-oireiden alusta on kulunut 6-24 tuntia ja joiden kliiniset oireet eivät vastanneet infarktin kokoa mrs 0-2 90 vuorokauden kohdalla 49 % trombektomiaryhmässä ja 13 % kontrolleilla Ei eroja vuodoissa tai kuolleisuudessa Tutkimus keskeytettiin hyvän tuloksen perusteella ennenaikaisesti Nogueira, R. G. et al. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N. Engl. J. Med. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJMoa1706442 (2017).

DEFUSE-3 NEJM 2018 378;8

DEFUSE-3 trombektomia + lääkehoito vs. lääkehoito Monikeskustutkimus, satunnaistettu, avoin, sokkoutettu tuloksen arviointi Trombektomia 6-16 tuntia siitä, kun viimeksi nähty terveenä Jäljellä iskeemistä aivoa, joka ei ole vielä infarktissa Trombektomia + lääkehoito vs. lääkehoito N=182 (92 interventioryhmässä, 90 kontrolleissa) NEJM 2018 378;8

DEFUSE-3 trombektomia + lääkehoito vs. lääkehoito NEJM 2018 378;8

DEFUSE-3 trombektomia + lääkehoito vs. lääkehoito Suurempi osuus endovaskulaarihoidetuista oli toiminnallisesti itsenäisiä (mrs 0-2) 45% vs. 17%, P<0.001) 90 vuorokauden kuolleisuus oli pienempi endovaskulaarihoidetuilla 14% vs. 26%, P = 0.05 Ei eroja symptomaattisissa kallonsisäisissä vuodoissa 7% vs. 4%, P = 0.75 tai haittatapahtumissa 43% vs. 53%; P = 0.18 NEJM 2018 378;8

Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke N Engl J Med. 2018:26;378(17):1573-1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405. Carotis internan, basillariksen tai MCA:n tukos + soveltuvuus trombektomiaan Satunnaistetusti tenekteplaasia (0,25 mg/kg ad 25 mg) tai alteplaasia (0,9 mg/kg ad 90 mg) alle 4,5 h oireen alusta

Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke N Engl J Med. 2018:26;378(17):1573-1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405. Päävastemuuttuja: vähintään 50 % iskemia-alueen reperfuusio tai poistettavan trombin katoaminen Toissijaiset vastemuuttujat: mrs 3 kk, kuolema ja symptomaattinen ICH N=202, joista 101 tenekteplaasille ja 101 alteplaasille Päävastemuuttuja 22 % tenekteplaasilla ja 10 % alteplaasilla IR 2.2; 95% CI, 1.1-4.4; P=0.002 ei-inferioriteetille; P=0.03 superioriteetille. Tenekteplaasilla mrs mediaani 2 kolmen kk kuluttua; alteplaasilla 3 cor, 1.7; 95% CI, 1.0-2.8; P=0.04). Symptomaattinen ICH 1 % molemmissa ryhmissä.

Akuuttivaiheen hoito mitä uutta? Trombolyysitutkimukset

Low-Dose Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(2):381-390. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.09.014. Matala-annoksinen tpa (0,6 mg/kg) vs. standardi-annoksinen ttpa (0,9 mg/kg), metaanalyysissä raja 0,75 mg/kg Päävastemuuttujat Matala mrs Symptomaattinen ICH Kuolleisuus Maaliskuuhun 2017 mennessä julkaistut teho- ja turvallisuustutkimukset Tutkimusten N=12, korkeatasoisia Osallistujien matala-annos tpa N=2888 ja standardiannos 4798

Standardi- vs. matala-annos-tpa hoitotulos Hyvä kliininen tulos eli mrs 0-1 ja mrs 0-2 kolmen kuukauden kuluttua. Ei merkitsevää eroa standardi- vs. matala-annos tpa. Huom! Suurin osa tutkimuksista aasialaisissa aineistoissa. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(2):381-390. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.09.014.

Turvallisuus symptomaattinen ICH ECASS-kriteerein ei eroa, NINDS ja SITS-MOSTkriteerein matala annos turvallisempi Huom! Suurin osa tutkimuksista aasialaisissa aineistoissa. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(2):381-390. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017. 09.014.

Kuolleisuus ei tilastollista eroa Huom! Suurin osa tutkimuksista aasialaisissa aineistoissa. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(2):381-390. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.09.014.

Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018:10;320(2):156-166. doi: 10.1001/jama.2018.8496. Tavoite: Alteplaasin teho ja turvallisuus potilailla, jolla NIHSS 0-5 ilman invalidisoivia puutosoireita < 3 h oireen alusta. Suunniteltu N = 948, faasi 3b, kaksoissokkoutettu, kaksoislumekontrolloitu, satunnaistettu monikeskustutkimus 75 AVH-keskuksessa USA:ssa, toteutui N = 313, rahoittaja keskeytti tutkimuksen Interventio: i.v. alteplaasi (0,9 mg/kg) ja p.o. placebo (n = 156) tai aspiriini 325 mg ja i.v. placebo (n = 157) Päävastemuuttuja: mrs 0 tai 1 3 kk:n kuluttua hoidosta Vakioitu NIHSS, ikä, hoidon aloitus oireen alusta Pääturvallisuusmuuttuja: symptomaattinen ICH 36 tunnin sisällä hoidosta

JAMA. 2018:10;320(2):156-166. doi: 10.1001/jama.2018.8496.

Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial Lancet Neurol. 2017:781-788. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30253-3. N=1100, joista randomoitiin tenekteplaasille 549 ja alteplaasille 551 Iän mediaani 77 vuotta (IQR 64-79) NIHSS mediaani 4 (IQR 2-8).

Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST) Lancet Neurol. 2017:781-788. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30253-3. Mediaani-NIHSS 4 Muu kuin iskeeminen AVH tai TIA 99 (18%) tekekteplaasiryhmässä ja 91 (17%) alteplaasiryhmässä. Primäärituloksen saavutti 354 (64%) tenekteplaasiryhmässä ja 345 (63%) alteplaasiryhmässä (OR 1.08, 95% CI 0.84-1.38; p=0.52). Kolmeen kuukauteen mennessä, 29 (5%) kuollut tenekteplaasirymäsä ja 26 (5%) alteplaasiryhmässä. Vaikeissa haitoissa ei eroja (145 [26%] vs 141 [26%]; p=0.74). Tulkinta: Alteplaasilla ja tenekteplaasilla on samanlainen turvallisuusprofiili. Tenekteplaasi ei ollut alteplaasia tehokkaampi. Tuloksia ei voi yleistää vaikeaa AVH.ta sairastaviin.

Akupunktio akuutissa AVH:ssa Cochrane Database Syst Rev. 2018:30;3:CD003317. doi: 10.1002/14651858.CD003317.pub3. [ Xu M, Li D, Zhang S 33 RCT:tä, joissa yhteensä 3946 osallistujaa Akupunktion suotuisat vaikutukset AVH:n yhteydessä voivat johtua avoimien tutkimussarjojen harhariskistä. Vähän haittavaikutuksia, eivät johtaneet hoidon keskeytymiseen. Tarvitaan randomoituja ja sokkoutettuja tutkimuksia, joissa pitkäaikaiset funktionaaliset vastemuuttujat.

Akuuttivaiheen hoito mitä uutta? Wake-up stroke -tutkimukset

Wake-up stroken rekanalisaatiotutkimukset: systemaattinen katsaus Cochrane Database Syst Rev. 2018;8:CD010995. doi: 10.1002/14651858.CD010995.pub2. Roaldsen MB, Lindekleiv H, Mathiesen EB, Berge E Yksi pilottitutkimus (N=9), jossa randomoitiin alteplaasille (0.9 mg/kg) tai placebolle. Yksi keskeytetty tehon perusteella interventioryhmässä; dataa ei saatu Cochrane-katsaukseen. Kuusi käynnissä olevaa tutkimusta. Johtopäätökset Wake-up stroken hoidossa ei ole riittävästi näyttöä RCT-tutkimuksista, jotta suosituksia voitaisiin antaa. Käynnissä olevista tutkimuksista odotetaan näyttöä wake-up stroken hoitoon.

MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset (WAKE-UP) N Engl J Med. 2018:16;379(7):611-622. doi: 10.1056/NEJMoa1804355. Monikeskustutkimus, RCT i.v.-alteplaasi vs. placebo Iskemia MRI:n diffuusiopainotteisessa kuvassa, mutta ei parenkyymin hyperintensiteettiä FLAIR-sarjoissa stroke todennäköisesti alle 4,5 tuntia sitten alkanut Trombektomiaan suunniteltavia ei otettu Päävastemuuttuja: mrs 0-1 90 vuorokauden kuluttua Toissijainen vastemuuttuja: alteplaasi siirtäisi pienempiin mrs-pisteisiin kuin placebo (shift analyysi)

MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset (WAKE-UP) N Engl J Med. 2018:16;379(7):611-622. doi: 10.1056/NEJMoa1804355. Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti, kun N=503, tavoite oli 800 Näistä 254 satunnaistettiin alteplaasille ja 249 placebolle Hyvä tulos 90 vrk:n kohdalla oli 131:llä 246:sta (53,3 %) alteplaasiryhmässä ja 102:lla 244:stä (41,8 %) placeboryhmässä Vakioitu OR, 1.61; 95% [CI], 1.09-2.36; P=0.02 mrs:n mediaani alteplaasilla 1 ja placebolla 2 Vakioitu OR, 1.62; 95% CI, 1.17-2.23; P=0.003 Alteplaasiryhmässä kuoli 10 (4,1 %) ja placeboryhmässä 3 (1,2 %) OR, 3.38; 95% CI, 0.92-12.52; P=0.07 Symptomaattisen kallon sisäisen vuodon sai 2.0% in alteplaasiryhmässä ja 0.4% placebo ryhmässä OR, 4.95; 95% CI, 0.57-42.87; P=0.15

Tenecteplase in Wake-up Ischaemic Stroke Trial (TWIST) Wake-up strokeen sairastuvat satunnaistetaan saamaan tenekteplaasia tai parasta mahdollista standardihoito ilman trombolyysiä Suomesta mukana Satakunta, Pohjois-Karjala, Keski-Suomi, Etelä-Karjala ja Hyks Pään TT ennen trombolyysiä Odotettu N=500 Aineisto: kesäkuu 2017 joulukuu 2019

Uusia näkymiä AVH-potilaan lääkehoidossa Primaaripreventio mitä uutta?

Aspiriini on kuollut.

ARRIVE

NEJM 2018

Diabeteslääkkeet ja AVH-riski Antidiabetic drugs and stroke risk. Current evidence. European Journal of Internal Medicine 48 (2018) 1 5 Luis Castilla-Guerra, María del Carmen Fernandez-Moreno, David Leon-Jimenez, Eduardo Carmona-Nimo Taiwanilaisesssa satunnaisotannassa (N=14 856) neljän vuoden AVH-riski metformiinin käyttäjillä oli pienempi (HR 0.468) Pioglitatsonista (Actos ) eniten näyttöä AVH:n estovaikutuksesta Vähentää non-fataalin AVH:n riskiä placeboon verrattuna DMII-potilailla, jolla aiempi AVH (PROactive trial) HR=0.53, 95% CI: 0.34 to 0.85; p=0.0085 Insuliiniresistenteillä aiemmin TIA:n tai AVH:n sairastaneilla uuden AVH:n tai sydäninfarktin riski väheni (IRIS, N=3876) HR 0.76; 95% CI 0.62 0.93; p = 0.007 Meta-analyysi kolmesta RCT:stä osoitti (N=4980), että AVH-potilailla, joilla glukoosiaiheenvaihdunnan häiriö, uuden AVH:n ja valtimotapahtuman riski on pienempi HR 0.68; 95% CI, 0.50 0.92; p = 0.01 ja HR 0.75; 95% CI, 0.64 0.87; p = 0.0001

Diabeteslääkkeet ja AVH-riski Antidiabetic drugs and stroke risk. Current evidence. European Journal of Internal Medicine 48 (2018) 1 5 Luis Castilla-Guerra, María del Carmen Fernandez-Moreno, David Leon-Jimenez, Eduardo Carmona-Nimo SUSTAIN: GLP-1-reseptoriantagonisti semaglutidi (ei Suomen markkinoilla) vähensi non-fataalin AVH:n riskiä 1.6% vs. 2.7%, HR 0.61, 95% CI 0.38 0.99; p=0.04 Retinopatia lisääntyi Meta-analyysin mukaan SGLT-2-inhibiittorit ryhmänä (Jardiance, Forxiga ) lisäsivät non-fataalin AVH:n riskiä RR 1.30; 95% CI 1.00-1.68; p = 0.049 Myös rosiglitatsoni ja sulfonyyliureat lisäävät AVH-riskiä

Homokysteiini ja B-vitamiinit Homokysteinemia on eteisvärinän kanssa yhdessä yhteydessä nelinkertaiseen AVH-riskiin B12-puutos Poli D, Antonucci E, Cecchi E, et al. Culprit factors for the failure of well-conducted warfarin therapy to prevent ischemic events in patients with atrial fibrillation: the role of homocysteine. Stroke 2005;36:2159 63. Yli 80-vuotiailla AVH:öön sairastuneella 40 %:lla hyperhomokysteinemia

Our meta-analysis of individual patient data from two large trials of B vitamin therapy (VISP and VITATOPS) indicates that patients with impaired renal function who are exposed to high-dose cyanocobalamin do not benefit from therapy with B vitamins for the prevention of stroke (risk ratio 1 04, 95% CI 0 84 1 27), however, patients with normal renal function who are not exposed to high-dose cyanocobalamin benefit significantly from this treatment (0.78, 0 67 0 90; interaction p=0 03).

The American Journal of Gastroenterology 2017:112, 1084 1093

Uusia näkymiä AVH-potilaan lääkehoidossa Sekundaaripreventio mitä uutta?

High on treatment platelet reactivity to aspirin and clopidogrel in ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2017 May 15;376:112-116. doi: 10.1016/j.jns.2017.03.010. Fiolaki A, Katsanos AH, Kyritsis AP, Papadaki S, Kosmidou M, Moschonas IC, Tselepis AD, Giannopoulos S. Sydäniskemiassa high on-treatment of platelet reactivity (HTRP) (suuri hoidon aikainen verihiutaleiden aktiivisuus) on este uuden iskeemisen sydäntapahtuman estossa Mikä on HTPR:n vallitsevuus iskeemisen AVH:n ja TIA:n sairastaneilla ASA- tai klopidogreelihoidossa? Tutkimusten N=52, potilaat N=8364 HTPR:n vallitsevuus 24% (95%CI: 20-27%). HTPR ASAlla 23% (95%CI: 20-28%), klopidogreelillä 27% (95%CI: 22-32%) ja kaksoishoidolla 7% (95%CI: 5-10%). Iskeemisen AVH:n / TIA:n riski on korkeampi HTPR-ryhmässä RR=1.81, 95%CI: 1.30-2.52; p<0.001

POINT RCT, N=4881 Lievä AVH tai TIA Klopidogreeli 600 mg lataus ja 75 mg x 1 jatko plus ASA 50-325 mg tai pelkkä ASA Vastemuuttuja: komposiittimuuttuja, johon kuuluu iskeeminen AVH, sydäninfarkti tai vaskulaarikuolema 90 vuorokauden sisällä

NEJM 2018

Ei-systemoitu katsaus julkaistuista ei-kardioembolisten AVH:den sekundaaripreventiosta antitrombootein Curr Opin Neurol 2018, 31:14 22 DOI:10.1097/WCO.0000000000000509

Antitromboottien kombinointi sekundaaripreventiossa Curr Opin Neurol 2018, 31:14 22 DOI:10.1097/WCO.0000000000000509 Aspiriini, klopidogreeli, aspiriini+dipyridamoli ovat pitkäaikaiskäytössä turvallisia Suuren riskin potilaalle (suuren riskin TIA, lievä AVH, ison suonen ateroskleroosi) suositellaan 2-3 viikon määräaikaista antitromboottilääkitystä (esim. ASA+klopidogreeli). Mutta ei lakunaarisessa tai kohtalaisessa ateroskleroosissa Kolmoishoitoa ei suositella akuutissa eikä kroonisessa vaiheessa, suuri vuotoriski. Tikagreloli tai silostatsoli saattavat olla tulevaisuuden hoitoja.

Tikagrelori Eurooppalaisista 30 %:lla CYP2C19 ei toimi kunnolla ja konvertoi aihiolääke klopidogreeliä aktiiviseksi Kiinalaisilla osuus yli puolet Tikagrelolin vaikutusmekanismi on sama kuin klopidogreelillä, mutta tikagreloli on suoraan aktiivinen P2Y 12 -reseptorin antagonisti

Lancet Neurol 2017; 16: 301 10

A. AVH, sydäninfarkti tai kuolema Lancet Neurol 2017; 16: 301 10

B. Iskeeminen AVH Lancet Neurol 2017; 16: 301 10

Ticagrelor for stroke prevention in patients with vascular risk factors: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2018:15;390:212-218. doi: 10.1016/j.jns.2018.05.001. Epub 2018 May 3. Malhotra K, Goyal N, Kasunich AS, Sheth SA, Katsanos AH, Alexandrov AV, Tsivgoulis G. Vastemuuttujat: tikagrelolilla hoidetut potilaat, joilla on AVH- ja sydäntapahtuman riskitekijöitä RCT-tutkimusten N=13, 64 360 potilasta

Tikagreloli kontrollia parempi iskeemisen AVH:n ehkäisyssä

Tikagreloli parempi komposiittipäätetapahtuman estossa kuin kontrolli

Tikagreloli kontrollia parempi AVH:n sekundaaripreventiossa

Tikagreloli komposiittipäätetapahtuman sekundaaripreventiossa kontrollia parempi

Tulevaisuuden verenkiertolääkkeitä Antitrombootit Prasugreelin (P2Y 12 -estäjä) merkitys neurologiassa? Vilkkaan tutkimuksen alla kardiologiassa Silostatsoli Selektiivinen fosfodiesteraasi (PDE) 3 A inhibiittori Käytetty klaudikaation hoitoon, Aasiassa AVH:n sekundaaripreventioon Expert Opin Pharmacother. 2018:13:1-8. doi: 10.1080/14656566.2018.1515199. Cilostazol for treatment of cerebral infarction. Antikoagulantti Tsifaksabaani Suora faktori Xa:n estäjä in vitro ja eläinkokeissa Eur J Pharmacol. 2018:5;836:50-56. doi: 0.1016/j.ejphar.2018.08.019. Pre-clinical pharmacodynamic study of a novel oral factor Xa inhibitor zifaxaban.

Pohdittavaksi vaikutuksia kansallisiin suosituksiin? Trombektomia on lääkehoitoa vaikuttavampaa ja aikaikkuna on laajempi Alteplaasissa näyttäisi [aasialaisilla] riittävän pienempikin annos, turvallisuus paranee, yleistettävyys eurooppalaisiin? Tenekteplaasi lienee verrannollinen alteplaasiin akuutin aivoiskemian hoidossa, trombektomiaa edeltävästi parempi Hyvin lieviä, ei-invalidisoivia AVH-oireita ei kannattane liuottaa? ASA:lla ei ole enää asemaa AVH:n primaaripreventiossa Antitromboottien kombinoinnilla voidaan sekundaaripreventiivista tehoa parantaa vuotoriskiä lisäämällä Diabeteslääkkeen valinnalla saattaa olla merkitystä?