Aorttaläpän ahtauman lääkehoito onko se edes mahdollista?

Tieteessä katsaus Suvi Syväranta LT, tutkija Wihurin tutkimuslaitos radiologiaan erikoistuva lääkäri HUS-kuvantaminen, Malmin sairaala suvi.syvaranta@wri.fi suvi.syvaranta@hus.fi Satu Suihko LT, tutkija Wihurin tutkimuslaitos kardiologiaan erikoistuva lääkäri HYKS, kardiologian klinikka Petri T. Kovanen LKT, professori, sisätautien erikoislääkäri Wihurin tutkimuslaitos petri.kovanen@wri.fi Aorttaläpän ahtauman lääkehoito onko se edes mahdollista? Aorttaläpän ahtauma on yleisin leikkaushoitoa vaativa läppävika. Lääkkeellistä hoitoa ei ole, ja vaikean, oireisen ahtauman ennuste on hoitamattomana huono. Kliiniset löydökset voivat etenkin iäkkäillä olla epätyypillisiä ja oireet, kuten rintakipu, hengenahdistus ja pyörtymiskohtaukset, ilmaantuvat vasta taudin myöhäisvaiheessa. Aorttaläpän ahtauman riskitekijät ja kudostason tapahtumat ovat samankaltaisia kuin sepelvaltimotautia sairastavilla. Koska potilaalla saattaa olla samanaikainen sepelvaltimotauti, perinteiset riskitekijät tulee hoitaa tehokkaasti. Statiinit eivät kuitenkaan hidasta aorttaläpän ahtauman kehittymistä. Angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkkeet eivät ole läppäpotilaalle vasta-aiheisia, ja niiden käyttöä aorttaläpän ahtaumaa sairastaville potilaille tutkitaan aktiivisesti. Vertaisarvioitu Aorttaläpän ohuet kalvot muuttuvat paksuiksi, jäykiksi ja vähäliikkeisiksi möykyiksi. Aorttaläpän ahtauma on yleisin leikkaushoitoa vaativa läppävika länsimaissa. Sen esiintyvyys on lisääntynyt väestön ikääntymisen myötä, ja potilaat ovat usein monisairaita. Pitkään ainoa parantava hoito on ollut läpän vaihto biologiseen tai mekaaniseen tekoläppään avosydänleikkauksessa, joka on aiheellinen, kun aorttaläpän ahtauma aiheuttaa oireita. Aorttaläppäproteesi voidaan nykyään asentaa myös katetrin kautta, mutta toistaiseksi tämä hoitovaihtoehto tulee kyseeseen ainoastaan niille potilaille, joille avosydänleikkauksen riski katsotaan liian suureksi (1). Lääkehoidon kohteiden etsintä käynnistyi jo 20 vuotta sitten, kun käsitys taudin degeneratiivisesta luonteesta alkoi tutkimustiedon valossa muuttua ja alettiin ymmärtää, että kyseessä on aktiivinen tulehdusprosessi (2). Hoitoa on erityisesti etsitty sepelvaltimotaudin lääkevalikoimasta kudostason muutosten samankaltaisuuksien vuoksi, mutta toistaiseksi aorttaläpän ahtauman etenemiseen ei ole onnistuttu vaikuttamaan. Tässä katsauksessa käydään läpi aorttaläpän ahtauman taudinkuva ja esitellään niitä kliinisen ahtauman taustalla olevia kudostason tekijöitä, joihin voitaisiin vaikuttaa lääkkein. Lisäksi pohditaan lääkehoidon haasteita ja esitellään käynnissä olevat kliiniset lääketutkimukset, joissa pyritään hidastamaan taudin etenemistä. Aorttaläpän rakenne Aorttaläpässä on kolme läpikuultavan ohutta läppäliuskaa, jotka sulkeutuessaan muodostavat toisiaan vasten painuvat, kuppimaiset rakenteet (kuva 1). Liuskojen sisäosa koostuu pääosin joustavista elastiinisäikeistä, kestävistä kollageenisäikeistä sekä proteoglykaaneista. Läppäliuskojen pintaa verhoaa ohut endoteelisolukerros. Terveissä läppäliuskoissa ei ole lainkaan verisuonia, vaan ne saavat ravinteensa suoraan verenkierrosta. Aorttaläppä altistuu vuosien saatossa merkittävälle biomekaaniselle rasitukselle. Liuskojen alapinnalla, eli kammion puolella, virtausolosuhteet ovat pääosin lineaariset, kun taas aortan puolelle syntyy sydämen lepovaiheen aikana pyörrevirtoja. Virtausolosuhteista johtuvan endoteelivaurion on ajateltu olevan jopa aorttaläpän ahtauman alullepaneva tekijä (3). Ahtautuneen läpän paksut rasva- ja kalkkikertymät ovatkin lähes poikkeuksetta juuri liuskojen aortanpuoleisessa osassa. Riskitekijät Aorttaläpän ahtautumisen katsotaan olevan hitaasti kehittyvä tautijatkumo (CAVD, calcific aortic valve disease) (4), ja kliinisesti merkittävä aorttaläpän ahtauma, eli aorttastenoosi, on sen kliininen loppuvaihe. Paksuntumaa, joka ei vielä aiheuta merkittävää virtausestettä, kutsutaan aorttaläpän skleroosiksi. 2405

Diagnoosi ja kliininen kuva Oireet ja löydökset Aorttaläpän ahtauma havaitaan yleensä vasta myöhäisessä vaiheessa, sillä se kehittyy hitaasti ja on pitkään oireeton. Tyypillisiä oireita ovat erityisesti rasitukseen liittyvät rintakipu, hengenahdistus ja voimattomuus (taulukko 1). Ponnistellessa ilmaantuva äkillinen tajunnanmenetys voi olla kriittisen läppäahtauman ensimmäinen oire. Oireettoman potilaan ennuste on hyvä, mutta se huononee nopeasti oireiden ilmaannuttua. Oireinen aorttaläpän ahtauma onkin tekoläppätoimenpiteen aihe. Jo lievään aorttaläpän ahtaumaan liittyy sydänperäisen äkkikuoleman suurentunut riski, minkä arvellaan liittyvän samanaikaiseen valtimotautiin ja verihiutaleiden toiminnan muuttumiseen hyytymistä suosivaksi (17,18). Aorttaläpän ahtauman jäljille voi päästä auskultaatiolöydöksen perusteella. Ejektiotyyppinen, karhea systolinen sivuääni kuuluu parhaiten rintalastan molemmilta puolilta johtuen kaulalle, mutta joskus se on selvimmin kuultavissa sydämen kärjestä. Sivuääni on sitä pidempikestoinen ja myöhemmin systolessa huipenkuva 1. Terve ja stenoottinen aorttaläppä. A) Terve aorttaläppä kuvattuna aortan puolelta, B) terve ja C) stenoottinen aorttaläppäliuska. Aorttaläpän ahtauman merkittävin riskitekijä on ikä. Suomalaisessa alallaan ensimmäisessä väestötason tutkimuksessa noin 3 %:lla yli 75-vuotiaista suomalaisista oli jo kriittinen aorttaläpän ahtauma (5). Tuoreessa norjalaistutkimuksessa aorttaläpän ahtauman esiintyvyys oli 70 79-vuotiaiden ikäryhmässä 3,9 % ja 80 89-vuotiaiden ikäryhmässä 9,8 % (6). Synnynnäisesti kaksiliuskainen läppä, jollainen on noin 2 %:lla väestöstä, altistaa ahtauman kehittymiselle jo keski-iässä. Joissakin leikkausaineistoissa tällainen rakenteellisesti poikkeava läppä on jopa 49 %:lla tutkimuspotilaista. Muutkin riskitekijät ovat samankaltaisia kuin sepelvaltimotaudissa. Aorttaläpän ahtaumalle altistavat niin miessukupuoli, korkea verenpaine, veren suuri LDL-pitoisuus, tupakointi, diabetes kuin metabolinen oireyhtymäkin (7,8,9, 10). Kaikkien edellä mainittujen riskitekijöiden yhteyttä aorttaläpän ahtaumaan ei kuitenkaan ole saatu luotettavasti varmennettua. Harvinaisia riskitekijöitä ovat munuaisten vajaatoiminta, Pagetin tauti, primaarinen hyperparatyreoosi sekä alkaptonurinen okronoosi (11,12). Perinnöllisistä tekijöistä aorttaläpän ahtaumaan on liitetty muiden muassa kaksiliuskaisen läpän periytyvyys sekä D-vitamiinireseptoria ja verisuonikasvutekijä A:ta (VEGF-A) koodaavat geenit (13,14,15). Lisäksi tuoreessa genominlaajuisessa tutkimuksessa havaittiin aiemmin valtimonkovettumistautiin yhdistetyn Lipoproteiini (a):n yhden nukleotidin polymorfismin (SNP, single nucleotide polymorfism) altistavan läpän kalkkiutumiselle. Tämän polymorfismin kantajille jouduttiin myös muita useammin tekemään tekoläppäleikkaus (16). A Kuva A: Mikko Mäyränpää Kirjallisuutta 1 Taskinen P, Kupari M, Hippeläinen M, Vuori I, Ikonen TS. Aortan tekoläpän asennus katetrin kautta. Suomen Lääkärilehti 2008;63:3519 31. 2 Otto CM, Kuusisto J, Reichenbach DD, Gown AM, O Brien KD. Characterization of the early lesion of degenerative valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. Circulation 1994;90:844 53. 3 Gould ST, Srigunapalan S, Simmons CA, Anseth KS. Hemo dynamic and cellular response feedback in calcific aortic valve disease. Circ Res 2013;113:186 97. 4 Rajamannan NM, Evans FJ, Aikawa E ym. Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: a review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: Calcific aortic valve disease-2011 update. Circulation 2011;124:1783 91. 5 Lindroos M, Kupari M, Heikkila J, Tilvis R. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J Am Coll Cardiol 1993;21:1220 5. 6 Eveborn GW, Schirmer H, Heggelund G, Lunde P, Rasmussen K. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. The Tromso Study. Heart 2013;99:396 400. 7 Deutscher S, Rockette HE, Krishnaswami V. Diabetes and hypercholesterolemia among patients with calcific aortic stenosis. J Chronic Dis 1984;37:407 15. B C Taulukko 1. Aorttaläpän ahtaumalle viitteellisiä löydöksiä. Oireet Kliininen tutkimus EKG Keuhkokuva Oire/löydös (Rasitus-)rintakipu (Rasitus-)hengenahdistus Suorituskyvyn lasku Huimaus- tai pyörtymiskohtaukset Sivuäänet Trilli tai kärkisysäys Hidas kaulavaltimon pulssiaalto Iho-/limakalvovuodot Vasemman kammion paksuntuminen (LVH) Vasemman eteisen kuormitus Aorttaläppäkalkki Mahdolliset vajaatoimintalöydökset 2406

8 Lindroos M, Kupari M, Valvanne J, Strandberg T, Heikkila J, Tilvis R. Factors associated with calcific aortic valve degeneration in the elderly. Eur Heart J 1994;15:865 70. 9 Stewart BF, Siscovick D, Lind BK ym. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 1997;29:630 4. 10 Katz R, Wong ND, Kronmal R ym. Features of the metabolic syndrome and diabetes mellitus as predictors of aortic valve calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Circulation 2006;113:2113 9. 11 Freeman RV, Crittenden G, Otto C. Acquired aortic stenosis. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:107 16. 12 Steger CM. Aortic valve ochronosis: a rare manifestation of alkaptonuria. BMJ Case Rep 2011. doi:10.1136/ bcr.04.2011.4119. 13 Probst V, Le Scouarnec S, Legendre A ym. Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France. Circulation 2006;113:856 60. 14 Ortlepp JR, Hoffmann R, Ohme F, Lauscher J, Bleckmann F, Hanrath P. The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis. Heart 2001;85:635 8. 15 Zhao W, Wang J, Shen J ym. A nonsense variation p.arg325x in the vascular endothelial growth factor-a gene may be associated with congenital tricuspid aortic valve stenosis. Cardiol Young 2012;22:316 22. 16 Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS ym. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med 2013;368:503 12. 17 Freeman RV, Otto CM. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies. Circulation 2005;111:3316 26. 18 Ngo DT, Sverdlov AL, Willoughby SR ym. Determinants of occurrence of aortic sclerosis in an aging population. JACC Cardiovasc Imaging 2009;2:919 27. 19 Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T ym. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med 2003;349:343 9. 20 Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO ym. 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129:e521 643. tuva mitä vaikeampi ahtauma on. Sivuääni alkaa petollisesti heiketä sydämen vajaatoiminnan yhteydessä iskutilavuuden pienentyessä, ja vaikeaa vajaatoimintaa sairastavilta se saattaa hävitä kokonaan. Rintakehällä palpoiden tuntuva värinä (trilli) havaitaan usein nuorilla potilailla, mutta harvoin iäkkäämmillä. Kaulavaltimon pulssiaalto on tyypillisesti hitaasti nouseva, mutta vanhuksilla tämäkin löydös voi peittyä, koska valtimoiden seinämät ovat jäykistyneet. Vasemman kammion paksuntuminen voi tuntua voimistuneena ja kaksihuippuisena kärkisysäyksenä. Korostuneen eteissupistuksen aiheuttama lihasvärähdys voi kuulua eteisgaloppina. Aorttaläpän vaikeaan ahtaumaan voi liittyä Heyden oireyhtymä, eli hankinnainen von Willebrandin oireyhtymä. Sen taustalla on von Willebrandin tekijän multimeerien kiihtynyt proteolyysi, jonka aiheuttaa lisääntynyt virtaushankaus (shear stress) ahtautuneessa läppäaukossa (19). Noin 20 %:lla vaikeaa ahtaumaa sairastavista potilaista on Heyden oireyhtymään liittyviä iho- tai limakalvoverenvuotoja, ja potilailla voi olla myös suoliston angiodysplasioita (19). Vuototaipumus korjaantuu yleensä täysin läppäleikkauksen jälkeen. Tutkimukset Anamneesin ja kliinisen tutkimuksen lisäksi perusterveydenhuollon tutkimuksia ovat EKG ja keuhkokuva. EKG:ssa voi nähdä vasemman kammion paksuntumiseen tai vasemman eteisen kuormitukseen viittaavia löydöksiä. Keuhkokuvassa, erityisesti sivukuvassa, voi näkyä aorttaläppäkalkki tai ahtauman jälkeinen laajentuma. Molemmat tutkimukset voivat kuitenkin olla normaalit. Diagnoosi varmistuu kardiologin tai muun tutkimukseen perehtyneen lääkärin tekemässä sydämen kaikukuvauksessa, jossa aorttaläpän ahtauma luokitellaan avautumispinta-alan ja painegradienttien perusteella lievään, keskivaikeaan tai vaikeaan. Terveen aorttaläpän avautumispinta-ala on 2 4 cm 2, kun se lievässä ahtaumassa on 1,5 2,0 cm 2, keskivaikeassa 1,0 1,5 cm 2 ja vaikeassa alle 1,0 cm 2. Aorttaläpän ahtautuminen aiheuttaa sydämen vasemman kammion ja aortan välille paine-eron eli gra dientin, joka on sitä suurempi mitä ahtaampi aorttaläppäaukko on. Poikkeuksena tähän sääntöön paine-ero pienenee, jos potilaalla on sy dämen vajaatoiminta, jolloin vasemman kammion pumppausvoima heikkenee. Sydämen kaikukuvauksessa selviää myös sydämen vasemman kammion tila, joka vaikuttaa potilaan ennusteeseen ja siten läppätoimenpiteen ajoitukseen (20). Samanaikainen sepelvaltimotauti selvitetään sepelvaltimoiden varjoainekuvauksella leikkaushoitoa suunniteltaessa, tai jos potilaalla epäillään olevan hoitoa vaativa sepelvaltimotauti. Yhdysvaltalaisessa aineistossa vain noin puolella läppäpotilaista oli merkittävien sepelvaltimoahtaumien aiheuttama oireinen sepelvaltimotauti (21). Epäselvissä tapauksissa aorttaläpän ahtauman vaikeusastetta ja oireisuutta voidaan erikoissairaanhoidossa selvittää dobutamiinirasituksella tai rasitusergometrialla. Erityisesti katetritoimenpidettä harkittaessa myös muut kuvausmenetelmät, kuten tietokonetomografia ja magneettikuvaus, tulevat kyseeseen täydentävinä tutkimuksina. Diagnostiikan ja hoidon solmuja on esitelty tarkemmin viimeaikaisessa suomenkielisessä katsauksessa (22). Hoito Aorttaläpän ahtauman ainoa parantava hoito on sairaan läpän korvaaminen biologisella tai mekaanisella tekoläpällä. Leikkaushoidon tulokset ovat Suomessa hyvät ja leikkauskuolleisuus oli vuosina 2004 2005 keskimäärin 2,4 % pelkässä aorttaläpän asennuksessa ja 3,3 %, kun huomioon otettiin myös yhdistetyt läppä- ja ohitusleikkaukset (1). Muita merkittäviä komplikaatioita esiintyi 19 %:lla leikkauspotilaista. Leikkaushoito on aiheellinen aina, kun aorttaläpän ahtauma aiheuttaa oireita. Oireettoman potilaan läppäleikkaus tulee kyseeseen, mikäli kliininen rasituskoe on selvästi poikkeava tai vasemman kammion toiminta on heikentynyt. Hemodynaamisesti vaikean, vielä oireettoman aorttaläpän ahtauman leikkaushoitoa voidaan harkita myös muun sydänleikkauksen tai aortan korjausleikkauksen yhteydessä tai mikäli potilas toimii riskiammatissa (kuten joukkoliikennevälineiden kuljettajana). Aorttaläpän korvaaminen tekoläpällä voidaan toteuttaa avo sydänleikkauksen sijaan katetrin kautta (TAVI, transcatheter aortic valve implantation), mikäli leikkausriski katsotaan liian suureksi (1). Tähänkin toimenpiteeseen liittyy riskejä, kuten kuolema, verenvuodot, sydämen seinämän repeämä ja tamponaatio sekä aivo 2407

21 Otto CM, Burwash IG, Legget ME ym. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome. Circulation 1997;95:2262 70. 22 Kupari M. Aorttastenoosin solmuja. Sydänääni 2010;21:4 9. 23 Järvinen O, Sihvo S, Isojärvi J ym. Aorttaläppäahtauman leikkaushoito ompeleettomalla bioläpällä. Suom Lääkäril 2015;70:315 22. 24 Turina J, Hess O, Sepulcri F, Krayenbuehl HP. Spontaneous course of aortic valve disease. Eur Heart J 1987;8:471 83. 25 Horstkotte D, Loogen F. The natural history of aortic valve stenosis. Eur Heart J 1988;9(Suppl E):57 64. 26 Lund O. Preoperative risk evaluation and stratification of long-term survival after valve replacement for aortic stenosis. Reasons for earlier operative intervention. Circulation 1990;82:124 39. 27 Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K ym. 2008 focused update incorporated into the ACC/ AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008;52:e1 142. 28 Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K ym. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343 56. 29 Demer LL. Cholesterol in vascular and valvular calcification. Circulation 2001;104:1881 3. 30 Tsimikas S, Miller YI. Oxidative modification of lipoproteins: mechanisms, role in inflammation and potential clinical applications in cardiovascular disease. Curr Pharm Des 2011;17:27 37. 31 Olsson M, Thyberg J, Nilsson J. Presence of oxidized low density lipoprotein in nonrheumatic stenotic aortic valves. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1218 22. 32 Cote C, Pibarot P, Despres JP ym. Association between circulating oxidised low-density lipoprotein and fibrocalcific remodelling of the aortic valve in aortic stenosis. Heart 2008;94:1175 80. 33 Khaidakov M, Mitra S, Wang X ym. Large impact of low concentration oxidized LDL on angiogenic potential of human endothelial cells: a microarray study. PLoS One 2012;7:e47421. infarkti (1). On ymmärrettävää, että riskit korostuvat silloin, kun potilaille tehdään toimenpide katetriteitse liian suuren leikkausriskin perusteella. Ny kyään perinteisen leikkaushoidon ja TAVI:n vaihtoehtona korkean riskin potilailla ja miniavausten yhteydessä on myös ompeleeton bioläppä (23). Hoitamattomana tauti johtaa sydämen vajaatoimintaan ja keuhkopöhöön. Vaikeaa aorttaläpän ahtaumaa sairastavien viiden vuoden eloonjäämisennuste on vain 18 % (24,25). Onnistuneen leikkaushoidon jälkeen viiden vuoden eloonjäämisennuste paranee merkittävästi, 85 %:iin (26). Lääkehoidon haasteet ja mahdollisuudet Lääkehoidon nykytila Lääkkeellisiä hoitoja on etsitty sepelvaltimotaudin yhä laajenevasta lääkevalikoimasta, mutta aorttaläpän ahtautumista näillä lääkkeillä ei ole kyetty hidastamaan. Koska aorttaläpän ahtaumaa sairastavilla potilailla on usein myös valtimotauti, on verenpainetauti, korkea LDLkolesteroli ja diabetes joka tapauksessa syytä hoitaa tehokkaasti (20,27). Toisin kuin aiemmin ajateltiin, angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkkeet eivät ole aorttaläppäpotilaille vastaaiheisia. Päinvastoin, tutkijoiden katseet kääntyivät niiden puoleen sen jälkeen kun statiinit osoittautuivat tehottomiksi taudin hoidossa (28). Hoitosuositusten mukainen verenpainelääkitys tulee aorttaläppäpotilaalle aloittaa pienellä annoksella, jota on syytä titrata vähitellen suuremmaksi säännöllisessä seurannassa (20). Taulukko 2. Aorttaläpän ahtauman lääkehoidon mahdollisia kudostason kohteita tulevaisuudessa. Muokattu julkaisusta (52). Läppäliuskojen endoteelivaurio ja -funktio Lipoproteiinien kertyminen ja muokkautuminen Tulehdus ja sidekudoksen muokkautuminen Uudissuonten ja imusuonten muodostuminen Kalkkiutuminen ja luunmuodostus Kudostason muutokset hoitokohteina Aorttaläpän ahtauman lääkehoidon mahdollisuuksia rajoittaa erityisesti taudin pitkä oireeton vaihe. Diagnoosihetkellä aorttaläppäliuskat saattavat olla millimetrin sijaan yli senttimetrin paksuisia: ohuista läpinäkyvistä kalvoista on tullut paksuja, jäykkiä ja vähäliikkeisiä möykkyjä. On selvää, ettei ylimääräinen kudos katoa hetkessä, kun mukana saattaa olla jopa lamellaarista luuta. Paksuun kolesteroli- ja kalkkimassaan lääke ei pääse kulkeutumaan, saati sitten vaikuttamaan. Siksi olisikin mielekkäämpää päästä puuttumaan taudinkulkuun lääkkeellisesti jo taudin alkuvaiheessa, kun läppäliuskojen tulehdusprosessi on vasta alkutekijöissään. Myöhäisen diagnoosiajankohdan lisäksi ongelmaksi muodostuu aorttaläppäliuskojen suhteellisen pieni osuus ihmisen kudosmassasta. Mikäli esimerkiksi läpän kalkkiutumiseen johtavaa tapahtumaketjua halutaan estää, on lääkkeen vaikutus kohdennettava läppään yleisten luustohaittojen välttämiseksi. Täsmäannostelu olisi periaatteessa mahdollista katetriteitse, mutta hoitokokeilut eivät ole perusteltuja toimenpiteeseen liittyvien riskien vuoksi. Taulukkoon 2 on koottu ahtautuneissa aorttaläpissä todettuja kudostason muutoksia, joihin voitaisiin vaikuttaa jo nykyisin käytössä olevin lääkkein. On hyvä tiedostaa, että mikään näistä muutoksista ei ole itsenäinen, vaan tapahtumat ovat käynnissä samanaikaisesti, ja läpän eri osissa saattaa olla hyvinkin erilaisia mikroympäristöjä. Lääkehoidon kannalta tärkeimpinä kudostason muutoksina on pidetty LDL-kolesterolin kertymistä ja muokkautumista, sekä angiotensiini II:n paikallista muodostumista ja sen vaikutuksia. Näiden katsotaan olevan keskeisessä asemassa erityisesti taudin alkuvaiheessa, jolloin tulehdusreaktio käynnistää muita, läpän paksuntumiseen ja jäykistymiseen johtavia tapahtumaketjuja. Käynnissä olevat aorttaläpän ahtauman kliiniset, lumekontrolloidut lääketutkimukset on koottu taulukkoon 3. Kolesterolin kertyminen ja muokkautuminen (statiinit) Lipidien, nimenomaan LDL-kolesterolin, kertymisen on ajateltu olevan aorttaläpän ahtauman eräs alullepaneva tekijä (2,29). Hapettunut kolesteroli voi käynnistää tulehdusreaktion ateroskleroosin kehittymiselle alttiissa valtimon seinämässä, erityisesti alueilla, joissa veren virtaus on pyörteistä (30). Hapettunutta kolesterolia on löydetty myös ahtautuneista aorttaläpistä (31). 2408

Taulukko 3. Helmikuussa 2015 meneillään olevat, lumekontrolloidut aorttaläpän ahtauman lääkehoitotutkimukset. Taulukkoon on koottu tutkimukset, joissa taulukossa näkyvien ensisijaisten päätetapahtumien ohella mitataan aorttaläpän avautumispinta-alan ja painegradientin muutoksia. Lähde: Clinicaltrials.gov-sivusto. Tutkimus Lääke/Lääkkeet Ensisijainen päätepiste ROCK-AS NCT00699452 ALFA NCT01589380 MELVAS NCT02076711 ASPEN NCT01275339 SALTIRE II NCT02132026 EAVaLL NCT02109614 Kandesartaani Läpän tulehdusaste, kalkkiutumis aste ja sidekudoksen muodostuminen Arvioitu valmistuminen 2014 Fimasartaani Hapenottokyky rasituskokeessa 2014 Metoprololisuksinaatti Vasemman kammion toiminta 2015 Tadalafiili Denosumabi, Alendronaatti Hitaasti vapautuva niasiini 34 Lehti S, Kakela R, Horkko S ym. Modified lipoprotein-derived lipid particles accumulate in human stenotic aortic valves. PloS one 2013;8:e65810. 35 Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ ym. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med 2005;352:2389 97. 36 Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, Ni A, Tam J. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation 2010;121:306 14. 37 O Brien KD, Shavelle DM, Caulfield MT ym. Association of angiotensin-converting enzyme with low-density lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma. Circulation 2002;106:2224 30. 38 Helske S, Lindstedt KA, Laine M ym. Induction of local angiotensin II-producing systems in stenotic aortic valves. J Am Coll Cardiol 2004;44:1859 66. 39 O Brien KD, Probstfield JL, Caulfield MT ym. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and change in aortic valve calcium. Arch Intern Med 2005;165:858 62. 40 Rosenhek R, Rader F, Loho N ym. Statins but not angiotensinconverting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation 2004;110:1291 5. Vasemman kammion massa ja toiminta 2016 Läpän kalkkiutumisaste 2017 Lipoproteiini (a):n pitoisuus 2017 Lisäksi veren hapettuneen LDL:n pitoisuudella on havaittu olevan yhteys pidemmälle edenneisiin kudostason muutoksiin ahtautuneissa aorttaläpissä (32). Hapettuneen LDL:n vaikutukset saattavat kuitenkin olla ajateltua monimuotoisempia. Monissa tutkimuksissa on havaittu, että esimerkiksi sen uudissuonikasvua edistävät vaikutukset ovat selvimpiä pienillä pitoisuuksilla (33). Niinpä kokonais-ldl:n määrällinen vähentäminen lääkkein ei välttämättä riitä, sillä LDL:n laatu ratkaisee. Ahtautuneisiin aorttaläppiin kertynyt LDL on nimenomaan hapettunutta tai muutoin muuntunutta (34). Määrän vähentämisen lisäksi tulisikin pyrkiä estämään LDL:n laadullinen muuntuminen läpissä. Kliinisissä seurantatutkimuksissa statiinien vaikutukset aorttaläpän ahtaumaan vaikuttivat lupaavilta, mutta satunnaistetuissa kaksoissokkotutkimuksissa niillä ei ollut vaikutusta ahtauman etenemiseen (28,35,36). Tuoreimmissa hoitosuosituksissa statiinit on poistettu aorttaläpän ahtauman lääkehoitovalikoimasta (20). Toisaalta Käypä hoito -suosituksen mukaisesti kolesterolilääkitys on paikallaan, jos potilaalla on samanaikaisesti sepelvaltimotauti. Simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmä vähentää aorttaläpän ahtaumaa sairastavien potilaiden iskeemisiä sydäntapahtumia (28), joten statiinihoidon aloittamista heidän kohdallaan on aiheellista harkita myös sepelvaltimotaudin primaarisena ehkäisynä, varsinkin jos potilaalla on ateroskleroottisen valtimosairauden vaaratekijöitä. Reniini-angiotensiinijärjestelmä Angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä (ACE) ei tuoteta terveessä aorttaläppäkudoksessa, mutta sitä on löydetty ahtautuneista ja skleroottisista aorttaläppäliuskoista (37), joissa sitä myös tuotetaan paikallisesti (38). Sen entsymaattinen lopputuote on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään kuuluva angiotensiini II, joka paitsi supistaa verisuonia, myös lisää tulehdusta ja edistää sidekudoskasvua. Näillä molemmilla kudosvaikutuksilla on erittäin epäedullisia vaikutuksia aorttaläpässä. Lisäksi angiotensiini II:n haitallisia vaikutuksia välittäviä reseptoreja on enemmän ahtautuneissa kuin terveissä aorttaläpissä (38). Angiotensiini II:n muodostumista ja vaikutuksia estävät lääkkeet ovat hiljalleen edenneet kliinisiin tutkimuksiin aorttaläpän ahtauman hoidossa. Retrospektiivisten tutkimusten tulokset ovat olleet ristiriitaisia (39,40). Yli 2 000 potilasta kattavassa havainnoivassa tutkimuksessa angiotensiinijärjestelmää estävien lääkkeiden käyttöön liittyi merkittävästi pienentynyt sydäntapahtumien ja kuoleman riski aorttaläpän ahtaumaa sairastavilla potilailla (41). Eräässä prospektiivisessa seurantatutkimuksessa ACE:n estäjien tai ATR-salpaajien käyttö puolestaan yhdistettiin aorttaläppäskleroosin hitaampaan etenemiseen (42). Lisäksi pienessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa enalapriili paransi aorttaläpän vaikeaa ahtaumaa sairastavien potilaiden suorituskykyä ja vähensi oireisuutta yhden kuukauden seuranta-aikana (43). ATR-salpaajien vaikutuksesta aorttaläpän ahtauman etenemiseen on meneillään kaksi satunnaistettua, lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta, ROCK-AS:n ja ALFA, joiden oli määrä päättyä vuoden 2014 aikana (taulukko 3). ROCK-AS-tutkimuksen ensisijaiset päätepisteet ovat kudostason muutokset stenoottisten läppäliuskojen tulehdusasteessa, kalkkiutumisasteessa ja sidekudostumisessa. Kliiniset parametrit, kuten muutokset potilaiden suorituskyvyssä ja vasemman kammion toiminnassa seurantaaikana, ovat tutkimuksen toissijaisia päätepis 2409

41 Nadir MA, Wei L, Elder DH ym. Impact of renin-angiotensin system blockade therapy on outcome in aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2011;58:570 6. 42 Sverdlov AL, Ngo DT, Chan WP ym. Determinants of aortic sclerosis progression: implications regarding impairment of nitric oxide signalling and potential therapeutics. Eur Heart J 2012;33:2419 25. 43 Chockalingam A, Venkatesan S, Subramaniam T ym. Safety and efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors in symptomatic severe aortic stenosis: Symptomatic Cardiac Obstruction-Pilot Study of Enalapril in Aortic Stenosis (SCOPE-AS). Am Heart J 2004;147:E19. 44 Helske-Suihko S, Laine M, Lommi J ym. Is blockade of the reninangiotensin system able to reverse the structural and functional remodeling of the left ventricle in severe aortic stenosis? J Cardiovasc Pharmacol 2014;65:233 40. 45 HPS2-THRIVE Collaborative group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/ laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J 2013;34:1279 91. 46 HPS2-THRIVE study press release. 2013. www.thrivestudy.org/ press_release.htm. 47 Yoshioka M, Yuasa S, Matsumura K ym. Chondromodulin-I maintains cardiac valvular function by preventing angiogenesis. Nat Med 2006;12:1151 9. 48 Soini Y, Salo T, Satta J. Angiogenesis is involved in the pathogenesis of nonrheumatic aortic valve stenosis. Hum Pathol 2003;34:756 63. 49 Syväranta S, Helske S, Laine M ym. Vascular endothelial growth factor-secreting mast cells and myofibroblasts: a novel self-perpetuating angiogenic pathway in aortic valve stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:1220 7. 50 Gerdts E, Rossebo AB, Pedersen TR ym. Impact of baseline severity of aortic valve stenosis on effect of intensive lipid lowering therapy (from the SEAS study). Am J Cardiol 2010;106:1634 9. 51 Kupari M. State of the art -luento vuosikokouksessa 2006: Aorttaläpän stenoosi. Sydänääni 2006;17:20 7. 50 Joshua D. Hutcheson, Elena Aikawa, W. David Merryman. Potential drug targets for calcific aortic valve disease. Nat Rev Cardiol 2014;11:218 31. teitä. ALFA-tutkimuksessa ei analysoida kudosnäytteitä, vaan ensisijainen päätepiste on hapenottokyky rasituskokeessa ja muut kliiniset parametrit ovat toissijaisia päätepisteitä. ROCK-AS-tutkimuksen kliiniset tulokset on jo julkaistu (44). Kandesartaani oli tutkimuksessa hyvin siedetty, mutta sillä ei ollut vaikutusta leikkausjonoon asetettujen potilaiden vasemman kammion toimintaan tai oireisuuteen. Tutkimuksessa oli vaikea-asteista ahtaumaa sairastavia potilaita, ja seuranta-aika oli keskimäärin viisi kuukautta (44). Ensimmäisiä julkaisuja ROCK-AS:n ensisijaisista päätepisteistä ja ALFA-tutkimuksen tuloksista odotetaan vuoden 2015 aikana. Nähtäväksi jää, kuinka paljon lisää vastaavia tutkimuksia tullaan tarvitsemaan angiotensiinijärjestelmän lääkkeiden lopullisen aseman määrittämiseksi aorttaläpän ahtauman hoidossa. Muut hoitokohteet Statiinien ja ATR-salpaajien lisäksi muita aorttastenoosin hoidossa kliinisiin tutkimuksiin edenneitä lääkkeitä ovat metoprololisuksinaatti, tadalafiili, osteoporoosilääkkeet denosumabi ja alendronaatti sekä hitaasti vapautuva niasiini (taulukko 3). Beetasalpaajalääkitys parantaa potilaan ennustetta, kun hänellä on muusta kuin aorttaläpän ahtaumasta johtuva sydämen vajaatoiminta. MELVAS-tutkimuksen tarkoituksena on tutkia beetasalpaajan vaikutuksia keskivaikeaa ja vaikeaa aorttaläpän ahtaumaa sairastaville oireettomille potilaille. Tutkimuksen ensisijainen tavoite on tutkia metoprololisuksinaatin vaikutuksia sydänlihaksen, erityisesti vasemman kammion toimintaan. Sama pätee myös ASPEN-tutkimukseen, eikä sen paremmin metoprololisuksinaatilla kuin tadalafiilillakaan ole tunnettuja vaikutuksia itse tautiprosessiin läppäkudoksessa. SALTIRE II tutkii kahden eri osteoporoosilääkkeen, denosumabin ja alendronaatin, vaikutuksia aorttaläpän ahtaumaan kudostasolla. Tutkimushypoteesi on, että nämä lääkkeet vähentävät aorttaläpän kalkkiutumista vähentämällä kalsiumin vapautumista luustosta verenkiertoon. Kalkkiutumisastetta selvitetään positroniemissiotomografialla (PET), jolla pyritään havaitsemaan muutokset aorttaläppäkudoksen kalkkiutumisaktiivisuudessa. Tutkimusasetelma on mielenkiintoinen, ja tutkijoiden aikomuksena on jatkossa käyttää tämän tutkimuksen tuloksia uuteen, laajempaan tutkimukseen. EAVaLL-tutkimuksen hypoteesi puolestaan perustuu taudin genetiikkaan liitetyn lipoproteiini (a):n pitoisuuden pienentämiseen hitaasti vapautuvalla niasiinilla. Lääkettä on aiemmin tutkittu sepelvaltimotaudin hoidossa, sillä se muokkaa lipidiprofiilia myös muilta osin edullisempaan suuntaan (45,46). Hyötyä ei voitu osoittaa, ja runsaiden haittavaikutusten vuoksi sepelvaltimotutkimus keskeytettiin. Kyseistä lääkettä ei ole saatavilla Suomessa. Mahdollisena hoitokohteena voidaan pitää myös taudin myötä läppäliuskoihin kasvavia uudissuonia. Ne kuljettavat hapen ja ravinteiden lisäksi läpän sisäosiin rasvaa ja tulehdussoluja, ja niillä saattaa olla keskeinen asema läppäkudoksen tulehdusprosessissa ja paksuntumisessa. Estämällä uudissuonten kasvua on voitu vähentää aorttaläpän ahtautumista kokeellisessa eläinmallissa (47). Kuten kolesterolin kertyminen ja tulehdusreaktio, myös uudissuonten kasvu on varhainen tapahtuma aorttaläpän ahtauman taudinkulussa (48,49), eikä siihen puuttuminen taudin myöhäisvaiheessa liene tehokasta eikä ehkä enää suotuisaakaan. Lisäksi uudissuonikasvun hillitsemisen tai eston tulisi kohdistua aorttaläppään, sillä uudissuonten kasvu on tarkoituksenmukaista esimerkiksi iskeemisessä sydänlihaksessa. Edellä kuvattujen lisäksi potentiaalisiksi lääkehoidon kohteiksi on esitetty muitakin ahtautuneissa läpissä tunnistettuja molekyylitason tapahtumaketjuja. Nekin liittyvät tässä katsauksessa esitettyihin läppäkudosta uudelleenmuovaaviin ja paksuntaviin patobiologisiin perustapahtumiin, kuten rasvojen kertymiseen, tulehdusreaktioon, sidekudoksen muokkautumiseen ja kalkkiutumiseen (50). Yhteenveto ja pohdinta Aorttaläpän ahtauma on etenkin iäkkäillä yleinen sairaus, jonka mahdollisuus tulee pitää mielessä. Ahtauman oireet ilmaantuvat vasta kun tauti on vaikea-asteinen, mutta potilaiden tehokkaan hoidon ja seurannan järjestämiseksi diagnoosiin tulisi pyrkiä mahdollisimman varhain. Aorttaläpän ahtauman ainoa hoito on tekoläppätoimenpide, joka tulisi tehdä ennen kuin vasemman kammion toiminta pettää. Myös iäkkäät potilaat hyötyvät tekoläppätoimen 2410

51 Gerdts E, Rossebo AB, Pedersen TR ym. Impact of baseline severity of aortic valve stenosis on effect of intensive lipid lowering therapy (from the SEAS study). Am J Cardiol 2010;106:1634 9. 52 Kupari M. State of the art -luento vuosikokouksessa 2006: Aorttaläpän stenoosi. Sydänääni 2006;17:20 7. piteistä. Lääkehoidon osalta käytännön medisiinaa tänä päivänä on ylirasittuneen sydänlihaksen kaikenpuolinen hoito ennen läppäleikkaukseen pääsyä. Olemme muotoilleet tämän artikkelin otsikon kysymyksen muotoon: onko aorttaläpän ahtauman lääkehoito ylipäätään mahdollista? Vastausta kysymykseen meillä ei ole tarjota. Suurin ongelma on se, että tauti havaitaan vasta loppuvaiheessa, jolloin osa kudosmuutoksista on jo peruuttamattomia. Niinpä tarkennetun kysymyksen tulisikin kuulua: onko lääkehoidolla mahdollisuuksia estää aorttaläpän ahtautumisen käynnistyminen tai hidastaa aorttaläpän ahtauman etenemistä taudin alkuvaiheissa? Valitettavasti ainakaan sepelvaltimotautipotilaiden hoitoon rutiinimaisesti kuuluvat statiinilääkkeet eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi estämään aorttaläpän ahtautumista edes silloin, kun ahtauma on vielä lievä (51). Jotta lääkehoidon molekulaarinen kohdennus osuisi oikeaan, tulisi ihmisen läppätaudin alkuvaiheiden molekyylibiologinen kartta voida piirtää. Siihen on kuitenkin esteenä se, että elävistä, kardiologiset selvitykset läpikäyneistä henkilöistä voidaan saada läppämateriaalia vasta silloin, kun tauti on edennyt jo pitkälle. Siksi voisikin olla hyödyllistä kohdentaa tutkimusta tarkempaan diagnostiikkaan, niin biomerkkiaineisiin kuin kuvantamiseenkin. Jos elävien henkilöiden taudin aktiivisuutta voitaisiin paremmin seurata tai kuvantaa, voitaisiin mahdollisesti myös tarkemmin tunnistaa potilaat, joiden skleroosi on etenemässä stenoosiksi ja jotka hyötyisivät tehostetusta seurannasta tai kohdennetusta hoidosta. Aorttaläpän ahtauman lääkehoidon utopia voisikin olla yksilöllinen, vallitsevaan taudin vaiheeseen kohdennettu lääkehoito. Sidonnaisuudet Kirjoittajat osallistuvat HYKS:n kardiologisen klinikan ROCK-AStutkimukseen, jonka tutkimuslääkkeet toimittaa Astra Zeneca. Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Suvi Syväranta: matka-apuraha (Boehringer Ingelheim). Satu Suihko: matka-apuraha (Boehringer Ingelheim). Petri T. Kovanen: konsultointi (Raisio, Amgen, Suomen MSD), luento palkkiot (Astra Zeneca), korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Amgen). English summary www.laakarilehti.fi in english Pharmacological treatment of aortic valve stenosis 2411

English summary Suvi Syväranta M.D., Ph.D. Wihuri Research Institute Helsinki University Central Hospital, Department of Radiology, Medical Imaging Center suvi.syvaranta@wri.fi Satu Suihko Petri T. Kovanen Pharmacological treatment of aortic valve stenosis Calcific aortic valve stenosis (AVS) is the most common reason for heart valve surgery in Western countries. The most important risk factor for AVS is age. Thus, the prevalence of AVS is increasing due to the ageing of the population. In Finland around 3% of over 65-year-olds suffer from critical AVS. A congenitally bicuspid valve predisposes to the development of AVS at a younger age. Other risk factors include male gender, hypercholesterolaemia, arterial hypertension, smoking, diabetes, metabolic syndrome and a genetically increased level of lipoprotein (a). The pathogenic changes leading to clinical AVS include endothelial injury, local inflammation, local cholesterol deposition, extracellular matrix remodelling, neovascularisation, calcification, and even bone formation. Clinical symptoms, such as chest pain, dyspnea and collapse appear late in the course of the disease. The onset of symptoms already indicates need for surgical or endovascular valve replacement. So far, the search for pharmacological treatment options has been unsuccessful. Even though the risk factor profile and pathogenic changes of AVS resemble those of atherosclerosis, statins have proven to be ineffective in the treatment of AVS. Nevertheless, hypercholesterolaemia and other risk factors should be actively treated as the patients often suffer from concomitant coronary heart disease. Drugs affecting the renin-angiotensin system are no longer contraindicated for AVS patients, and their effects on the aortic valve are currently being investigated. One of the reasons behind the failure of statins in the treatment of AVS is considered to be wrong timing, i.e. the pharmacotherapy started too late. As AVS is often diagnosed at end stage, the adverse changes at tissue level may already be irreversible. Therefore it could be more productive to focus on developing more accurate diagnostic imaging techniques and biomarkers to be able to find the patients earlier, and, specifically, to find those whose disease is most likely to rapidly progress. These patients could then benefit from targeted followup, and hopefully also from targeted pharmacotherapy. 2411a