Sivu 1 SISÄLLYSLUETTELO

Sivu 1 SISÄLLYSLUETTELO PLENARY: OUTI HOVATTA...4 KOEPUTKIHEDELMÖITYS SUOMESSA...4 GRAVES ORBITOPATHY /BASEDOWIN OFTALMOPATIA...5 BASEDOWN TAUDIN SILMÄOIREYHTYMÄ...6 THE ROLE OF AN OPHTHALMOLOGIST...7 NOVEL MEDICAL TREATMENT OPTIONS FOR GRAVES ORBITOPATHY...8 SURGICAL TREATMENT OF GRAVES ORBITOPATHY -DEKOMPRESSIOKIRURGIA...9 ENDOKRIININEN OFTALMOPATIA (GRAVE S ORBITOPATHY) KARSASTUSKIRUGIN NÄKÖKULMA...10 ENDOHOITAJIEN SYMPOSIUMI...11 MITÄ UUTTA T2DM-LÄÄKERINTAMALLA?...12 DYSLIPIDEMIOIDEN LÄÄKEHOITO...13 MITÄ SÖISIN, ETTÄ PYSYISIN TERVEENÄ?...15 EPIGENETICS...16 SUMOYLATION IN TRANSCRIPTION...17 SMALL RNAs IN SPERMATOGENESIS...18 epigenetics in prostate cancer...19 PLENARY: ERIK K. ALEXANDER...20 ADDRESSING THE CLINICAL CHALLENGE OF MATERNAL HYPOTHYROIDISM DURING PREGNANCY DETECTION, TREATMENT AND SCREENING...20 DIABETESSYMPOSIUMI...21 T2DM: PERUSMEKANISMIT JA NIIDEN YHTEYDET KLINIKKAAN...22 TYYPIN 2 DIABETEKSEN LEIKKAUSHOITO KIRURGINEN NÄKEMYS...24 TYYPIN 2 DIABETEKSEN KIRURGINEN HOITO ENDOKRINOLOGINEN NÄKEMYS...25 HAIMA- JA HAIMANSAAREKESOLUSIIRROT SUOMESSA...27 TEEMANA FOSFAATTI...28 MUNUAISTEN FOSFAATIN KULJETUKSEN HÄIRIÖT...29 HYPOFOSFATEMIA DIAGNOSTISENA ONGELMANA...30 FAMILIAALINEN HYPERFOSFATURINEN HYPOFOSFATEMIA HOITO LAPSENA 31 FAMILIAARISEN HYPERFOSFATURISEN HYPOFOSFATEMIAN HOITO AIKUISENA...32 FAMILIAARINEN HYPOFOSFATEMIA - ORTOPEDISET HOIDOT...33 PLENARY: WILLEM DE VOS...35 OBESITY FROM INSIDE / THE ROLE OF INTESTINAL MICROBIOTA...35 KLIINISET POTILASTAPAUKSET...36 KOURISTAVA VANHUS...37 ULKOSUOMALAISEN HENKEÄ UHKAAVA SUKULOINTIMATKA SUOMEEN...38 MARJANPOIMIJAN KOVA KOLAUS...39 D-VITAMIINIRESISTENTTI RIISITAUTI TYYPPI 2 KAHDESSA SUKUPOLVESSA...40 NUOREN NAISEN TOISTUVAT KETOASIDOOSIT...41 BAARIMIKON RANKKA KESÄ...42 SCIENTIFIC PRESENTATIONS...43 HYDROXYSTEROID (17-BETA) DEHYDROGENASE 12 IS NEEDED FOR NORMAL MOUSE OVULATION AND FERTILITY...44

Sivu 2 DICER1 IS NECESSARY FOR FINAL EPITHELIAL CELL DIFFERENTIATION IN THE MOUSE EPIDIDYMIS...45 DICER IS REQUIRED FOR HAPLOID MALE GERM CELL DIFFERENTIATION IN MICE...46 VCaP XENOGRAFT MODEL FOR CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER..47 MATERNAL THYROID DYSFUNCTION AND THYROID FUNCTION OF THE CHILD IN ADOLESCENCE...48 KLIINISET POTILASTAPAUKSET...50 MIKSI OPETTAJA KÄVELEE KYYNÄRSAUVOILLA?...51 PIKKUPOJAN KOHTU...52 NELJÄN VUODEN MAHAOIREET MIKÄ YLÄVATSAA KIVISTI JA SUOLEN TOIMINTAA VILKASTUTTI...53 LYMFAUKSESTA APUA TURVOTUKSIIN?...54 RASKAANA OLEVAN NAISEN KARNITIINIPUUTOS...55 NEUROFIBROMATOOSIPOTILAAN HYPERKALSEMIA, JOKA EI PARANTUNUT KIRURGIALLA...57 HYPOGLYKEMIAT LEUKEMIAA SAIRASTAVALLA LAPSELLA...58 HYVÄ RUOKA, PAREMPI MIELI?...59 DIABEETIKON LIPIDIONGELMA...60 SCIENTIFIC PRESENTATIONS...61 HILDREN RANDOMIZED TO LONG ACTING INSULIN GLARGINE OR DETRERMIR FORM DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS HAVE LOWER HBA1C AFTER ONE YEAR AS COMPARED TO THOSE RANDOMIZED TO NPH INSULIN...62 ASSOCIATION BETWEEN CONGENITAL CRYPTORCHIDISM AND LEVELS OF PERSISTENT ORGANIC POLLUTANTS IN SUBCUTANEOUS FAT...63 ASSOCIATIONS BETWEEN CONGENITAL CRYPTORCHIDISM AND LEVELS OF DIOXINS AND PCBS IN PLACENTA...64 ALTERED intratissue ESTROGEN CONCENTRATIONs and metabolism in peritoneal, deep and ovarian endometriosis...65 Expression and localization of the steroidogenic enzymes together with tissue estrogen concentrations in ovarian endometriotic cysts suggest paracrine estrogen action...66 INTRAFLAGELLAR TRANSPORT IN SPERM DEVELOPMENT...67 ANTI-MÜLLERIAN HORMONE AS A MARKEROF OVARIAN RESERVE IN OVARIAN FAILURE...68 EFFECTS OF COMBINED CONTRACEPTIVES ON INSULIN RESISTANCE AND CHRONIC INFLAMMATION...69 ENDOCRINOLOGY OF THE MAN / MIEHEN ENDOKRINOLOGIAA...70 NOVEL TREATMENT OPTIONS FOR ADVANCED PROSTATE CANCER...71 METABOLIC EFFECTS OF ANTI-ANDROGEN TREATMENT KASTRAATIOHOIDON HAITTAVAIKUTUKSET...72 UPDATE ON ANDROGEN REPLACEMENT THERAPY...73 T1DM FROM PATHOGENESIS TO PREVENTION...74 GENETICS OF TYPE 1 DIABETES...75 METABOLOMICS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS...76 T1DM, VIRUSES, AND VACCINES...77 CAN WE PREVENT TYPE 1 DIABETES...78 MEET THE EXPERT...80 TEKNOLOGIA DIABETEKSEN HOIDOSSA...81 MITÄ KUVASSA NÄKYY? -ENDOKRIINISEN KUVANTAMISEN KAVALKADI...82 D-VITAMIININ KLIININEN KÄYTTÖ KENELLE, MITÄ JA KUINKA PALJON?...84

Sivu 3 LASTEN LIHAVUUSSYMPOSIUMI...85 AUTTAAKO VARHAINEN INTERVENTIO?...86 THE ROLE OF GENES IN OBESITY/ GEENIEN MERKITYS...87 UUSI LASTEN LIHAVUUDEN KÄYPÄ HOITO SUOSITUS...89 VITAMIN D IN HEALTH AND DISEASE...90 LESSONS IN CALCIUM HOMEOSTAISS FORM THE VDR KNOCKOUT MICE...91 Function of VDR in the Chromatin Landscape of Immune Cells...92 VITAMIN D AND MALE REPRODUCTION...93 Vitamin D and Breast Cancer...94

Sivu 4 PLENARY: OUTI HOVATTA 8.40-9.10 luentosali 1 KOEPUTKIHEDELMÖITYS SUOMESSA Outi Hovatta, Karoliininen instituutti, Tukholma, ja laboratorio Ovumia, Tampere Maailman ensimmäinen koeputkihedelmöityksellä alkunsa saanut lapsi syntyi Cambridgessa 1978 Robert G Edwardsin ja Patrick Steptoen vuosien kehitystyön tuloksena. Tästä Robert Edwards sai Nobelin palkinnon 2011. Suomen ensimmäinen koeputkilapsi syntyi Helsingissä, HYKS:n naistenklinikalla 1984. Pian sen jälkeen menetelmää alettiin käyttää useissa yksityisklinikoissa. 1980-luvulta lähtien hoitoja on tehty suunnilleen yhtä paljon julkisella ja yksityisellä sektorilla. Yksityissektorin laajan toiminnan mahdollisti ratkaiseva uudistus munasolunkeräyksen tekniikassa. Siirtyminen laparoskopiasta ultraääniohjauksessa tapahtuvaan punktioon, ensin transabdominaaliseti (Tanskassa kehitetty metodi) ja pian transvaginaalisesti (Ruotsissa kehitetty) mahdollisti avohoidon. Munarakkuloide nstimulaatio useampien munasolujen hengissä pitämiseksi kypsyyteen asti on myös tänä aikana kehittynyt huomattavasti. Virtsasta eristetyt gonadotropiinit ovat vaihtuneet yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettuihin. Ennenaikaisen ovulaation estossa on siirrytty lutropiinihuipun mittauksesta GNRH-agonisteita lyhytaikaisempaan antagonistien käyttöön. Hoito on lyhentynyt, ja sivuvaikutuksen ovat vähentyneet. Myös munasolujen kypsytys maljalla (in vitro maturaatio, IVM) onnistuu. Se on paras tapa täysin välttää hoidon pahin komplikaatio liikastimulaatio-oireyhtymä (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). Aasiassa, jossa naiset saavat helposti OHSS:n sitä käytetään järjestelmällisesti, mutta Suomessa ollaan oltu haluttomia menemään siihen, sillä sen avulla saadaan hieman alempi raskusosuus kuin stimuloiduilla kierroilla. Täällä ratkaisee hoitoyritysten lukumäärä, eikä naisen vakavan komplikaation riski. Miehestä johtuvan lapsettomuuden hoidossa tapahtui mullitus 1990-luvulla, kun siittiön mikroinjektio munasoluun alkoi onnistua. Parasta suomen koeputkihedelmöityksessä on ollut yhden alkion siirtojen aloittaminen ensimmäisenä maailmassa. Lapset ovat nyt terveitä, kun monisikiöraskauksiin liittynyt ennenaikaisuus komplikaatioineen on jäänyt historiaan. Tämän käytännon mahdollisti hyvin onnistuva alkioiden pakastus. Nyt voidaan myös erinomaisin tuloksin pakastaa hedelmöittämättömiä munasoluja lasitttamalla ne. Alkioiden, munasolujen ja munsarjakudoksen pakastus ovat mahdollistaneet myös nuorten tyttöjen ja naisten hedelmällisyysden säilyttämisen ennen solunsalpaajahoitoja. Pre-implantaatiodiagnostiikan avulla voidaan saada selville vaikea yhdentekijän aiheuttama perinnöllisen sairaus yhdestä 8-soluisen alkion solusta. Siirtoon voidaan valita alkio, jossa ei ole kyseistä vikaa. Koeputkihedelmöityksen menetelmä mahdollistaa myös vaikean virusinfektion välttämisen puolisolla ja syntyvällä lapsella. Lahjoitettujen munasolujen käytösta on tullu vakiomenetelmä niillä naisilla, joilta munasolut puuttuvat. Kypsien munasolujen viljeleminen in vitro primordiaalisista munarakkuloista ja munasolujen viljeleminen kantasoluista ovat tulevaisuuden menetelmiä, joita kehitämme Ruotsissa. Koeputkihedelmötyksestä on kehittynyt tuloksekas kliininen lapsettomuuden hoito, jonka tuloksena syntyy nykyään 2-3% Suomen lapsista. Alan edelleen kehittämiseen täällä kaivataan kipeästi uutta translationaalista tutkimusta ja innokasta tutkijasukupolvea.

Sivu 5 GRAVES ORBITOPATHY /BASEDOWIN OFTALMOPATIA 9.25-11.00 Luentosali 1 Chair Jorma Salmi 9.25-9.50 Camilla Schalin-Jäntti Basedown taudin silmäoireyhtymä 9.50-10.05 Kirsi Setälä The Role of an Ophthalmologist (suomeksi) 10.05-10.30 Luigi Bartalena Novel Medical Treatment Options for Graves Orbitopathy 10.30-11.00 Maija Hytönen ja Markku Leinonen Surgical Treatment of Graves Orbitopathy (suomeksi) -dekompressiokirurgia -karsastuskirurgin näkökulma

Sivu 6 BASEDOWN TAUDIN SILMÄOIREYHTYMÄ Camilla Schalin-Jäntti, HYKS, Endokrinologian klinikka Basedowin taudin silmäoireyhtymä on silmäkuopan autoimmuunitauti, joka pahimmassa tapauksessa voi uhata näköä. Tulehdus voi affisioida silmäkuopan kaikkia kudoksia luomista ja sidekalvosta alkaen aina silmälihaksiin ja retrobulbaarirasvaan. Oireyhtymä on edelleen melko huonosti tunnettu ja sen diagnoosi viivästyy usein. Erotusdiagnostisia vaihtoehtoja ovat mm allerginen konjunktiviitti, bakteerin aiheuttama konjunktiviitti, silmäkuopan kasvaimet ja verisuonisairaudet, silmälihasten myosiitti sekä systeemisairauksien (amyloidoosi, myasthenia gravis, sarkoidoosi, Wegenerin granulomatoosi) ilmentymät silmäkuopissa. Tärkeitä anamnestisia tietoja ovat tupakointi, kilpirauhasen liika- tai vajaatoimintaan sopivat oireet ja näiden aikaisempi tai nykyinen hoito. Potilaalla esiintyy tyypillisesti silmän pinnan ärsytysoireita kuten hiekan tunne, valonarkuus ja kyynelvuotoa. Kaksoiskuvat kielivät silmälihasaffisiosta. Lisäksi voi esiintyä silmientakaista kipua ja liikekipua. Näön huononeminen voi olla merkki näköa uhkaavasta optikuskompressiosta. Näön sumeneminen saattaa kuitenkin johtua myös silmien kuivuudesta. Tärkeimmät laboratoriokokeet ovat kilpirauhastoiminnan selvittäminen (S-TSH, S-T4v ja tarvittaessa S-T3v). TSHRAb-pitoisuus on yleensä selvästi suurentunut vaikeassa silmäoireyhtymässä. Varsinaisen silmäoireyhtymän tutkimisessa ja hoidossa pyritään arvioimaan, onko kyseessä aktiivinen tulehduksellinen vaihe vai jo krooninen, jossa tulehdusaktiviteetti on sammunut. Immunosuppressiivisesta hoidosta ei ole apua taudin kroonisessa vaiheessa. Lisäksi arvioidaan taudin vaikeusaste. Silmäoireyhtymän perushoitoon kuuluvat paikallishoito (kostutustipat, silmien suojaaminen valolta ja tuulelta), tupakanpolton lopettaminen ja kilpirauhasen toimintahäiriön korjaaminen. Tulehdusaktiivisuuden luokittelussa on hyvä käyttää standardoitua CAS-pisteytystä (Clinical Activity Score). Perushoito riittää, jos tulehdusaktiviteetti on lievä. Jos CAS-pisteitä kertyy 3, tarvitaan yleensä perushoidon lisäksi myös systeemihoitoa. Lisäksi arvioidaan mahdollinen luomiretraktio, mitataan eksoftalmuksen aste eksoftalmometrilla ja arvioidaan mahdollinen lagoftalmus. Tutkitaan silmien liikeradat ja rekisteröidään mahdolliset liikerajoitukset, kaksoiskuvat ja liikekipu. Kaksoiskuvat luokitellaan vaikeusasteen mukaan. Basedowin silmäoireyhtymän tulehdusaktiivisuuden arviointi (Clinical Activity Score). Schalin- Jäntti Duodecim 2010 Oire tai löydös Pisteitä Spontaani kipu 1 Liikekipu 1 Luomiturvotus 1 Luomiverestys 1 Sidekalvoverestys 1 Kemoosi 1 Karunkulaverestys 1 Aktiivisen silmäoireyhtymän hoidon perusta on metyyliprednisolonipulssihoidot (500 mg suoneen kerran viikossa 6 viikon ajan, jonka jälkeen tarvittaessa jatketaan 250 mg:n annoksella kerran viikossa 6 viikon ajan). Pulssihoidolla saadaan parempi vaste kuin oraalisella, ja se on myös paremmin siedetty. Rituksimabi on uusi lupaava systeemihoito. Retrobulbaarisesta sädehoidosta on usein apua jos potilas pulssihoitojenkin jälkeen kärsii kaksoiskuvista, silmien liikekivusta ja liikerajoituksista. Dekompressiokirurgian tärkein aihe on näköä uhkaava optikuskompressio. Se voi olla tarpeen myös korjaavana kirurgiana taudin kroonisessa vaiheessa.

Sivu 7 THE ROLE OF AN OPHTHALMOLOGIST Kirsi Setälä, Neuro-oftalmologi, Dosentti. HYKS, Silmätautien klinikka Basedowin oftalmopatia on aikuisten yleisin orbitatauti. Se on yleisin syy aikuisilla esiintyviin kaksoiskuviin. Lisäksi se aiheuttaa huomattavia ulkonäkö ongelmia ja uhkaa myös näköä. Basedowin oftalmopatian ensimmäisiä oireita ovat silmien punoitus, vetistys ja hiekantunne. Valitettavan usein potilasta hoidetaan jopa kuukausia erilaisilla silmätipoilla, koska lääkäri ajattelee että potilaalla on sidekalvon tulehdus tai allergisia oireita. Taudin edetessä oireet pahenevat; yläluomet retraktoituvat (valkeaa skleraa näkyy yläluomen ja sarveiskalvon yläreunan välistä). Yläluomien retraktio on erittäin tyypillinen oire Basedowin oftalmopatiassa. Taudin alkuvaiheessa potilaalla on aktiivinen inflatorinen tilanne; luomi- ja sidekalvo kemoosi ja verestys, myös kaksoiskuvat alkavat vaivata ja exoftalmus kehittyä. Tässä vaiheessa viimeistään olisi tehtävä oikea diagnoosi ja aloitettava aggressiivinen hoito, jotta vältyttäisiin fibroosin aiheuttamilta ongelmilta. Potilasta ehkä eniten vaivaava oire ovat kaksoiskuvat, niiden hoito onkin erittäin haastavaa. Kaksoiskuvat eivät kuitenkaan uhkaa näköä. Kiitos nykyisen hyvän diagnostiikan, enää ei juurikaan näe potilaita joilla vaikea exoftalmus aiheuttaisi sarveiskalvon pinnan ongelmia, tulehduksia ja niistä johtuvaa näön pysyvää huononemista. Optikuskompressiota kuitenkin todetaan noin 5%:lla Basedowin oftalmopatia potilaista. Näöntarkkuuden lisäksi värinäön tutkiminen auttaa diagnosoinnissa sekä orbitan MRI/CT. Optikuskompressiota esiintyy enemmän potilailla joiden silmät eivät ole mitenkään huomattavasti pullistuneet ulospäin; orbitassa on vähemmän tilaa ja paksuntuneet lihakset komprimoivat helpommin näköhermoa. Optikuskompressio on diagnosoitava ja hoidettava mahdollisimman nopeasti, usein tarvitaan dekompressio operaatiota. Differentiaali diagnostiikka on myös tärkeä asia. Tyypillinen Basedowin oftalmopatia on helppo diagnosoida. Exoftalmuksen syynä voi kuitenkin olla tuumori, tulehduksellinen prosessi, metastaasit, fisteli. Monet syyt voivat aiheuttaa kaksoiskuvia. Myasthenia gravista esiintyy normaalia useammin kilpirauhas-potilailla, häiriten mahdollisesti diagnoosin tekoa. Potilaalla voi olla useampi tauti yhtä aikaa. Oikea diagnoosi on erittäin tärkeä. On muistettava että Basedowin oftalmopatia on kliininen diagnoosi. Vaikka useimmilla potilailla kilpirauhasarvot ovat poikkeavat, näin ei kuitenkaan ole ihan kaikilla. Potilaalla voi olla silmäoireita joskus kuukausia, jopa vuosia, ennen muita kliinisiä oireita tai patologisia laboratorioarvoja, euthyreoid Graves s disease. Tällaisissa tapauksissa endokrinologin ja silmälääkärin yhteistyön merkitys on erittäin oleellinen. Yhteistyö on Basedowin taudin oftalmopatian hoidossa muutenkin erittäin tärkeää, tarvitaan endokrinologia, neuroradiologia korvalääkäriä ja silmälääkäriä. Hyvällä ja asianmukaisella hoidolla pysyvät sarveiskalvo- ja optikus-ongelmat ovat estettävissä.

Sivu 8 NOVEL MEDICAL TREATMENT OPTIONS FOR GRAVES ORBITOPATHY Bartalena L, Department of Clinical Medicine and Basic Sciences, University of Insubria, 21100 Varese, Italy Graves orbitopathy (GO) is the main extrathyroidal expression of Graves disease. Only about 50% of Graves patients have GO. In many instances GO is mild and non-progressive, in 20-30% is moderately severe and active, in 3-5% is sight-threatening, mainly due to dysthyroid optic neuropathy (DON). While mild GO usually does not require any treatment but local measures (artificial tears, ointments, prisms for mild diplopia), DON is a medical emergency requiring high-dose iv glucocorticoids (ivgcs) or, in case of absent/poor response, orbital decompression. GCs, preferably iv but also orally, represent the mainstay treatment also for moderately severe and active GO. High doses are needed for quite a long period of time, side effects or complications are not unusual, requiring an accurate selection of patients and a strict follow-up. Unfortunately, a substantial proportion of patients have an incomplete response to treatment. In the event of a treatment failure, a second course of GCs, associated with orbital radiotherapy or cyclosporine, can be utilized. But many patients ultimately need some kind of rehabilitative surgery (decompression, squint surgery, eyelid surgery) for residual disease after inactivation with medical treatment. The reasons why GCs are not always effective are complex and include an incorrect selection of patients (patients with inactive GO are unlikely to respond to treatment), reduced sensitivity to GCs (mutations of the GC receptor), persisting thyroid activity. In addition, GCs cannot be really considered a pathogenic treatment. Although they have immunosuppressive actions, their effect on GO is mainly due to non-specific anti-inflammatory actions. Thus, novel medical treatments for GO should more adequately target immunopathogenic steps of the disease. GO derives from a complex array of reactions in the orbital tissue, likely triggered by recognition, by activated T- lymphocytes, of one or more antigens (TSH receptor? IGF-1 receptor?) shared by the thyroid and the orbit. B-lymphocytes play a role both as antigen-presenting cells and autoantibody producers. The subsequent cascade of events include stimulation of orbital fibroblasts, preadipocyte fibroblast differentiation into adipocytes, infiltration of extraocular muscles, secretion of glycosaminoglycans (causing edema because of their hydrophilic properties). All the above reactions lead to an expansion of the fibroadipose tissue, and swelling and dysfunction of extraocular muscles, thereby mechanically explaining most signs and symptoms of GO. A number of cytokines, including IL-1, IL-6, TNF- etc. are secreted by the orbital cells, thus contributing to automaintain ongoing reactions. This cascade of events should be interrupted. In the early phase of the disease, inhibitors of T-lymphocytes might theoretically be effective. Anti- CD3 monoclonals (teplizumab, otelixizumab) have shown beneficial effects in newly diagnosed diabetes mellitus type 1, but no data are available for GO. Cytokine inhibitors have been used for several autoimmune disorders. Only one pilot study (plus a single case report) is available concerning TNF- inhibitors (etanercept, infliximab): a promising positive response was reported, but randomized clinical trials are warranted to confirm these preliminary findings. For the time being, the most promising agent is rituximab. This is a drug targeting and depleting CD- 20 positive B-lymphocytes. For these actions, it has been originally used for non-hodgkin s lymphoma, but afterwards also for a number of autoimmune disorders (both T-cell and B-cell driven). Data on the use of rituximab in GO patients are insofar limited to three pilot and uncontrolled studies and show a beneficial effect, also in patients resistant to GCs. Two randomized clinical trials are ongoing, one in Italy and one in the USA, which will hopefully clarify whether this agent can be included among the treatment options for GO. Needless to say that convincing information on the safety of this expensive drug must also be provided.

Sivu 9 SURGICAL TREATMENT OF GRAVES ORBITOPATHY -DEKOMPRESSIOKIRURGIA Maija Hytönen, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka Silmä sijaitsee luisessa silmäkuopassa. Basedowin taudin aiheuttamassa silmäoireyhtymässä silmän ympärillä olevat lihakset paksuuntuvat ja/tai rasva lisääntyy. Tällöin ainoa suunta, johon silmä pääsee työntymään, on eteenpäin eli ulospäin. Tämä aiheuttaa eksoftalmusta, joka voi hankalimmillaan aiheuttaa näköhermon venymisen ja näön huononemisen. Usein eksoftalmus aiheuttaa myös silmälihasten liikerajoitusta ja kaksoiskuvia. Sidekalvon punoitus, kyynelvuoto, hiekan tunne silmässä ja pahimmillaan myös sarveiskalvovauriot ovat mahdollisia, jos silmäluomet eivät kunnolla sulkeudu eksoftalmuksesta johtuen. Eksoftalmus aiheuttaa monelle potilaalle lisäksi selkeää kosmeettistä haittaa. Basedowin silmäoireyhtymän ensisijaiset hoidot ovat lääkehoito ja retrobulbaarinen sädehoito. Jos näistä hoidoista ei ole riittävää apua, mukaan tulee kirurginen hoito. Tavallisimmat dekompressioreitit ovat endoskooppinen dekompressio nenäontelon kautta ja transantraalinen dekompressio poskiontelon kautta. Edellisessä saadaan dekompressio silmäkuopan mediaaliseinämään ja jälkimmäisessä orbitan pohjaan. Vaikeissa oireyhtymissä voidaan tehdä nämä molemmat dekompressiot samassa leikkauksessa. Myös lateraalisen, silmäkuoppaa rajaavan luun osapoisto antaa tarvittaessa lisätilaa. Yleensä leikkaus on elektiivinen ts. tehdään kroonisessa vaiheessa taudin aktiviteetin sammuttua. Joskus näköhermon kompressio voi kuitenkin kehittyä nopeasti, muutamassa päivässä. Tällöin päivystysluonteinen dekompressio on tarpeen, jotta estetään pysyvä näköhermon vaurio. Leikkaus vaatii hyvää sivuonteloiden anatomian tuntemusta ja nykyisin leikkaus onkin keskitetty muutamiin sairaaloihin. Leikkaukseen liittyvät vakavat komplikaatiot ovat mahdollisia; leikkausaluehan sijaitsee lähellä suuria suonia, kallonpohjaa ja näköhermoa. Vakavat komplikaatiot ovat onneksi kuitenkin harvinaisia. Leikkausreitistä riippuen leikkausalueen kiputilat ovat mahdollisia. Kaksoiskuvat pahenevat usein leikkauksen jälkeen. Suurin osa postoperatiivisesta kivusta ja kaksoiskuvista korjaantuu seurannassa 1-3 kk:n aikana.

Sivu 10 ENDOKRIININEN OFTALMOPATIA (GRAVE S ORBITOPATHY) KARSASTUSKIRUGIN NÄKÖKULMA Markku Leinonen, Varsinais-Suomen sairaanhoitopiiri, TYKS, silmäklinikka Endokriininen oftalmopatian vuoksi silmälihakset, erityisesti alimmainen (m. rectus inf.) ja sisimmäinen (m. rectus nas.) suora silmälihas saattavat hypertrofioitua. Lihaksen supistumiskyky ei silloin heikkene, mutta lihaksen venymiskyky vähenee ja lihas saattaa kutistua, mikä aiheuttaa silmien liikkeisiin rajoitusta. Alasuoran affisio aiheuttaa silmään liikerajoituksen ylöspäin ja alaspäinkarsastuksen ja sisäsuoran affisio liikerajoituksen ulospäin (abduktio) ja sisäänkarsastuksen. Vaihtelevat silmien liikerajoitukset ja vaikeudet suunnata kumpaakin silmää samaan kohteeseen aiheuttavat usein hankalia kaksoiskuvaongelmia, jolloin katseltavan kohteen päällä näkyy toisen silmän näkemä aivan toinen, häiritsevä kuva. Toisinaan potilas löytää jonkin, joskus hankalankin katsesuunnan, jossa kumpikin silmä katsoo samaan kohteeseen ja kaksoiskuvat menevät yhteen, mutta usein kaksoiskuvat ovat häiritsemässä kaikkiin katsesuuntiin. Tätä tilannetta voidaan korjata tilapäisellä muovikalvoprismalla tai silmälasilinsseihin hiotuilla prismoilla, mikäli silmien näköakselien välinen karsastuskulma ei ole kovin suuri. Toisinaan ainoa mahdollisuus on peittää toinen silmä ja katsella vain yhdellä silmällä, jolloin normaalin yhteisnäön puuttuminen saattaa tuottaa huomattavia vaikeuksia. Kirurginen karsastuksen korjaaminen kannattaa tehdä vasta sitten, kun silmälihasten tilanne on vakiintunut eikä karsastuskulmassa enää tapahdu muutoksia. Leikkauksessa affisioituneeseen silmälihakseen yleensä tehdään heikennysleikkaus, retropositio, jossa lihaksen kiinnitystä siirretään taaemmaksi ennalta suunniteltu määrä. Usein myös saman silmän vastavaikuttajalihakseen tehdään kiristys (resektio). Joskus endokriininen oftalmopatia aiheuttaa erittäin suurikulmaisen karsastuksen silmälihaksen lyhentyessä voimakkaasti. Tällöin karsastusleikkaus voi teknisesti tulla hyvin hankalaksi, koska silmää ei leikkaustilanteessa saa juurikaan käännettyä, eikä silmälihakseen pääse kunnolla käsiksi. Yläluomen retraktio ja proptosis (silmän pullistuminen) altistavat silmän pinnan, erityisesti sarveiskalvon kuivumiselle normaalin luomifunktion heiketessä. Alimmaisten suorien silmälihasten aiheuttama liikerajoitus estää normaalin silmien ylöskääntymisen esimerkiksi nukkuessa (Bellin ilmiö), jolloin sarveiskalvon alaosa saattaa jäädä yöksi paljaaksi ja aiheuttaa huomattavia sarveiskalvo-ongelmia. Tämän vuoksi silmät saattavat tarvita runsasta kostutusta ja yöksi kuivuudelta suojaavaa voidetta. Hankalissa tilanteissa voidaan tehdä tilapäinen tai pysyvä ylä- ja alaluomen yhteen ompelu eli tarsorrafia (esim. temporaalisesti), jolloin luomirako saadaan pienemmäksi. Yläluomen levatoriin voidaan myös tehdä operaatio, jolla luomi saadaan alemmaksi.

Sivu 11 ENDOHOITAJIEN SYMPOSIUMI 9.30-11.00 Luentosali 3 Puheenjohtaja Sirpa Salomaa 9.30-10.00 Pasi Nevalainen Mitä uutta T2DM-lääkerintamalla? 10.00-10.30 Lassi Nelimarkka Dyslipidemioiden lääkehoito 10.30-11.00 Matti Uusitupa Miten söisin, että pysyisin terveenä?

Sivu 12 MITÄ UUTTA T2DM-LÄÄKERINTAMALLA? Pasi Nevalainen Tampereen yliopistollinen sairaala, Sisätautien yksikkö, PL 2000, 33521 Tampere GLP-1:n (Glukagonin kaltainen peptidi 1) analogit eli inkretiinimimeetit ovat tuorein lisäys T2DM-potilaiden lääkehoitoon. Inkretiinit ovat suolistohormoneja, joilla on useita vaikutuksia, mutta erityisesti GLP-1 ja inkretiinimimeetit lisäävät insuliinineritystä ja laskevat glukagonin eritystä haiman beettasoluista glukoositasosta riippuen niin, että hypoglykemia ei tule ongelmaksi. Maksan glukoosintuotanto vähenee, mikä auttaa hallitsemaan veren sokeritasapainoa. Suoliston motiliteetti vähenee, mikä voi vähentää syömistä lisäämällä vatsan täyteyden tuntua ruokailun jälkeen. Koe-eläimillä on osoitettu nautitun ravintomäärän väheneminen. Inkretiinimimeetit laskevat pitkäaikaista glukoositasapainoa (HbA 1c ) keskimäärin 1-2 prosenttiyksiköllä, mutta lähtötaso vaikuttaa saavutettuun tulokseen. Sekä paasto- että aterian jälkeinen glukoosi laskevat. Näistä positiivisista muutoksista huolimatta hypoglykemioita on hyvin vähän paitsi, jos hoitoon yhdistetään sulfonyyliurea tai insuliini. Paino laskee keskimäärin noin 2-5 kg ja viskeraalisen rasvan määrä vähenee. Systolinen verenpaine laskee 1-4 mmhg tai 6-10 mmhg niillä potilailla, joilla on lähtötilanteessa korkea verenpaine. Veren rasva-arvoista kolesteroli, LDL-kolesteroli ja triglyseridit laskevat hieman, HDL-kolesteroli joko nousee hieman tai ei muutu. Maksa-arvoista ALAT laskee, mikä liittynee maksan rasvan vähenemiseen. Pahoinvointi on hoidon alussa yleisintä eksenatidilla, mutta vähenee selvästi kaikilla ensimmäisten viikkojen aikana eikä yleensä estä lääkkeen käyttöä. Oksentelua on selvästi harvemmin. Myös ripulia tai ummetusta voi esiintyä. Harvinaisena sivuvaikutuksena on kuvattu pistosalueen ihoinfektioita. Kerran viikossa pistettävän eksenatidin pistospaikkoihin voi tulla noin 0.5-0.8 cm kiinteitä nappuloita ihonalaiskudokseen. Ne häviävät noin kuukaudessa itsestään eivätkä haittaa hoitoa. Epäilyyn siitä, että inkretiinimimeetit aiheuttaisivat haimatulehduksien määrää, ei ole selvää osoitusta. Ensimmäisenä inkretiinimimeettinä Suomessa tuli käyttöön eksenatidi (Byetta ) 5 ja 10 μg, joka pistetään ihon alle kahdesti päivässä. Kerran päivässä ihon alle pistettävä liraglutidi (Victoza ) 1.2 ja 1.8 mg on myös saanut KELA:n peruskorvattavuuden rajoitetusti. Pitkävaikutteinen kerran viikossa ihon alle pistettävä eksenatidi (Bydureon ) on saanut myyntiluvan Euroopassa. Inkretiinimimeettien peruskorvattavuus (ei Bydureon ) voidaan myöntää sisätautien tai endokrinologian erikoislääkärin tai heidän näiden erikoisalojen erikoissairaanhoidon yksikön tekemän B-todistuksen perusteella, kun T2DM-potilas on ylipainoinen (BMI >35 kg/m 2 ) eikä muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden maksimiannoksilla ole saavutettu riittävää vastetta.

Sivu 13 DYSLIPIDEMIOIDEN LÄÄKEHOITO Lassi Nelimarkka, TYKS, sisätautien klinikka, Turun yliopisto, kliininen laitos. Dyslipidemioiden eli lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriöiden hoidon tavoitteena on primaaripreventiossa estää joko sepelvaltimotaudin tai akuutin haimatulehduksen kehittyminen ja sekundaaripreventiossa estää uusia sepelvaltimotapahtumia. Hoidon päälinjat ovat ruokavalio- ja lääkehoito. Primaaripreventiossa dyslipidemian hoito aloitetaan ravitsemusneuvonnalla. Vaikeammissa dyslipidemian muodoissa, kuten familiaalisessa hyperkolesterolemiassa (FHtauti), lääkehoito tulee aloittaa kuitenkin heti diagnoosin varmistuttua, koska yksistään ruokavaliohoidolla ei tulla saavuttamaan riittävää hoitovastetta. Akuutin sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen lääkehoito tulee aloittaa yhdessä ravitsemusneuvonnan kanssa jo sairaalassa riippumatta dyslipidemian vaikeusasteesta (sekundaaripreventio). Dyslipidemian lääkehoitoa aloitettaessa lääkärin on ensin 1) poissuljettava dyslipidemian sekundaariset syyt (mm. hypotyreoosi, tyypin 2 diabetes, nefroottinen oireyhtymä) ja 2) asetettava potilaalle yksilölliset hoitotavoitearvot huomioiden potilaan kokonaisriski sydän- ja verisuonitautikuolemaan tai vaara sairastua näihin tauteihin. Erilaiset riskilaskurit toimivat oivana apuvälineenä arvioitaessa potilaan kokonaisriskiä. Dyslipidemian hoidossa käytettävät lääkeaineet voidaan jakaa karkeasti kahteen pääryhmään: 1) kolesterolisynteesiä maksassa estäviin ja 2) kolesterolin imeytymistä suolessa estäviin valmisteisiin. Lääkkeitä on kaiken kaikkiaan viisi pääryhmää: statiinit, fibraatit, sappihappoja ja kolesterolia suolen sisällä sitovat lääkkeet, nikotiinihappo ja etsetimibi. Statiinit estävät maksan kolesterolisynteesiä estämällä kompetitiivisesti HMG-Coa -reduktaasientsyymiä. Statiininen pääasiallisin vaikutus nähdään LDL-kolesterolin laskuna, joskin ne laskevat jonkin verran myös triglyseriditasoja ja nostavat HDL-kolesteroliakin. Statiinien tehokkuudessa on huomattavia eroja eri valmisteiden välillä. Tutkimusten perusteella rosuvastatiini ja atorvastatiini ovat tehokkaimmat markkinoilla olevat statiinit. Seuraavaksi tehokkaimmat ovat simvastatiini, pravaja lovastatiini sekä fluvastatiini. Lääkeaineinteraktioiden kannalta turvallisin statiini on vesiliukoinen pravastatiini, joka metaboloituu vain osittain sytokromi P450-järjestelmän kautta. Niinikään rosuvastatiini metaboloituu vain vähän (noin 10 %) sytokromi P450-järjestelmän isoentsyymien kautta (CYP2C9:n osuus tärkein). Fluvastatiini metaboloituu CYP2C9:n välityksellä, kun taas lova-, simva- ja atorvastatiini CYP3A4:n välityksellä. Mahdolliset lääkeaineinteraktiot on huomioitava aloitettaessa statiinihoitoa potilaille, joilla on ennestään em. CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvia tai em. entsyymien toimintaan vaikuttavia lääkkeitä käytössä. Statiinit ovat yleisesti erittäin hyvin siedettyjä, mutta suuriannoksiseen hoitoon ja yhdistelmähoidossa fibrattien kanssa liittyy riski maksaentsyymien nousuun, minkä vuoksi maksaentsyymejä on hyvä seurata ainakin hoidon alkuvaiheessa. Potilailla voi esiintyä myös lihasoireita aina kohtalaisen yleisestä lievästä lihassärystä aina rabdomyolyysiin, joka on statiinihoidon pelätty, mutta harvinainen komplikaatio. Statiineilla on vakuuttavin tutkimusnäyttö ja ne ovatkin ensisijaisia lääkkeitä dyslipidemioiden hoidossa, ellei pääasiallinen poikkeavuus ole hypertriglyseridemia (fp-trigly > 10 mmol/l) tai pieni HDL-kolesterolipitoisuus, joissa voidaan harkita fibraattia tai statiini-fibraatti -kombinaatiota. Fibraatit (fenofibraatti, betsafibraatti ja gemfibrotsiili) kiihdyttävät rasvahappojen palamista maksassa, kun taas nikotiinihappo puolestaan vaikuttaa reseptorivälitteisesti rasvasoluihin estäen triglyseridien hydrolysoitumista vapaiksi rasvahapoiksi, jolloin triglyseridi- ja VLDL-tuotanto vähenee maksassa. Fibraattien ja nikotiinihapon pääasiallinen vaikutus nähdäänkin tirglyseridipitoisuuden laskuna. Lisäksi em. lääkkeillä on myös muita kolesterolilääkkeitä voimakkaampi HDL-kolesterolia nostava vaikutus, mutta LDL-kolesterolia laskeva vaikutus on huomattavasti statiineja heikompaa. Nikotiinihappoa voidaan käyttää yleensä yhdessä statiinin

Sivu 14 kanssa, jos triglyseridipitoisuus jää suureksi tai jos halutaan nostaa HDL-kolesterolin pitoisuutta. Nikotiinihapon käyttöä on rajoittanut punoitus- ja kuumotusoiret, jotka ovat valmisteen tyypillisiä haittavaikutuksia. Markkinoille on tullut nikotiinihappo, johon on liitetty prostaglandiini D- reseptorin antagonisti laropiprantti, mikä vähentää haittavaikutuksia, mutta tästä huolimatta nikotiinihapon käyttö on jäänyt vähäiseksi ja rajoittunut lähinnä erityistapauksiin. Suolistossa solutasolla kolesterolin imeytymistä estävä etsetimibi sopii hyperkolesterolemian hoitoon silloin, kun statiinin käyttö on vasta-aiheinen tai yhdessä statiinin kanssa, kun statiinin teho yksin käytettynä on riittämätön. Yhdistelmä pieni statiiniannos + etsetimibi on vaikutukseltaan additiivinen ja pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta yhtä paljon kuin suuri statiiniannos yksinään. Etsetimibi on hyvin siedetty ja tähänastisissa tutkimuksissa todetut haittavaikutukset ovat olleet vähäisiä. Resiinit ja guarkumi ovat ainoa hoito vain poikkeustapauksissa. Ne ovat imeytymättömyytensä vuoksi turvallisia ja sopivat mm. raskaana oleville ja lapsille. Haittavaikutukset voivat häiritä näidenkin käyttöä.

Sivu 15 MITÄ SÖISIN, ETTÄ PYSYISIN TERVEENÄ? Matti Uusitupa, LKT, professori, Kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto, Kuopion kampus Keskustelu eri ruokavalioiden hyödyistä ja haitoista on jatkunut Suomessa vilkkaana pitkään. Väittely eri rasvojen (rasvahappojen) terveysvaikutuksista on saanut jopa hupaisia piirteitä, kun henkilöt, joilla ei ole käsitystä ravitsemustutkimuksen periaatteista, ongelmista ja tulosten tulkinnoista ovat saaneet poikkeuksellisen suurta huomiota eri medioissa. Ravitsemussuositukset pyrkivät ottamaan huomioon kaiken käytettävissä olevan luotettavan tiedon, ja suosituksia uudistetaan määrävuosin. On syytä todeta, että suosituksiin pyritään myös vaikuttamaan julkisuuden kautta, kun omia näkökohtia tai etuja halutaan tuoda esiin. Suositukset pohjaavat vankkaan perustutkimukseen, väestöjen välisiin vertailuihin, eteneviin kohorttitutkimuksiin ja kontrolloituihin dieetti-interventioihin. Pitkäkestoisissa dieetti-interventioissa päätetapahtumana voi olla taudin ilmaantuvuus ja jopa kuolleisuus. Tällaisia tutkimuksia on tehty vain harvoin. Useimmiten tyydytäänkin lyhytkestoisimpiin satunnaistettuihin dieetti-interventioihin ja seurataan esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, sokeriaineenvaihduntaa tai tulehdustekijöitä sekä ns. biomarkkereita. Tällainen biomarkkeri voi olla esimerkiksi veren rasvoista tai punasolujen kalvoista määritetty rasvahappokoostumus. Väestötutkimuksien mukaan perinteistä Välimeren ruokavaliota pidetään terveyttä edistävänä. Sitä noudattavilla sekä kokonaiskuolleisuus että sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on muita pienempää. Myös erittäin vähärasvainen kiinalainen tai japanilainen ruokavalio on sydän- ja verisuonitautien sekä lihavuuden suhteen edullinen, joskin niiden runsassuolaisuus lisää aivohalvauksien määrää. Viime aikoina on alettu puhua terveellisestä pohjoismaisesta ruokavaliosta tai Itämeren ruokavaliosta, joka koostetaan pohjoismaisista tai kansallisista elintarvikkeista ja ruoka-aineista. Huolella tehdyissä tutkimuksissa tämä ruokavalio alentaa veren kolesterolipitoisuutta, parantaa sokeriaineenvaihduntaa ja vähentää tulehdustekijöiden pitoisuutta verenkierrossa sekä maksan rasvoittumista. Lisäksi se voi normaalistaa myös valtimon sisäpinnan toimintaa. Kaikissa terveyttä edistävissä ruokavalioissa vähennetään kovan ja kovetetun rasvan osuutta ja korvataan osa kovasta rasvasta pehmeällä rasvalla, pohjoismaissa rypsiöljyllä. Ruokavaliossa suositaan hyviä hiilihydraatteja, kuten kokojyväviljatuotteita, kasviksia, marjoja ja hedelmiä sekä rasvaista kalaa vähintään kaksi kertaa viikossa. Maitotuotteet ovat rasvattomia tai vähärasvaisia. Puhdasta sokeria ja sokeripitoisia ruokia ja juomia vältetään. Pähkinät voivat kuulua tervettä edistävään ruokavalioon. Alkoholia nautitaan korkeintaan 1-2 annosta päivässä. Punainen liha ja prosessoitu liha (esimerkiksi makkarat) kuuluvat länsimaissa ja myös Suomessa niihin elintarvikkeisiin, joiden käyttöä on useimpien syytä vähentää. Suolan saantia pyritään systemaattisesti alentamaan. D-vitamiini on kiivaan tutkimuksen kohteena ja sen saantisuosituksia on Suomessa suurennettu. Suosituksien mukainen terveellinen ruokavalio estää paitsi sydän- ja verisuonitauteja myös tiettyjä syöpiä. Kun se yhdistetään ylipainoisella laihduttavaan ruokavalioon, myös diabetes on estettävissä, kuten pitkäkestoiset, huolella tehdyt elämäntapainterventiotutkimukset, esimerkiksi suomalainen DPS- tutkimus on osoittanut. Erilaiset muotidieetit voivat yksipuolistaa ruokavaliota, eikä niiden pitkäaikaisterveellisyyttä ole dokumentoitu.

Sivu 16 EPIGENETICS 9:30-11:00 Seminar room Chairman Tapio Visakorpi 9.30-10.00 Jorma Palvimo SUMOylation in Transcription 10.00-10.30 Noora Kotaja Small RNAs in Spermatogenesis 10.30-11.00 Tapio Visakorpi Epigenetics in Prostate Cancer

Sivu 17 SUMOYLATION IN TRANSCRIPTION Palvimo JJ, Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio, P.O. Box 1627, FI-70211 Kuopio, Finland In transcriptional regulation, post-translational modifications (PTMs) provide a basis for a fast and specific regulation of chromatin structure and dynamic assembly/disassembly of transcription complexes on gene regulatory regions. SUMOylation that was reported for the first time in 1996 has also emerged as an important regulatory mechanism in cell physiology, especially in cell signaling, transcription and DNA replication/repair. It is a bulky covalent modification in which a protein, SUMO (small ubiquitin-related modifier), is attached via an isopeptide linkage to specific lysine residues of target proteins. The modification can affect, in a target-specific fashion protein's subcellular and subnuclear localization, its ability to interact with other proteins and/or its activity in transcription. A majority of SUMO substrates are nuclear proteins, including a plethora of transcription factors and transcriptional coregulators. Among these substrates are also several proteins implicated in human diseases, such as androgen receptor (AR) in prostate cancer. Our previous work has revealed reversible SUMOylation of several important signal or ligand-dependent transcription factors, including the AR and glucocorticoid receptor (GR), and transcriptional coregulator proteins, such as SRC-2 (GRIP1), RIP140, and PGC-1. We have also demonstrated that SUMO E3 ligases (PIAS proteins) and SUMO deconjugases/proteases (SENPs) function themselves as coregulators for the AR and the GR. Since cell stress is intimately linked both to SUMOylation and cancer therapy, we have investigated how cell stress, such as exposure to hyperthermia and reactive oxygen species, influence the SUMOylation, transcriptional activity and chromatin interactions of the AR in prostate cancer cells. We have also begun genome-wide analyses on the role of SUMOylation in the regulation of AR target gene expression and AR-chromatin interactions. Results from these studies and their implications for the targeting of the AR in prostate cancer cells will be discussed.

Sivu 18 SMALL RNAs IN SPERMATOGENESIS Noora Kotaja University of Turku, Institute of Biomedicine, Department of Physiology Male germ cell differentiation is a complex developmental program that produces highly specialized mature spermatozoa capable of independent movement and fertilization of an egg. Since germ cells are unique in their capability to generate new organisms, extra caution has to be taken to secure the correct inheritance of genetic and epigenetic information. Male germ cells are epigenetically distinct from somatic cells and they undergo several important epigenetic transitions, including genome-wide reprogramming of epigenetic marks, meiotic recombination and compaction of sperm nuclei by replacing near to all histones by sperm-specific protamines. Gene expression in male germ cells is highly orchestrated and governed by strict transcriptional and posttranscriptional control mechanisms. Small non-coding RNAs, including micrornas (mirnas), endogenous small interfering RNAs (endo-sirnas) and PIWI-interacting RNAs (pirnas) have also important roles in male gamete production. The activities of small RNAs in male germ cells are diverse, and include mirna- and endo-sirna-mediated posttranscriptional mrna regulation and pirna-driven transposon silencing and the control of DNA methylation. The goal of our research is to clarify the roles of small RNA pathways in spermatogenesis. We are interested in both Dicer-dependent mirna and endo-sirnas, and germline-predominant pirnas that are processed by Dicer-independent mechanisms. By analyzing the male germ cell specific Dicer1 knockout mouse line, we have demonstrated that Dicer-dependent small RNA pathways are imperative for normal postnatal spermatogenesis in mice. The main defects are found during late steps of differentiation, especially in elongation of spermatid nuclei and condensation of chromatin in developing spermatozoa. Sequence studies of different pirna subsets in mammals suggest that the overall picture of pirna action is complex, and in addition to transposon silencing, other functions are predicted. pirna expression is highly induced in late meiotic cells and haploid round spermatids. However, the role of these non-repetitive pachytene pirnas remains unclear. Interestingly, pirna pathways appear to compartmentalize in male germ cells into cytoplasmic ribonucleoprotein (RNP) granules. We have shown that in haploid round spermatids, a germline-specific perinuclear RNP granule, Chromatoid Body (CB), seems to serve as a central structure in the biosynthesis and/or functions of pachytene pirnas. Increasing evidence supports the essential role of cytoplasmic RNP granules in organization of RNA regulation in male germ cells, and their functional disruption has deleterious effects in sperm production and male fertility.

Sivu 19 EPIGENETICS IN PROSTATE CANCER Tapio Visakorpi, Institute of Biomedical Technology, FIN-33014 University of Tampere, Tampere, Finland. Prostate cancer (PC) is the most common male malignancy and the second most common cause of cancer related death in many Western industrialized countries. The molecular mechanisms underlying the development of PC are incompletely known. Only a few genetic alterations, such as TMPRSS2:ERG fusion, AR gene amplification, adn mutations in tumor suppressor genes p53 and PTEN, have, so far, been identified. Thus, epigenetic changes could be important in the prostate tumorigenesis. The only common epigenetic alteration in PC that has, so far been, identified is the hypermetylation of promoter region of GSTP1. We have utilized 5-aza-20-deoxycytidine (5azadC) treatment for cytosine demethylation followed by microarray expression analysis to identified DNA hypermetylated genes in PC. We have identified a few protein-coding genes, such as SGK, DUSP1, and CLU that are silenced in PC. Most interestingly, we have found that mir-193b is downregulated by hypermetylation in PC. MicroRNAs (mirnas) are small non-coding RNA molecules that regulate the expression of protein-coding genes. There is a growing amount of evidence that altered expression of mirnas could be involved in the development of malignancies. We showed that ectopic expression of mir-193b had significant effect on growth of 22Rv1 PC cells by reducing the proliferation rate. Our preliminary data also suggest the CCDN1, encoding cyclin D1, is the target gene of mir- 193b in PC. The general significance of epigenetic alterations in PC, as well as our recent findings will be discussed.

Sivu 20 PLENARY: ERIK K. ALEXANDER 11.40-12.30 luentosali 1 ADDRESSING THE CLINICAL CHALLENGE OF MATERNAL HYPOTHYROIDISM DURING PREGNANCY DETECTION, TREATMENT AND SCREENING Lecturer: Dr. Erik K. Alexander, Thyroid Unit, Department of Medicine, Brigham & Women s Hospital, Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Boston, MA USA Outline: Thyroid hormone is required at all stages of gestation for normal fetal development. The fetus is able to produce thyroid hormone beginning at weeks 10-12. Prior to that, the fetus is reliant on maternal thyroid hormone. Studies of athyreotic women during pregnancy have demonstrated that a substantial physiologic increase in thyroid hormone (~40%) occurs through gestation. This is necessary to maintain a euthryoid state. In a patient with normal thyroid function, this happens seamlessly as the thyroid increases production following TSH (or hcg) stimulation. In women with thyroid dysfunction (or athyreotic), however, exogenous thyroid hormone must be increased accordingly, early in gestation. Retrospective data have historically associated maternal hypothyroidism with adverse effects on fetal cognitive and motor development. More recently, prospective data confirm that even mild maternal hypothyroidism may adversely impact maternal and pregnancy health specifically increasing the risk of miscarriage. Approximately 2-5% of presumed healthy women of childbearing age unknowingly have elevated TSH measurements at time of conception, or are currently receiving exogenous levothyroxine and are thus are at risk for hypothyroidism when pregnant if the levothyroxine dosage is not increased. These facts have led to the consideration that all women of childbearing age be screened (either before or during pregnancy) for an elevated TSH. This plenary session will review all available data with regard to maternal hypothyroidism and pregnancy, with a focus on providing the practicing clinician with timely and practical data on how to optimally detect, treat, and prevent maternal hypothyroidism throughout gestation. Following this, a discussion regarding screening for maternal hypothyroidism before or during pregnancy will occur. Suggested Readings: Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O'Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999 Aug 19;341(8):549-55 Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. Timing and Magnitude of Increases in Levothyroxine Requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Eng J Med. 2004;351(3):25-33. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander EK, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid. 2011;21(10):1-45.

Sivu 21 DIABETESSYMPOSIUMI 13.30-15.20 Luentosali 1 Puheenjohtaja Tapani Rönnemaa 13.30-14.05 Markku Laakso T2DM perusmekanismit ja niiden yhteydet klinikkaan 14.05-14.45 Mikael Victorzon, Kirsi Pietiläinen Tyypin 2 diabeteksen leikkaushoito - kirurginen näkemys - endokrinologinen näkemys 14.45-15.20 Marko Lempinen Haima- ja haimansaarekesolusiirrot Suomessa

Sivu 22 T2DM: PERUSMEKANISMIT JA NIIDEN YHTEYDET KLINIKKAAN Markku Laakso, akatemiaprofessori, Sisätautien klinikka, Itä-Suomen yliopisto ja KYS Tyypin 2 diabetes johtuu geenien ja ympäristön/elintapojen välisestä vuorovaikutuksesta. Tyypin 2 diabetes puhkeaa geneettisesti altistuneille henkilöille, joille erityisesti ylipainon, vähäisen liikunnan sekä runsaasti tyydyttyneitä rasvoja ja vähän kuituja sisältävän ruokavalion johdosta kehittyy insuliiniresistenssi. Tyypin 2 diabetes ei kuitenkaan kehity ilman häiriötä insuliinin erityksessä (1). Tyypin 2 diabeetikon metabolian perushäiriöt ovat heikentynyt insuliinin eritys ja insuliiniresistenssi. Tyypin 2 diabeteksen genetiikan tutkimus on viime vuosina tuonut lisävalaistusta näiden kahden perusmekanismin keskinäiseen tärkeyteen. Aikaisemman käsityksen mukaan insuliiniresistenssiä pidettiin tärkeimpänä ja primaarisena metaboliahäiriönä tyypin 2 diabeteksessa. Tämänhetkinen käsitys on erilainen. Nimittäin genetiikan tutkimus osoittaa yksikäsitteisesti, että insuliinin eritystä säätelevät geenit ovat keskeisessä osassa tyypin 2 diabeteksen patofysiologiassa, sillä melkein kaikki geenit, jotka liittyvät tyypin 2 diabeteksen riskiin ja joiden funktio tunnetaan, säätelevät insuliinin erityistä (tärkein niistä transkriptiotekijä TCF7L2) (2). Vain harvat geenit säätelevät insuliiniresistenssiä. Näistä tärkein lienee transkriptiotekijä PPARG2 (3). Tyypin 2 diabetes voidaankin valtaosassa tapauksia määritellä perinnölliseksi insuliinierityksen häiriötilaksi, johon liittyy hankittu insuliiniresistenssi. Jälkimmäisen lisääntyminen väestössä on keskeinen mekanismi diabetesepidemialle, koska geenien muuttumiseen kuluu tuhansia/kymmeniätuhansia vuosia. Insuliiniresistenssi on yleisnimitys insuliinin heikentyneelle vaikutukselle sen kohdekudoksissa. On tärkeää määritellä insuliiniresistenssi kudoskohtaisesti, koska jokaisen kohdekudoksen insuliiniresistenssin mekanismit ovat erilaiset. Esim. lihaksessa insuliiniresistenssi ilmenee heikentyneenä glukoosin hyväksikäyttönä, maksassa lisääntyneenä glukoneogeneesinä ja rasvakudoksessa heikentyneenä insuliinin antilipolyyttisenä vaikutuksena. Kudosspesifiselle insuliiniresistenssille onkin myös omat geenivarianttinsa ainakin maksassa ja rasvakudoksessa (4). Jotkin tyypin 2 diabeteksen ja hyperglykemian altistegeenit säätelevät myös lipoproteiinipartikkeleita ja niiden kompositiota osoittaen, että samat geenit säätelevät sekä dyslipidemiaa että hyperglykemiaa (5). Näin ollen ei ole yllättävää, että dyslipidemia on varsin tavallinen löydös tyypin 2 diabeetikoilla. Mitä hyötyä kliinisessä työssä on tyypin 2 diabeteksen perusmekanismien ymmärtämisestä? Viimeaikaisten tutkimusten sanoma tyypin 2 diabeteksen hoidolle on varsin yksikäsitteinen. Ihanteellinen diabeteslääkitys suojaa ja ylläpitää haiman beetasolujen insuliinieritystä eikä lisää hankittua insuliiniresistenssiä (painonnousu). Tämänhetkinen tyypin 2 diabeetikkojen hoito on tästä tavoitteesta vielä kaukana. Rutiininomainen metformiinin käyttö ensimmäisenä lääkkeenä on perusteltua ehkä turvallisuus- ja kustannussyistä sekä siitä syystä, että lääke on painoneutraali. Mikään tutkimus ei kuitenkaan ole osoittanut, että metformiini vaikuttaisi edullisesti insuliinin eritykseen tai suojelisi haiman beetasoluja. Metformiinin teho lihaksessa insuliiniherkkyyden lisääjänä on myös varsin vähäinen, mutta se toki estää tehokkaasti maksan glukoneogeneesiä. Jos tyypin 2 diabeteksen tärkeimmät patofysiologian mekanismit otettaisiin hoidon lähtökohdaksi, pitäisi tyypin 2 diabeetikon aloitushoito sisältää myös insuliinieritystä ylläpitävää lääkitystä. Tässä suhteessa metformiinin kombinoiminen GLP-1 pohjaiseen lääkitykseen jo hoidon aloitusvaiheissa olisi perusteltua, joskin näyttö tämän lääkityksen pitkäaikaisvaikutuksista insuliinierityksen säilymisen kannalta on toistaiseksi vielä niukka.

Sivu 23 Viitteet: 1. Stančáková A, Javorsky M, Kuulasmaa T, Haffner SM, Kuusisto J, Laakso M: Changes in insulin sensitivity and insulin release in relation to glycemia and glucose tolerance in 6416 Finnish men. Diabetes 58:1212-1221, 2009. 2. Stancakova A, Kuulasmaa T, Paananen J, Jackson AU, Bonnycastle LL, Collins FS, Boehnke M, Kuusisto J, Laakso M: Association of 18 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes with indices of insulin release, proinsulin conversion, and insulin sensitivity in 5 327 non-diabetic Finnish men. Diabetes 58:2129-2136, 2009. 3. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, Pihlajamäki J, Mykkänen L, Kuusisto J, Laakso M, Fujimoto W, Auwerx J: A Pro12Ala substitution in PPARγ2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet 20:284-287, 1998. 4. Vangipurapu J, Stančáková A, Pihlajamäki J, Kuulasmaa TM, Kuulasmaa T, Paananen J, Kuusisto J, Ferrannini E, Laakso M: Association of indices of liver insulin resistance and NEFA release with 19 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes in 6,733 non-diabetic Finnish men. Diabetologia 54:563-571, 2011. 5. Stancáková A, Paananen J, Soininen P, Kangas AJ, Bonnycastle LL, Morken MA, Collins FS, Jackson AU, Boehnke ML, Kuusisto J, Ala-Korpela M, Laakso M: Effects of 34 Risk loci for type 2 diabetes or hyperglycemia on lipoprotein subclasses and their composition in 6,580 nondiabetic Finnish men. Diabetes. 60;1608-1616, 2011.

Sivu 24 TYYPIN 2 DIABETEKSEN LEIKKAUSHOITO KIRURGINEN NÄKEMYS Mikael Victorzon, vatsaelinkirurgian dosentti, v.t kirurgian professori, TY. Kirurgian ylilääkäri, Vaasan keskussairaala. Tyypin 2 diabeteksestä on tulossa globaalinen terveyskriisi. Maailmanlaajuisesti diabeteksen esiintyvyyden arvioidaan olevan noin 285 miljoonaa ja sen odotetaan kaksinkertaistuvan vuoteen 2030 mennessä. Diabeteksen esiintyvyyden voimakas nousu liittyy lihavuuden yleistymiseen. Taudin kuolleisuuden odotetaan nousevan >50% seuraavan 10 vuoden aikana. Dieetit ja oraaliset hypoglykemialääkkeet ovat osoittautuneet riittämättömiksi hoitokeinoksi. Insuliinihoidot auttavat vain tilapäisesti. Tauti on etenevä eivätkä uusimmatkaan lääkehoidot estä makro- ja mikrovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymistä. Lihavuuskirurgian yleistymisen myötä on kertynyt enemmän näyttöä sen vaikuttavuudesta tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyteen. Bariatrista kirurgiaa on tehty kymmeniä vuosia ja jo 80-luvulla havaittiin, että moni tyypin 2 diabeteksestä kärsivä parani täysin vatsalaukun ohitusleikkauksen jälkeen. Kirurgisella hoidolla voidaan saada tauti täydelliseen remissioon pysyvästi. Buchwaldin ym. tehdyssä meta-analyysissa todettiin tyypin 2 diabeteksen remissio 84% potilaista, joille oli tehty vatsalaukun ohitusleikkaus. Ruotsalaisessa SOS-tutkimuksessa diabeteksen remissio 2 ja 10 vuoden jälkeen oli kirurgian jälkeen 72% ja 36% ja lääkehoidon jälkeen 21% ja 13%. Riski sairastua diabetekseen 10 vuoden seurannassa oli 0.16 kertainen kirurgian jälkeen verrattuna konservatiivisesti hoidettuihin. Tämä huolimatta siitä, että tuolloin leikkausmenetelmät olivat vähemmän tehokkaita. Hyviä hoitotuloksia tyypin 2 diabeteksen kirurgisessa hoidossa on saatu myös lievästi ylipainoisilla. Diabeteskirurgian konsensus kokouksessa New Yorkissa 2008 (1st World Congress on Interventional Therapies for T2DM) todettiin, että vatsalaukun ohitusleikkausta tulisi harkita hoitovaihtoehtona myös vähemmän ylipainoisille (BMI 30-35 kg/m2) diabetikoille, joiden hoitovaste lääkehoidosta huolimatta on huono. Leikkausmenetelmiä on useita, mutta vatsalaukun ohitusleikkkaus tähystämällä on osoittautunut hyväksi kompromissiksi. Se on riittävän tehokas ilman liian suuria riskejä. Leikkauskuolleisuus on <0,5%, vertailuksi sappirakon poistoleikkauksen leikkauskuollisuus on <0,6%. Vatsalaukun ohitusleikkaus ei ole vaikuttava pelkästään painon alenemisessa vaan siihen liittyy endokrinologisia muutoksia, jotka riippumatta painonlaskusta lievittävät tyypin 2 diabeteksen. Ravintoaineiden ohjaaminen ohi alkusuolen aiheuttaa merkittäviä muutoksia suoliston signaaleissa (kuten esim. GLP-1 lisääntynyt eritys), jonka seurauksena glukoosipitoisuudet laskevat. Suomessa STM on tämän vuoden alussa julkaissut sairaalloisen lihavuuden kiireettömän leikkaushoidon perusteet Finohtan tekemän laajan, sairaalloisen lihavuuden kirurgisen hoidon vaikuttavuuskatsauksen pohjalta. Näillä kriteereillä nämä potilaat kuuluvat hoitotakuun piiriin. Kriteerit ovat tiukemmat kuin kansainvälisesti hyväksytyt kriteerit, mutta huomioi Suomen resurssitilanteen. Tarvitaanko jatkossa myös tyypin 2 diabeteksestä kärsiville potilaille leikkaushoidon perusteita? Maailmalla niitä jo laaditaan. Kontrolloituja, satunnaistettuja tutkimuksia, joissa vertaillaan typin 2 diabeteksen parasta konservatiivista hoitoa kirurgiseen hoitoon on tehty vähän. Sairaalloisessa lihavuudessa (BMI>40) tällainen tutkimusasetelma lienee jo eettisesti arveluttava, mutta lievemmissä lihavuuden muodoissa (BMI 30-40) tutkimusten tarve on ilmeinen. Suomessakin pitäisi taudin yleisyydenkin takia tehdä vertaileva, satunnaistettu tutkimus riittävän pitkällä seuranta-ajalla. Tyypin 2 diabetes on nopeasti yleistyvä hiljainen tappaja. Tulevaisuudessa parhaat hoitotulokset saavutettaneen yhdistämällä lääkehoitoa ja kirurgista hoitoa, kuten syöpä- ja sydäntautien hoidossa tehdään.

Sivu 25 TYYPIN 2 DIABETEKSEN KIRURGINEN HOITO ENDOKRINOLOGINEN NÄKEMYS Kirsi Pietiläinen, HUS, Medisiininen tulosyksikkö, Sisätaudit, Lihavuustutkimusyksikkö kirsi.pietilainen@helsinki.fi Tyypin 2 diabetes on krooninen, etenevä ja perinteisesti parantumattomana pidetty sairaus. Lukuisat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että laihtumalla voi paitsi estää diabeteksen syntyä, myös viivästyttää sen etenemistä. On keskusteltu, voidaanko puhua diabeteksen paranemisesta laihtumisen myötä, mutta remission saavuttaminen on ainakin kiistatonta. Lihavuusleikkauksen jälkeisen 20-25 %:n painonlaskun myötä 70-80 % diabeetikoista saavuttaa remission ensimmäisen kahden vuoden aikana; kymmenen vuoden kuluttua painon ollessa edelleen n. 15 % alhaisempi kuin lähtötasolla 35 % diabeetikoista on normoglykeemisiä ilman lääkitystä (1). Diabetesremissio on suorassa suhteessa painonlaskuun, joten leikkaustekniikat jotka aikaansaavat suuremman painonlaskun (mahalaukun ohitus, biliopankreaattinen diversio ja "duodenal switch") johtavat remissioon todennäköisemmin kuin puhtaasti restriktiiviset tekniikat (pantaleikkaus) (2). HbA1c-lasku alle kahden vuoden tutkimuksissa on ollut 2.2 ja yli kahden vuoden tutkimuksissa 1.9 %-yksikköä (2). Pienen varauksen tutkimustulosten tulkintaan aiheuttaa, että vain noin 5 % tutkimuksista on randomoituja (RCT), ja alle 2 % sellaisia, joista voidaan antaa A-luokan näyttö (2). Kaikki diabeetikot eivät kuitenkaan parane leikkauksen myötä. Näitä ovat erityisesti potilaat, jotka eivät laihdu, joilla komplianssi elintapojen suhteen on huono, joilla 2 tyypin diabetes on ollut kauan tai diagnoosi todellisuudessa on tyypin 1 diabetes (LADA). Lihavuusleikkaus aiheuttaa lukuisia endokriinisia muutoksia, minkä vuoksi siitä on viimeaikoina alettu käyttää nimitystä metabolinen kirurgia. Tyypin 2 diabeteksen kirurgisesta hoidosta on lupaavia tuloksia myös lievemmin lihavilla potilailla (BMI < 35) (3). Diabeteksen remissio on yhdistelmä akuutteja endokriinisiä muutoksia ja pitkäaikaisen painonlaskun myötä tapahtuvaa metabolian korjaantumista. Glukoosiaineenvaihduntaa säätelevistä hormoneista selkeintä näyttöä on insuliinitasojen korjaantumisesta (paastoinsuliini vähenee, aterianjälkeinen insuliininerityksen ensivaste paranee) ja inkretiinivasteesta. GLP-1 lisääntyy erityisesti mahalaukun ohituksessa, jossa ruokasula saavuttaa nopeasti ileumin ja sen GLP-1:tä erittävät L-solut (4). GLP-1- reseptoreita niin ikään stimuloivan oxyntomodyliinin on todettu lisääntyvän mahalaukun ohituksessa (4). Proksimaalisemmin K soluista erittyvän GIP:n on todettu lisääntyvän, vähenevän tai pysyvän ennallaan mahalaukun ohituksen myötä. Jäljelle jäävän duodenumin pituus lienee oleellinen näiden erojen synnyttäjänä. Glukagonipitoisuuden laskua ei ole havaittu kaikissa tutkimuksissa ja tulokset myös greliinin ja PYY:n suhteen ovat vaihtelevia. Leptiini laskee johdonmukaisesti, kun rasvan määrä elimistössä vähenee. Insuliiniherkkien kudosten, etenkin maksan ja lihaksen insuliiniresistenssin purkautuminen on keskeinen mekanismi tyypin 2 diabeteksen remissiolle laihtumisen myötä. Diabeteksen etenemisen estossa tärkeää on myös betasolutuhon pysäyttäminen. Pelkän niukkaenergisen dieetin (600 kcal/vrk) on osoitettu jo viikossa normalisoivan insuliinierityksen alle neljä vuotta tyypin 2 diabetesta sairastaneilla henkilöillä (5). Samalla kun paino laski 3.9 kg, maksan rasva väheni 70 %. Maksan rasvapitoisuuden väheneminen (6) on olennainen tekijä sekä lyhyen että pitkänaikavälin glukoositasapainon paranemisessa ja monien muiden metabolisten häiriöiden korjaantumisessa (dyslipidemia, hyytymistekijät, inflammatoristen sytokiinien tuotto) (7;8). Pitkäaikainen painonlasku vähentää rasvakudoksen inflammaatiota, mikä on keskeistä niiden patogeneettisten mekanismien viivästyttämiseksi, joilla rasvakudos suurimpana endokriinisena elimenämme jouduttaa diabeteksen ja sydän- ja verisuonisairauksien etenemistä.

Sivu 26 Reference List (1) Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004 Dec 23;351(26):2683-93. (2) Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Jensen MD, Pories WJ, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med 2009 Mar;122(3):248-56. (3) Fried M, Ribaric G, Buchwald JN, Svacina S, Dolezalova K, Scopinaro N. Metabolic surgery for the treatment of type 2 diabetes in patients with BMI <35 kg/m2: an integrative review of early studies. Obes Surg 2010 Jun;20(6):776-90. (4) Falken Y, Hellstrom PM, Holst JJ, Naslund E. Changes in glucose homeostasis after Roux-en-Y gastric bypass surgery for obesity at day three, two months, and one year after surgery: role of gut peptides. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul;96(7):2227-35. (5) Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia 2011 Oct;54(10):2506-14. (6) Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004 Jun;39(6):1647-54. (7) Kotronen A, Yki-Järvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008 Jan;28(1):27-38. (8) Yki-Järvinen H. Type 2 diabetes: remission in just a week. Diabetologia 2011 Oct;54(10):2477-9.

Sivu 27 HAIMA- JA HAIMANSAAREKESOLUSIIRROT SUOMESSA Marko Lempinen Kaija Salmela Elinsiirto- ja maksakirurgian klinikka, operatiivinen toimiala, HYKS, Meilahti Haimansiirrot aloitettiin 2010 HYKS:n elinsiirto- ja maksakirurgian klinikassa. Tyypin I diabetesta sairastavalle potilaalle siirrettiin onnistuneesti haima ja munuainen samanaikaisesti. Ensimmäiset haimansaarekesiirrot tehtiin elinsiirto- ja maksakirurgian klinikassa vuonna 1995. Suomessa tyypin I diabeteksen ilmaantuvuus on maailman suurinta ja tautia sairastavia on noin 40 000. Tyypin I ja II diabetes yhdessä on Suomessa yleisin munuaisten kroonisen vajaatoiminnan syy. Munuaissiirtoa meillä odottaa noin 300 potilasta, joista kolmannes on diabeetikkoja ja heistä enemmistöllä on tyypin I diabetes. Dialyysissä tyypin I diabeetikot pärjäävät huonommin kuin diabeteksen suhteen terveet. Munuaissiirteen saaneiden pitkäaikaisennuste diabetesta sairastavilla on huonompi kuin muilla. Perustaudin komplikaatio on usein kuolinsyynä. Munuaissiirron saaneiden diabeetikkojen kuolleisuus on kymmenkertainen verrattuna samanikäiseen suomalaisväestöön, kun se taas munuaissiirron saaneilla diabetesta sairastamattomilla on viisinkertainen. Haimansiirto on vakiinnuttanut asemansa maailmalla, ja tulokset ovat jatkuvasti parantuneet. Samanaikaisen haiman- ja munuaissiirron jälkeen haimasiirteistä toimii 75 80 % ja munuaissiirteistä 85 95 % viiden vuoden kuluttua. Maailmalla on vuodesta 1966 tehty kaikkiaan yli 35 000 haimansiirtoa. Vuosittain maailmassa tehdään vajaa 3000 siirtoa, joista noin 800 Euroopassa ja hiukan alle 40 Pohjoismaissa (Ruotsi ja Norja). Haimansiirto tehdään yleensä osana munuaissiirtoa (72%), harvemmin sen jälkeen (17%) ja alle 7% kaikista haimansiirroista on tehty ilman samanaikaista munuaissiirtoa. Suomessa on tähän asti tehty kahdelle potilaalle samanaikainen haima- ja munuaissiirto. Molemmat potilaat voivat hyvin ja heidän munuaistoimintansa on normaalia ja he ovat insuliinivapaita 9 ja 18 kuukautta siirrosta. Haimansiirto parantaa potilaiden sokeritasapainoa ja siten potilaan ja munuaissiirteen ennustetta mutta haiman ja munuaisen yhdistelmäsiirto soveltuu vain pienelle osalle munuaisten vajaatoiminnasta kärsivistä tyypin I diabeetikoista. Potilaiden tulisi kestää haima- ja munuaissiirto leikkauksen tuomat rasitukset. Samanaikainen haima- ja munuaissiirto on leikkaustoimenpiteenä selvästi vaativampi ja komplikaatioherkempi kuin pelkästään munuaissiirto. Maailmassa on tällä hetkellä rekisteröity noin 750 intraportaalista haimansaarekesolusiirtoa. Saarekesolusiirto vaihtoehtoja ovat IAK = islets after kidney (saarekesolusiirto munuaissiirron jälkeen), IA = islets alone (vain saarekesolusiirto ilman munuaissiirtoa) sekä SIK = simultaneous islets and kidney transplantation (samanaikainen saarekesolusiirto- ja munuaissiirto). Suomessa 25 potilasta on saanut samanaikaisen haimansaarekesolu- ja munuaissiirron ja 13 potilasta saarekesolusiirrtoan munuaissiirron jälkeen. Haimansaarekesolusiirtojen ensisijainen tavoite tällä hetkellä on hengenvaarallisten hypoglykemiaepisodien välttäminen ja HbA1c:n korjaus. Toiveenamme on, että jatkossa potilaita, jotka ovat ajautumassa dialyysiin tyypin I diabeteksen vuoksi, ohjattaisiin HYKS:n elinsiirto- ja maksakirurgian klinikkaan arvioitavaksi mahdollista samanaikaista haiman- ja munuaissiirtoa tai samanaikaista haimansaarekesolu- ja munuaissiirtoa varten.

Sivu 28 TEEMANA FOSFAATTI 13.30-15.20 Luentosali 3 Puheenjohtaja Outi Mäkitie 13.30-14.00 Hannu Jalanko Munuaisten fosfaatin kuljetuksen häiriöt 14.00-14.30 Eija Eloranta Hypofosfatemia diagnostisena ongelmana 14.30-15.20 Outi Mäkitie, Heikki Koistinen & Pentti Kallio Familiaalinen hyperfosfaturinen hypofosfatemia - hoito lapsena - hoito aikuisena - ortopediset hoidot

Sivu 29 MUNUAISTEN FOSFAATIN KULJETUKSEN HÄIRIÖT Hannu Jalanko, Professori HYKS Lastenklinikka, Stenbäckinkatu 11, 00290 Helsinki Fosfaatti on elimistön yleisimpiä anioneja ja tärkeä solutoiminnoissa sekä luuston mineralisaatiossa. Valtaosa fosfaatista on luustossa (85 %) ja vain 1 % on liukoisena solunulkoisessa nesteessä. Plasman suuri fosfaattipitoisuus johtaa pehmytkudosten kalsifikaatioon ja pieni pitoisuus luuston demineralisaatioon. Munuaiset ovat keskeisiä fosfaattipitoisuuksien säätelyssä. Munuaiskeräsessä syntyneestä suodoksesta (primaarivirtsa) fosfaatti reabsorboidaan tehokkaasti takaisin verenkiertoon munuaistiehyen alkupäässä. Tässä keskeinen on NTP2a-kuljetusproteiini, joka sijaitsee epiteelisolujen apikaalikalvossa. NTP2a:n ilmentymistä säätelee fosfaattimetabolian keskeiset hormonit : PTH ja FGF-23. Solunsisäisenä säätelijämolekyylinä toimii NHERF1, joka sitoutuu sekä NTP2a:n että PTH:n reseptorin (PTH1R) kanssa. Glomerulussuodoksen vähentyminen munuaisten vajaatoiminnassa johtaa fosfaatin erityksen vähenemiseen ja siten hyperfosfatemiaan, hypokalsemian vaaraan ja suurentuneisiin PTHpitoisuuksiin. Tästä seurauksena on riisitauti ja kalsifikaatiot. Ureemisten potilaiden hoidossa keskeistä onkin fosfaatin imeytymistä estävien lääkkeiden ja D-vitamiinijohdosten käyttö. Fosfaatin reabsorption väheneminen munuaistiehyen proksimaaliosassa johtaa liialliseen virtsan fosfaattipitoisuuteen ja kalsiumfosfaattisaostumien syntyyn erityisesti Henlen lingon laskevassa osassa, josta ne kulkeutuvat munuaispapilloihin. Tämä johtaa munuaiskivien muodostukseen. Liiallisesta fosfaatin menetyksestä johtuva hypofosfatemia stimuloi kalsitriolia, mikä lisää fosfaatin imeytymistä suolistosta ja ylläpitää epäedullista tilannetta. Hypofosfatemia myös assosioituu luuston demineralisaatioon. Geneettisiä fosfaatin kuljetuksen häiriötiloja tunnetaan kymmenkunta. Keskeisiä näistä ovat NPT2a:n, NPT2c:n, NHERF1:n sekä FGF-23:n koreseptorina toimivan klothon toimintaa heikentävät mutaatiot. Ne johtavat liiallisen fosfaatin erityksen kautta hypofosfatemiaan ja luuston demineralisaatioon. Myös munuaiskivet ja kalsifikaatiot ovat mahdollisia. FGF-23:n toimintaa lisäävät mutaatiot johtavat samaan häiriöön. PTH1R:n mutaatiot voivat puolestaan aiheuttaa kondrodysplasiaa. Fosfaatin kuljetuksen häiriötä epäiltäessä tärkeätä on virtsan ja plasman fosfaatin pitoisuusmittaukset, PTH:n ja FGF-23 määritykset sekä potilaan ja lähisukulaisten sairaushistoria munuaiskivien, osteoporoosin ja kalsifikaatioiden osalta.

Sivu 30 HYPOFOSFATEMIA DIAGNOSTISENA ONGELMANA Eija Eloranta, OYS, medisiininen tulosalue, Sisätautien ja keuhkosairauksien vastuualue Fosfaatti on elintärkeä elimistön mineraali. Fosfaatti on keskeinen solukalvojen ja nukleiinihappojen rakenneosa. Intrasellulaarista fosfaattia tarvitaan niin solun aineenvaihdunnassa kuin solunsisäisten signaalireittien toiminnassakin sekä happo-emästasapainon ylläpidossa. Ekstrasellulaarinen fosfaatti on puolestaan keskeinen luuston mineralisaatiossa. Aikuisella ihmisellä on elimistössään fosfaattia keskimäärin 700 g, josta 85% on sitoutuneena luustoon ja hampaisiin, 14% pehmytkudoksiin ja vain n. 1% löytyy ekstrasellulaarinesteestä ja siitäkin vain n. 12 % kiertää albumiiniin sitoutuneena. Seerumin fosfaattipitoisuus kuvastaa siis varsin huonosti elimistön kokonaisfosfaattimäärää. Ravinnosta fosfaattia arvioidaan saatavan keskimäärin 800-1400mg päivässä ja normaali seerumin fosfaattipitoisuus vaihtelee välillä 0.75-1.65 mmol/l iästä ja sukupuolesta riippuen Normaali seerumin fosfaattipitoisuus on edellytys solujen optimaaliselle toiminnalle. Keskeiset kohde-elimet seerumin fosfaattipitoisuuden säätelyssä ovat munuaiset ja ohutsuoli. Fosfaatin takaisinimeytyminen munuaisten proksimaalisessa tubuluksessa on tärkein elimistön fosfaattipitoisuuden säätelymekanismi ja sitä puolestaan säätelee lisäkilpirauhashormoni (PTH). Seerumin fosfaattipitoisuudella on havaittu myös selvä vuorokausivaihtelu, jossa pitoisuudet lähtevät laskuun heti heräämisen jälkeen, ovat matalimmillaan ennen puoltapäivää ja korkeimmillaan iltayöstä. Lievä tai kohtalainen hypofosfatemia (fs-pi 0.32-0.80mmol/l) ei yleensä aiheuta kliinisiä oireita eikä vaadi erityistä hoitoa. Vaikea hypofosfatemia (fs-pi<0.3 mmol/l) sen sijaan vaatii aina spesifiä parenteraalista hoitoa. Vaikeaa hypofosfatemiaa tavataan alle 1 %:lla sairaalapotilaista, riskipotilaita ovat alkoholin suurkuluttajat, vaikeita infektioita sairastavat ja aliravitut potilaat sekä huonossa hoitotasapainossa olevat diabeetikot. Vaikean hypofosfatemian on todettu nelinkertaistavan kuolleisuuden sairaalapotilailla (Camp ja Allen 1990). Hypofosfatemian taustalla on tavallisimmin fosfaatin siirtyminen ekstrasellulaaritilasta intrasellulaaritilaan, vähentynyt fosfaatin imeytyminen GI-kanavasta tai lisääntynyt fosfaatin erittyminen munuaisten kautta. Tavallisimpia tiloja, joihin voi liittyä hypofosfatemia ovat primaarinen tai sekundaarinen lisäkilpirauhasten liikatoiminta, D-vitamiinin puute, maligniteetteihin liittyvä hyperkalsemia, osteomalasia, erilaiset imeytymishäiriöt, septiset infektiot ja i.v. glukoosin anto. Hypofosfatemian tavallisimmat oireet ovat lihasheikkous, voimattomuus ja parestesiat. Hypofosfatemia voi johtaa rabdomyolyysiin, hengityslihasten toimintahäiriöön, hemolyysiin, valkosolujen toimintahäiriöön, vasemman kammion toiminnan pettämiseen ja jopa kuolemaan. Diagnostiikassa tärkeintä on muistaa hypofosfatemian mahdollisuus riskipotilailla. Mitattu seerumin fosfaattipitoisuus kuvastaa varsin huonosti elimistön fosfaatin kokonaismäärää, koska valtaosa fosfaatista sijaitsee intrasellulaarisesti ja toisaalta esim. rabdomyolyysiin liittyvän kudostuhon seurauksena soluista vapautuva fosfaatti nostaa seerumin fosfaattipitoisuutta väliaikaisesti. Diagnostiikan kulmakiviä ovat hyvä anamneesi ja status, laboratoriokokeista keskeisiä ovat seerumin fosfaatin lisäksi, kalsium, kreatiniini, CK sekä verikaasujen määritys. Lähteet: Amanzadeh J ja Reilly FR Jr (2006) Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nat Clin Pract Nephrol 2(3): 136-148. Camp MA ja Allon M (1990) Severe hypophosphatemia in hospitalized patients. Miner Electrolyte Metab 16: 365-368 Välimäki M ja Mäkitie O. Luusto ja mineraaliaineenvaihdunta. Toim Välimäki M, Sane T. ja Dunkel L. Endokrinologia, Duodecim 2009: 264-350.

Sivu 31 FAMILIAALINEN HYPERFOSFATURINEN HYPOFOSFATEMIA HOITO LAPSENA Outi Mäkitie, HYKS Lastenklinikka, Lastenendokrinologian yksikkö Familiaalinen hyperfosfaturinen hypofosfatemia on harvinainen sairaus, jossa fosfaattia menetetään munuaisten kautta virtsaan. Veren fosfaattipitoisuuden pienenemisestä seuraa luuston mineraalistumisen häiriintyminen. Tämän ensimmäinen merkki on yleensä pituuskasvun hidastuminen ja luuston virheasennot (tavallisimmin länkisäärisyys). Hypofosfateeminen riisitauti voidaan todeta jo ensimmäisien elinkuukausien aikana, mutta oireet saattavat ilmetä vasta paljon myöhemmin minkä vuoksi sairaus todetaankin yleensä vasta 1-2 vuoden iässä. Seerumin fosfaattipitoisuus on matala ja virtsaan erittyy runsaasti fosfaattia. Kalsiumin ja D-vitamiinin pitoisuudet ovat, tavallisesta riisitaudista poiketen, yleensä normaalit. Luustosairauden edetessä pituuskasvu hidastuu ja verikokeissa voidaan todeta alkaalisen fosfataasin pitoisuuden nousu. Luuston röntgenkuvissa nähdään riisitaudin merkit erityisesti raajojen luiden ja kylkiluiden metafyyseissä. Hoitona käytetään fosfaattia ja aktiivista D-vitamiinia (alfakalsidoli). Lääkehoidon tavoitteena on nostaa S-Pi lähemmäs normaalia tasoa ja korjata luuston riisitautimuutokset. Biokemiallisesti pyritään varmistamaan kohtuullinen ja mahdollisimman tasainen fosfaattipitoisuus sekä normaali afos, ja välttämään hyperparatyreoosia, hyperkalsemiaa ja hyperkalsiuriaa. Fosfaatti annostellaan 4 (-5) kertaa vuorokaudessa. Käytettävissä on nuorimmille sopiva Phosphate Sandoz 500 mg liukeneva tabletti ja vanhemmille lapsille sopiva nieltävä K-Phos Neutral 250 mg tabletti.keskimääräinen annostus on 50 mg/kg/vrk. Liian suuret annokset lisäävät sekundaarisen ja tertiaarisen hyperparatyreoosin riskiä. Alfakalsidoli voidaan annostella 1-2 kertaa päivässä. Molempien lääkkeiden käyttö on välttämätöntä yksinomainen fosfaattilääkitys lisää lisäkilpirauhashormonin eritystä, mikä entisestään heikentää fosfaattitasapainoa ja luustosairautta. Veren fosfaatti- ja kalsiumtasapainoa seurataan laboratoriokokein ja lääkärin vastaanotolla yleensä 3-6 kuukauden välein. Hoito johtaa usein nefrokalsinoosiin, minkä vuoksi munuaisten UÄ-tutkimus on aiheellinen vuosittain. Luuston tilaa voidaan seurata kliinisesti ja biokemiallisesti, mutta ajoittain myös radiologisesti. Hypofosfateemiseen riisitautiin liittyy runsaasti hampaiston ongelmia ja säännöllinen hammaslääkärin seuranta on tarpeellinen.virheasentojen vuoksi tarvitaan yleensäortopedista seurantaa ja vaikeimmissa tapauksissa leikkaushoitoa. Osa virheasennoista korjautuu lääkehoidon myötä. Lääkehoidon tarve on pysyvä ja lääkkeet ovat kokonaan korvattavia. Fosfaatti on erityislupavalmiste. Erityisen tärkeää hyvä hoitotasapaino on kasvuiän aikana. Sairauden vaikeusaste ja lääkityksen teho vaihtelevat. Usein hoito on riittävän tehokas turvaamaan johdonmukaisen kasvun ja korjaamaan luustomuutokset. Koska hypofosfateeminen riisitauti on harvinainen sairaus ja sen hoito haastavaa, on sitä sairastavien lasten hoito ja seuranta keskitetty yliopistosairaaloiden tai keskussairaaloiden lastentautien poliklinikoille.

Sivu 32 FAMILIAARISEN HYPERFOSFATURISEN HYPOFOSFATEMIAN -HOITO AIKUISENA Heikki Koistinen, dosentti, HYKS Tavallisin hypofosfateeminen riisitauti on X-kromosomissa vallitsevasti periytyvä hypofosfateeminen riisitauti, jossa fosfatuurista tekijää FGF23 hajottavaa endopeptidaasia koodaavassa geenissä PHEX on virhe. Toinen hypofosfateemisen riisitaudin muoto aiheutuu FGF23-geenin virheestä, jolloin FGF23:n normaali katabolia häiriytyy. Molemmissa taudeissa lisääntynyt FGF23-pitoisuus aiheuttaa fosfaatin menetyksen virtsaan, ja johtaa riisitautiin. Myös muita hypofosfateemiseen hyperfosfaturiaan johtavia geneettisiä virheitä on äskettäin kuvattu; näissä taudin ilmiasuun voi kuulua luuntiheyden alentuminen ja virtsatiekivet. Luennossa käydään potilasesimerkkien valossa hyperfosfaturisen hypofosfatemia- aikuispotilaan hoitoa. Hyperfostaturisen hypofosfatemian hoidon kulmakivenä ovat fosfaatin anto sekä kalsitrioli tai alfakalsidoli.

Sivu 33 FAMILIAARINEN HYPOFOSFATEMIA - ORTOPEDISET HOIDOT Pentti Kallio, Lastenkirurgian klinikkaryhmä, Naisten- ja lastentautien tulosyksikkö Hypofostatemialle tyypilliset pitkien luiden alaraajadeformiteetit syntyvät osteomalasian sekä lihasvoimien ja erityisesti aksiaalisten kuormitusvoimien yhteysvaikutuksen tuloksena. Tyypillisiä ovat reisiluun yläosan varusvirhe ( coxa vara) joka muistuttaa puberteettiikäisten lasten lonkan epifyseolyysiä, femurin diafyysin ja alaosan varus- ja procurvatumkäyryys, sekä tibian distaali- ja proksimaalipään varusvirheet. Siksi tyypillisin alaraajahabitus on molemminpuolinen länkisääri. Symmetrinen pihtipolvi tai asymmetrinen deformiteetti on myös mahdollinen. Hoitamaton hypofostemia johtaa metafyseaalisen alueen tuoreen luun huonoon kykyyn kestää aksiaalista kuormaa. Siksi hypofosfatemialle tyypillinen raajadeformiteetti sijaitsee primaaristi metafyysissä. Pituuskasvun jatkuessa jo syntynyt deformiteetti jää jälkeen ja jää näkymään diafyysialueen deformiteettina. Jos osteomalasia saadaan hallintaan lääkityksellä jo ennen kouluikää, voi tapahtua virheasentojen spontaania korjautumista kompensatorisen deformiteetin avulla. On epäselvää, voidaanko tätä edesauttaa tukisidoksilla tai ortooseilla. Kompensaatio tapahtuu nopeasti kasvavissa kasvuvyöhykkeissä kuten reiden distaalipäässä sekä säären molemmissa päissä. Jo syntyneet reiden yläosan sekä luiden diafyysialueiden deformiteetit korjautuvat sen sijaan hitaasti tai eivät lainkaan. Lopputuloksena on kirurgiselta kannalta haastava, toisilleen vastakkaisten deformiteettien mutkitteleva yhdistelmä (multilevel, multiapical, multiplanar deformity). Alkuperäinen deformiteetti liittyy aina para-artikulaariseen luurakenteeseen. Vaikea (varusssuuntainen polven ja nilkan) deformiteetti rasittaa lateraalisia nivelside- ja kapselirakenteita, ja siksi vuosien kuluessa voi kehittyä nivelen sekundaarinen instabiilius ja intra-artikulaarinen deformiteetti. Tämä tila altistaa varmasti ennenaikaisen nivelrikon kehitykselle. Deformiteeteihin liittyvät haitat ja korjausindikaatiot jaotellaan kolmeen ryhmään. Tärkein on potilaan itse kokema toiminnallinen haitta, johon kirurginen ratkaisu on myytävissä helposti. Esimerkiksi suuriasteinen coxa vara aiheuttaa puolelta toiselle vaappuvan kävelymallin, joka on mekaanisesti ja energiataloudellisesti epäedullinen, samoin kuin suuriasteinen raajan kiertovirhekin (joko ulos- tai sisäänpäin). Mahdollisesta kivusta johtuvan toiminnallisen haitan arviointi on hankalaa - usein potilaiden oletusten ja odotustenkin takia. Deformiteetti näet on sellaisenaan lähtökohtaisesti kivuton ja esim. ns. kasvukipujen ja erilaisten muiden tavallisten deformiteettien (kampurajalka, lonkkaluksaatio, pihtipolvi, länkisääri) kesken ei ole voitu osoittaa kausaalisuhdetta. Vaikeasti deformoituneen hypofostatemiapotilaan rasitukseen liittyvä kipu voi johtua lonkan seudun lihasinsuffisienssista millä iällä tahansa, polven osteochondritis dissecansista kymmenen ikävuoden jälkeen ja nivelrikosta aikuisiällä. Esteettisen haitan (vaappuva kävely, raajan virheasento) leikkausperuste harkitaan tapauskohtaisesti. Deformiteettie potentiaaliset myöhäishaitat on joskus leikkausaihe. Tämä indikaatio on kaikista vaikeimmin tutkimusnäytöllä perusteltavissa. Lyhyen tähtäimen sekundaariprevention tavoite on estää deformiteettia pahenemasta. Vaikean mekaanisen virhekuorman takia keskenkasvuisen ihmisen metafyseaalinen deformiteetti voi pahentua adekvaatista lääkehoidosta huolimatta. Tämä koskee erityisesti lonkkaniveltä ja reiden yläosaa. Pitkän tähtäimen artroosipreventio kohdistuu etenkin polveen. Todennäköisesti artroosiriski on sitä suurempi, mitä kauempana (polven ja nilkan) nivelpintojen taso on fysiologisesta horisontaalitasosta. Korjausleikkauksista kevyin on kasvuohjaus sinkilällä tai ruuvi-levy-yhdistelmällä (temporaarinen hemiepifyseodeesi). Tavoitteena on nopeuttaa spontaania kasvurustojen kompensatoorista korjausta. Haittana on sinkilöiden irtoaminen, ruuvien katkeaminen tai

Sivu 34 tahaton pysyvä epifyseodeesi. Tämä toimenpide ei korjaa jo syntyneitä diafysaarisia deformiteetteja. Luun katkaisu (+ kääntö / kierto / pidennys / lyhennys) eli osteotomia voidaan tehdä millä iällä hyvänsä. Tavoitteena on saada a) lonkka, polvi ja nilkka asettumaan keskelle alaraajan kuormitusakselia ja b) lonkan, polven ja nilkan nivelpintatasot horisontaaliseksi ja keskenään yhdensuuntaisiksi. Luun katkaisu usealta tasolta samanaikaisesti voi olla välttämätöntä alkuperäisen ja kompensatorisen deformiteetin korjaamiseksi. Kiinnitysmenetelmät ovat a) metallipuikot, b) ydinnaula, c) levykiinnitys tai d) ulkoinen kiinnitys tai e) näiden yhdistelmät. Optimaalisin ajankohta osteotomialle olisi periaatteessa mahdollisimman nuori ikä - edellyttäen, että metabolinen häiriö on saatu lääkkeillä hallintaan. Tällöin tarve kehittää kompensatorista deformiteetia vähenee ja osteotomian luutumisennuste on nopeampi ja luutumattomuuden riski pienempi. Tekonivelleikkauksen indikaatio on erityisesti kivulias nivelrikko aikuisiällä. Paha nivelpintatason kallistuma tulee korjata, joko tekonivelen asemoinnin tai samanaikaisen osteotomian avulla. Virheasentoon kallelleen asetetun tekonivelen pysyvyys on huono.

Sivu 35 PLENARY: WILLEM DE VOS 15.50-16.30 Lecture Hall 1 OBESITY FROM INSIDE / THE ROLE OF INTESTINAL MICROBIOTA

Sivu 36 KLIINISET POTILASTAPAUKSET 17.15-18.15 Luentosali 1 Puheenjohtajat Hanna Mäenpää ja Jorma Salmi

Sivu 37 KOURISTAVA VANHUS Otto Knutar, Vaasan keskussairaala, sisätautien klinikka Kyseessä on 79-vuotias vanhainkodissa asuva nainen. Aikaisemmassa anamneesissa tarkemmin määrittämätön dementia sekä vasemman polven hyvänlaatuinen solitaaris-fibroottinen kasvain. Kasvainta pidettiin inoperaabelina. Säännöllisenä lääkityksenä oli furosemidi 20 mg 1x1, mirtatsapiini 15 mg 1x1, kaliumkloridi 500 mg 1x1, kalsiumkarbonaatti 500 mg + kolekalsiferoli 400 IU x 2, risperidoni 0,5 mg tarvittaessa. Potilas sai grand-mal tyyppisen kouristuskohtauksen elokuussa 2010. Terveyskeskuslääkäri konsultoi neurologia, joka suositteli aloittamaan valproaattilääkityksen sekä käynnistämään dementian tarkempia selvityksiä. Valproaattia ei ehditty aloittaa ennen kuin potilas muuttui huonokuntoiseksi ja kylmänhikiseksi. Paikalle hälytetty ambulanssihenkilökunta mittasi oikeaoppisesti potilaan verensokerin, joka oli 1,9 mmol/l, eli matala. Lähetettiin potilas terveyskeskuksesta Vaasan keskussairaalaan. Todettiin rauhallinen, mutta muistamaton rouva. Paino oli 53 kg, pituus 150 cm, verenpaine 120/60 mmhg. Ainoa poikkeavuus kliinisessä statuksessa oli vasemman polven alueen kasvain. Lopetettiin TK: ssa aloitettu 10 % glukoosiinfuusio ja aloitettiin paastokoe. P-Gluc laski muutamassa tunnissa ad 2,4 mmol/l. Samanaikainen S-Insuliini oli < 0,5 mu/l ja C-peptiidi < 0,03 nmol/l, eli molemmat mittaamattoman matalat poissulkien insulinooman mahdollisuuden. Aamulla otettu P-Korsol oli 290 nmol/l, P-ACTH 15,6 ng/l, P-krea 38 µmol/l, Alat 8 U/l, Afos 118 U/l, TSH 1,63 mu/l, T4v 15 pmol/l, Hb 98 g/l, B-Leuk 5,89 E9/l, B-Tromb 186 E9/l, CRP 5 mg/l. Työdiagnoosiksi muodostui polven kookkaan solitaaris-fibroottisen kasvaimen aiheuttama Nonislet cell tumour hypoglycaemia (NICTH). Kirjallisuudessa on useita kuvauksia missä kookkaat solitaaris-fibroottiset kasvaimet ovat aiheuttaneet hypoglykemiaa erittämällä IGF-2 tai Pro-IGF-2 (big-igf-2) peptidia. Työdiagnoosin mukaisesti aloitettiin Prednisolon annoksella 30 mg/vrk ja hypoglykemiataipumus korjaantui välittömästi. Potilas kotiutui muutaman päivän kuluttua hyväkuntoisena. Potilas kutsuttiin takaisin sisätautien osastolle tarkempaa biokemiallista diagnostiikkaa varten 4 viikkoa myöhemmin. Tauotettiin Prednisolon, joka oli mennyt annoksella 7,5 mg x 2 kotiolosuhteissa. Hypoglykemioita ei ollut esiintynyt kotona. Mahdollisen glukokortikoidihoidon aiheuttman sekundaarisen hypokortisolismin vuoksi annettiin varmuuden vuoksi Hydrocortison 10 mg + 5 mg. Potilas ei ehtinyt ajautua hypoglykemiaan ennen kuin jouduttiin keskeyttämään paastokoe akuutin urosepsiksen vuoksi seuraavana päivänä. Otettiin verinäytteitä jotka lähetettiin IGF-2 määrityksiä tekevään Aarhusin Yliopiston laboratorioon. Laboratorioanalyysissa selvisi että Pro-IGF-2 oli selvästi koholla 564 ug/l (norm < 300 ug/l). IGF-2 oli normaali 660 ug/l (430-1000ug/l). IGF-1 oli matala 11 ug/l (norm 40-180 ug/l) todennäköisesti Pro-IGF-II: n aiheuttamasta negatiivisesta palautteesta johtuen. Kohonnut Pro-IGF-2 viittaa vahvasti kasvaimen aiheuttamaan hypoglykemiaan. Kasvain on yliopistosairaalan sarkoomaryhmän arvion mukaan ainoastaan hoidettavissa alaraajan amputaatiolla. Koska potilaan pärjääminen palvelutalossa on vahvasti jalasta riippuvaista päädyttiin jatkamaan konservatiivista hoitolinjaa. Prednisolon 5 mg + 2,5 mg lääkityksellä alkoi taas esiintyä oireisia hypoglykemioita aamuisin. Verensokeri oli tuolloin tasolla 3,0-3,3 mmol/l. Nostettiin Prednisolonin annos ad 5 mg aamuin illoin ja potilas on tämän jälkeen pysynyt oireettomana. Todetun osteopenian vuoksi aloitettiin peroraalinen bisfosfonaattilääkitys. Kirjallisuutta: 1. Increased levels of circulating free insulin-like growth factors in patients with NICTH. Frystyk ym. Diabetologia 1998; 41: 589-94 2. Keuhkokasvaimen aiheuttama hypoglykemia. Sundell ym. Duodecim 2004; 120: 2689-92 3. NICTH: a review of the literature including two new cases. de Groot ym. Endocrine Related Cancer 2007; 14: 979-93

Sivu 38 ULKOSUOMALAISEN HENKEÄ UHKAAVA SUKULOINTIMATKA SUOMEEN Kannisto Ritva, Juurinen Leena, Metso Saara, Salmi Jorma, TAYS, sisätautien klinikka 50-vuotias Yhdysvalloissa asuva, suomalaissyntyinen nainen oli sairastanut haavaista paksusuolentulehdusta vuodesta -99. Verenpainetautiin oli ollut lääkitys noin 10 vuoden ajan ja tyypin 2 diabetekseen metformiinilääkitys kaksi vuotta. Hän oli hyväkuntoinen ja normaalipainoinen. Koliitin hoitona oli ollut mesalatsiini vuosien ajan ja koliitti oli ollut oireeton pitkään. Sen vuoksi mesalatsiinilääkitys oli purettu kevään aikana pois käytöstä, minkä jälkeen suolioireet olivat aktivoituneet. Yhdysvalloissa tehdyssä endoskopiassa oli todettu distaalinen aktiivi koliitti ja mesalatsiini oli aloitettu uudelleen. Kesällä nainen tuli Yhdysvalloista lomamatkalle Suomeen sukulaisia tapaamaan. Saman päivän iltana hän alkoi tuntea voinnin heikoksi ja hakeutui seuraavana päivänä keskussairaalaan. Jälkeenpäin aviomies kertoi, että jo lentomatkan aikana vaimon vointi oli ollut jotenkin huono. Keskussairaalaan tullessa hänellä oli hiukan lämpöä, yleistila oli vielä hyvä. CRP oli 179, keuhkokuva normaali. Aloitettiin suonensisäinen antibioottihoito, kefuroksiimi ja metronidatsoli. Koliitin pahenemista ajatellen aloitettiin myös iv-kortisonihoito. Kaksi päivää myöhemmin vointi huononi ja alkoi hengenahdistus. Keuhkoembolia-TT:ssä ei todettu keuhkoemboliaa, mutta vasemmassa keuhkossa näkyi laaja-alaisia varjostumia. Potilas ajautui hengitysekshaustioon ja tehohoitoon. Tila romahti johtaen kolmesti elvytystilanteeseen ja massiiviseen verenkierron tukilääkitykseen. Keskussairaalan anestesialääkäri konsultoi Tays:in teho-osaston lääkäreitä ja potilas noudettiin ECMO-laitehoidon turvin hoidettavaksi Tays:iin. Potilas selvisi ja tehohoidon aikana heräsi epäily eräästä endokriinisesta sairaudesta, joka jatkotutkimuksissa varmistuikin. Leikkaushoito paransi taustalla olleen sairauden lisäksi myös potilaan diabeteksen ja hypertonian.

Sivu 39 MARJANPOIMIJAN KOVA KOLAUS Päivi Hannula 1, Krista Pantzar 2 ja Jorma Salmi 1 TAYS sisätautien klinikka 1 ja neurokirurgian klinikka 2, PL 2000, 33521 Tampere Kyseessä on 57-vuotias yleensä terve mies, joka ammatikseen poimii ja välittää tukusta marjoja. Hän myy niitä talosta taloon periaatteella pääkaupunkiseudulla, kulkien junalla käsissään kaksi 18 litran marjaämpäriä. Asuu yksin. Syyskuun 13. päivänä 2010 varhain aamulla hän vei puolukkaa myytäväksi pyöräillen ilman kypärää, jolloin hän jäi kääntyvän auton alle lyöden päänsä. Ambulanssimatkalla hän oli sekava. Ensiavussa vastaili adekvaatisti, mutta tapahtuneesta hänellä ei ollut muistikuvia. GCS oli 15, vasen silmä oli muurautunut umpeen, verenpaine ja syke olivat vakaat. Kuvantamistutkimuksissa löytyi maksillan lateraaliseinämässä murtuma ja kallonpohjan pehmytkudoksissa ilmaa murtuman merkkinä. Aivojen parietaalisella alueella oikealla nähtiin sulcuksissa verta ja temporaalialueella kontuusiovuotoa. Leikkaushoitoa ei tarvittu. Potilas otettiin seurantaan teho-osastolle, josta siirtyi neurokirurgiselle ja lopuksi sisätautien osastolle. Retrogradinen amnesia oli n. 18h ja antegradinen n. 6h. Parin päivän päästä kuvatussa MRI-tutkimuksessa oikealla paljastui temporaalisen kontuusion lisäksi frontaalilohkon kärjen laaja kontuusio sekä verenvuotoa. Kasvoluiden CT:ssä näkyivät vasemman zygomakaaren ja orbitan lateraaliseinän hyväasentoiset murtumat. Jo toisena traumanjälkeisenä päivänä potilaalle kehittyi elektrolyyttihäiriö, joka muuttui parissa päivässä merkittäväksi, ja jonka hoito konservatiivisin keinoin vaikutti tehottomalta. Potilaalla esiintyi päänsärkyä ja hän liikkui rollaattorilla. Konsultoiva endokrinologi totesi potilaan 20.9. euvoleemiseksi, ja aivolisäketoiminta oli normaalia. 18-21.9. otetuissa verikokeissa ei elektrolyyttihäiriötä lukuunottamatta ollut mitään erityistä: Hb 113, leuk 9.0, krea 45, s-korsol 632, prolaktiini 384, T4V 17.1, testo 12.2, U-osmol 819. Elektrolyyttiongelman takia 23.9. aloitettiin tablettihoito, jonka seurauksena virtsamäärä lisääntyi ja sen osmolaliteetti tipahti 256:een mosm/kg. Päänsärky helpotti ja potilas tuli virkeämmäksi. Mikä oli elektrolyyttihäriö, mikä oli pilleri?

Sivu 40 D-VITAMIINIRESISTENTTI RIISITAUTI TYYPPI 2 KAHDESSA SUKUPOLVESSA Pasi Nevalainen 1, Marja Ala-Houhala 2, Satu-Leena Sallinen 3, Jorma Salmi 1 Tampereen yliopistollinen sairaala 1 Sisätautien yksikkö 2 Lastentautien klinikka 3 Laboratoriokeskus, genetiikan yksikkö PL 2000, 33521 Tampere Kyseessä ovat äiti, jolle tuli lihasten kouristelua 7-vuotiaana ja hänen poikansa, jolla oli kouristeluja 3-vuotiaasta. Molemmilla todettiin syyksi hypokalsemia S-Ca 1.74 mmol/l äidillä ja 1.36 mmol/l pojalla (2.15-2.51). Ensimmäisellä kerralla pojan tilannetta pidettiin kuumekouristeluna, koska kalsiumarvon luultiin olevan ionisoitu kalsium eikä totaali kalsium. Parathormoni oli molemmilla noin 10-kertaisesti yli viitealueen ylärajan. 1,25-OH-D-vitamiini oli äidillä 1600 nmol/l (50-215), mutta pojalla vain lievästi koholla 137 pmol/l (48-110). Molemmilla todettiin riisitauti ja pihtipolvet. Äidin diagnoosiksi asetettiin tyypin 2 D- vitamiiniresistentti riisitauti. Tähän diagnoosiin ei sovi se, että sekä äidillä että pojalla en plasman fosfori koholla ainakin alkuvaiheessa ennen hoitoa ja hoitotaukojen aikana 2.32 mmol/l äidillä ja 2.97 mmol/l pojalla (1.2-1.8). Virtsan kalsium ja fosfori ovat matalat. Laboratorio- ja luustomuutokset reagoivat hoitoon alfakalsidolilla (1-6 μg/vrk), kolekalsiferolilla (400-1600 ky/vrk) ja kalsiumlisällä (2g/vrk). Parathormonipitoisuus on vaikea saada normaalitasolle (1.6-6.9 pmol/l). Pojan diagnoosina on pidetty epäselvää hypokalsemiaa ja riisitautia. Fibroblastikasvutekijä 23 on korkea, mutta laskee tehokkalla lääkityksellä. D-vitamiinireseptorissa (VDR) ei todettu mutaatiota. Kalsiumia aistivan reseptorigeenin mutaatiota (CaR) ei todettu mutaatiota, vaan ainoastaan polymorfia A986S, joka ei selitä todettua sairautta. Hypoparatyreoosia aiheuttavaa GNAS-geenimutaatiota ei todettu. Kalsiumin aktiivisen imeytymisen kanava TRPV6:n sekventointi ei myöskään ollut poikkeava.

Sivu 41 NUOREN NAISEN TOISTUVAT KETOASIDOOSIT Mikko Parry LT, evl., Juha Saltevo LT, el, Leo Niskanen, prof., el Keski-Suomen keskussairaala, Jyväskylä Potilaamme on 20-v nainen, joka on sairastanut tyypin I diabetesta vuodesta 1993. Potilas painaa 59 kg ja pituus on 158 cm, näistä BMI 23.7 kg/m 2. Diabeteksen komplikaatioina potilaalle on kehittynyt mikroalbuminuria (cu-alb tasoa 60 µg/min) sekä lieväasteinen taustaretinopatia. Ateriainsuliinina potilas käyttää glulisinsuliinia 2ky/10 g hiilihydraattia. Perusinsuliinina on detemirinsuliini 14 + 18 yksikköä. Muuna lääkityksenä käytössä oli amlodipiini 5 mg 1x1. Mikroalbuminurian vuoksi potilas käytti kandesartaania 16 mg x 2 vuosina 2007-2010. Tämän potilas kuitenkin on omatoimisesti lopettanut. Potilaan diabetes puhkesi 2-vuoden iässä. Muilla sukulaisilla ei ole diabetestä, eikä merkittäviä todettuja sairauksia. Sairauskertomuksesta löytyy maininta suvussa esiintyvästä huonokuuloisuudesta. Diabeteksen hoitotasapaino on ollut pitkään huono (HbA1c keskimäärin 11-13% tasoa). Potilaalla on toistuvia ketoasidooseja, jonka vuoksi tämänkin vuoden puolella jo 3 sairaalahoitojaksoa ja viimeisen 3 vuoden aikana 8. Insuliinit kertoo kuitenkin säännöllisesti pistävänsä. Potilaalla on taipumusta yöaikaisiin hypoglykemioihin siten, että vähintään kerran viikossa sokerit ovat matalalla. Potilas aterioi varsin epäsäännöllisesti. Monesti potilas tekee niin, että syö ensin jotain ja pistää insuliinia vähän sen mukaan, mitä arvioi syöneensä jo aikaisemmin. Edellisen sairaalahoitojakson yhteydessä määritetty HbA1c oli 13.5 %. Anamneesissa potilaalla on lisäksi 2 sairastettua pankreatiittia, joiden etiologiana on ajateltu olevan ketoasidoosin. Pankreatiittien yhteydessä myös triglyseridit olleet 7 mmol/l tasolla, myöhemmin kontrolloituna nämä olivat jälleen viitelaueella (2.5 mmol/l). Alkoholia potilas ei juuri käytä. Kilpirauhasfunktio on normaali (TSH 1.52). Miten potilaan huonoa hoitotasapainoa ja toistuvia ketoasidooseja voisi selvitellä?

Sivu 42 BAARIMIKON RANKKA KESÄ Saara Metso, Imad Taha ja Jorma Salmi TAYS, sisätautien ja gastroenterologian vastuualue 28-vuotiaalta baarimestarilta oli lapsena poistettu polykystinen vasen munuainen. Viisi vuotta aikaisemmin hän oli sairastanut tonsilliitin jälkeen endokardiitin, johon hän oli syönyt 4 viikon antibioottikuurin. Potilaalle oli kehittynyt keskivaikea aorttavuoto ja lievä aorttadilataatio. Samassa yhteydessä oli havaittu koholla oleva verenpainetaso ja heikentynyt sokerin sieto. Oikea munuainen oli ultraäänitutkimuksessa todettu normaaliksi. Verenpaineen hoidoksi oli aloitettu amlodipiini. Heinäkuun lopussa potilas hakeutui sairaalaan vasemman käden ja rinnan kivun vuoksi. Ensiavussa kuultiin sydämestä diastolinen vuotoääni. Rintakehän tietokonetomografiassa (TT) havaittiin nousevassa ja laskevassa aortassa A-tyypin dissekaatio. Potilas joutui päivystysleikkaukseen, jossa korjattiin aortaläppä, nouseva aorta ja aortan kaari proteesilla. Anestesian ja sen jälkeisen tehohoidon aikana todettiin voimakkaita verenpaineen vaihteluja, joiden yhteydessä perifeerinen verenkierto meni täysin kiinni eikä nitroprussidille ollut vastetta. Potilaan tajunnan taso oli alentunut ja diureesi niukkaa. Röntgenlääkäriltä tuli lausunto, että päivystyksessä otetussa rintakehän TT-kuvassa näkyi aortan vieressä hypervaskulaarinen, 3 x 5 cm kokoinen tuumori. Aorttaläpässä todettiin paraproteettinen vuoto ja rintakehäkirurgit suunnittelivat uusintaleikkausta 3 päivän päästä. P.k. endokrinologin konsultaatio.

Sivu 43 SCIENTIFIC PRESENTATIONS 17.15.-18.15 Lecture Hall 3 Puheenjohtajat Olli Jänne ja Päivi Heikkilä

Sivu 44 HYDROXYSTEROID (17-BETA) DEHYDROGENASE 12 IS NEEDED FOR NORMAL MOUSE OVULATION AND FERTILITY Heidi Lagerbohm 1, Anu Salminen 1, Leena Strauss 1,2, Matti Poutanen 1,2 1 Department of Physiology and 2 Turku Center for Disease Modelling, Institute of Biomedicine, University of Turku, FIN-20520 Turku, Finland. Hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenases (HSD17Bs) have a significant role in steroid metabolism by catalysing the conversion between 17-keto and 17β-hydroxysteroids. However, several studies in vitro have shown that some of these enzymes may also be involved in other metabolic pathways. Among these enzymes, HSD17B12 has been shown to be involved both in the biosynthesis of estradiol and in the fatty acids synthesis in vitro. We have earlier shown that mice with a null mutation of the Hsd17b12 gene (HSD17B12KO mice) are embryonic lethal. In the present study, the role of HSD17B12 enzyme in the female mouse fertility was studied by using mice having only one functional allele of Hsd17b12 gene (HSD17B12HE mice). Our preliminary data show that HSD17B12HE female mice are subfertile. As compared with wild type (WT), HSD17B12HE mice have significantly smaller litter sizes and longer periods between partutitions. In line with this, the length of the estrus cycle, especially the diestrus phase, is prolonged. Histological analysis further revealed increased amount of atretic follicles in the HSD17B12HE mouse ovaries as compared with the WT mouse ovaries. In addition, trapped oocytes were seen in the corpus luteum of the HSD17B12HE mice indicating that follicles do not rupture properly during the ovulation. According to previous studies, prostaglandins (PGs), especially PGE 2 are needed for follicular rupture during the ovulation in mouse. We have previously shown that the amount of arachidonic acid, a substrate for prostaglandin synthetase (COX-2), is significantly decreased in the tissues of HSD17BHE mice. We, thus, hypothesize that HSD17B12 and consequently arachidonic acid as a substrate for COX-2 is needed for normal ovulation and fertility in mouse.

Sivu 45 DICER1 IS NECESSARY FOR FINAL EPITHELIAL CELL DIFFERENTIATION IN THE MOUSE EPIDIDYMIS Ida Björkgren 1, 3, Heikki Turunen 1,3, Matti Poutanen 1,2, Petra Sipilä 1,2 1 Department of Physiology, 2 Turku Center for Disease Modeling, Institute of Biomedicine and 3 Turku Graduate School of Biomedical Sciences, University of Turku, Finland Numerous biological processes are controlled by microrna (mirna) induced RNA interference (RNAi). By binding to complementary mrna sequences, mirnas can cause translational silencing, mrna cleavage or heterochromatin formation. Previous studies have shown a differential expression of mirnas in the juvenile and adult epididymis of rats and humans, indicating a role for RNAi in theepididymal development. mirnas are produced as longer precursors that need to be processed by the RNaseIII enzyme Dicer1 to become mature. As Dicer1 is vital for almost all mirna production, Dicer1 deficient mice die already at embryonic day 7.5. To study the role of RNAi in the developing mouse epididymis we have crossed Dicer1floxed mice to a mouse line expressing Cre under the Defb41 promoter. This leads to the recombination of Dicer1 in the proximal epididymis of prepubertal mice, prior to final differentiation of the epithelium. At the age of one month Dicer1 KO mouse epididymis does not differ markedly from that of wild type mice. However, in adult mice, the epithelium of the proximal epididymal ducts has regressed to an undifferentiated state with increased cell proliferation and a reduction in region specific gene expression. An increase in Estrogen receptor 1 (alpha) was also observed which, according to our preliminary studies, contributes to the observed phenotype. In conclusion, the RNAi pathway is involved in the development of the epididymis by directly or indirectly regulating signaling pathways important for maintaining cell differentiation.

Sivu 46 DICER IS REQUIRED FOR HAPLOID MALE GERM CELL DIFFERENTIATION IN MICE Hanna Korhonen 1, Oliver Meikar 1, Ram Prakash Yadav 1, Marilena Papaioannou 2, Yannick Romero 2, Matteo Da Ros 1, Pedro Herrera 3, Jorma Toppari 1,4, Serge Nef 2, and Noora Kotaja 1 1 Department of Physiology, Institute of Biomedicine, University of Turku, Finland, 2 Department of Genetic Medicine and Development and 3 Department of Cell Physiology and Metabolism, University of Geneva Medical School, Switzerland, 4 Department of Pediatrics, University of Turku, Finland Small non-coding RNAs are crucial gene regulators that can target gene expression both posttranscriptionally by mrna silencing and transcriptionally by mediating changes in chromatin organization. Small RNAs are also involved in the control of male fertility, and distinct classes with different mechanisms of biogenesis and function have been found in the male germline. These include micrornas (mirnas), endogenous small interfering RNAs (endo-sirnas), and PIWI-interacting RNAs (pirnas). The RNase III endonuclease Dicer is involved in the processing of mirnas and endo-sirnas, but not pirnas. Several findings suggest that Dicerdependent small RNAs participate in the control of the precisely timed and highly organized process of spermatogenesis. To clarify the Dicer-mediated functions during spermatogenesis, we generated a knockout mouse model, in which Dicer1 is deleted specifically during early postnatal development in spermatogonia. Testes of Dicer1 knockout mice were reduced in size and spermatogenesis within the seminiferous tubules was disrupted. Dicer1 knockout epididymides contained very low number of mature sperm with pronounced morphological abnormalities, and knockout males were infertile. More detailed analysis of spermatogenesis revealed that spermatogonial differentiation was unaffected. However, the number of haploid cells was decreased in knockout testes, and an increased number of apoptotic spermatocytes was observed. The most prominent defects were found during late haploid differentiation, and Dicer was demonstrated to be critical for the normal organization of chromatin and nuclear shaping of elongating spermatids. In conclusion, we demonstrate that Dicer and Dicer-dependent small RNAs are imperative regulators of haploid spermatid differentiation and essential for male fertility.

Sivu 47 VCaP XENOGRAFT MODEL FOR CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER Knuuttila M 1, Yatkin E 2, Kallio J 1, Savolainen S 1, Keski-Rahkonen P 3, Auriola S 3, Oksala R 4, Mäkelä S 2, Poutanen M 1 1 Department of Physiology, Institute of Biomedicine and Turku Center for Disease Modeling University of Turku, 2 Department of Anatomy and Cell Biology, Institute of Biomedicine and Turku Center for Disease Modeling, University of Turku, 3 Faculty of Health Sciences, School of Pharmacy, University of Eastern Finland, 4 Oncology and Critical Care Research, Orion Pharma, Finland Castration-resistant prostate cancer (CRPC) has become the major challenge, with respect to development of efficient prostate cancer (PCa) therapies. Previously, PCa recurrence after androgen ablation was assumed to be a consequence of prostate cancer cells obtaining androgenindependent growth properties. However, recent studies suggest that PCa progression to castration resistant stage is associated with changes in intratumoral androgen biosynthesis. This would maintain the androgen-stimulated growth of the cancerous tissue, and indicates that blockade of steroid biosynthesis is an attractive option for drug development, as has already been shown in clinical trials with abiraterone, an inhibitor of Cyp17a1 (cytochrome P450, family 17, subfamily a, polypeptide 1 enzyme). We have applied the VCaP xenograft model for studying the castration-resistant stage of the disease, and generated VCaP reporter cells that allow us to follow the tumor growth by optical in vivo imaging. In this study, VCaP cells were inoculated orthotopically into the dorsolateral prostate of nude mice and tumor growth was followed by monitoring the increase in serum PSA concentrations. When serum PSA reached 10 µg/l, a group of animals were castrated, causing tumors to regress, after which tumors were allowed to regrow into castration resistant stage. Tumor tissues were collected at three different time points: 1) From intact mice with PSA level of 10 µg/l, 2) From castrated mice one day post castration, 3) From castrated mice with CRPC (PSA at pre-castration level). Tumor and serum samples were collected and steroids levels were analyzed by using HPLC-MS/MS. Furthermore, transcriptional profiling of each tumor group was carried out by microarrays. Our results show that there are significant levels of active androgens (testosterone and DHT) in the castration-resistant VCaP tumors. Tumor androstenedione and testosterone levels transiently decrease after castration, while DHT is present in the tumors in all groups. Serum DHT levels were hardly detectable in mice at any stage. The microarray results suggest an up-regulation of androgen receptor in connection with certain steroid metabolizing enzymes, such as HSD17B6 and AKR1C3. The results indicate that the VCaP tumors grown in castrated mice are able to produce significant levels of active androgens independent of gonadal steroid synthesis. We suggest that enzymes involved in intratumoral androgen production are novel drug targets to develop anti-cancer therapies for CRPC.

Sivu 48 MATERNAL THYROID DYSFUNCTION AND THYROID FUNCTION OF THE CHILD IN ADOLESCENCE Fanni Päkkilä, Ph.D. student 1,2,3 ; Tuija Männistö, MD, Ph.D. 1,4 ; Heljä-Marja Surcel Ph.D.3 ; Aimo Ruokonen professor 4 ; Aini Bloigu statistician 3 ; Anneli Pouta MD, PhD 3 ; Anna-Liisa Hartikainen professor 1 ; Marja Vääräsmäki MD, PhD 1 ; Marjo-Riitta Järvelin professor 2,3,5 and Eila Suvanto MD, PhD 1 1 Department of Obstetrics and Gynecology, Oulu University 2 Institute of Health Sciences, Oulu University 3 National Institute for Health and Welfare, Department of Children, Young People and Families 4 Department of Clinical Chemistry, Oulu University 5 Department of Epidemiology and Biostatistics, Imperial College London, UK Background Maternal thyroid function during pregnancy is important for fetal development especially during the first trimester. No previous research exists on how maternal thyroid function and thyroid antibodies during pregnancy affect the thyroid function and antibody status of the offspring in later life. The aims of our study were to (1) investigate the relationship of maternal and adolescent thyroid status and (2) to calculate reference intervals of thyroid stimulating hormone (TSH) and free thyroxine (ft4) for adolescents in Finland. Methods Our study population consists of 3673 mother-child pairs from the prospective, population-based Northern Finland Birth Cohort 1986 and the Finnish Maternity Cohort. Serum samples of mothers were drawn in early pregnancy and those of the offspring at the age of 16 and they were analyzed for TSH, ft4 and thyroid-peroxidase antibodies (TPO-Ab). Results Higher TPO-Ab concentrations were observed among children of hypothyroid mothers (p=0.004 and p=0.008, for sons and daughters, respectively), and lower TSH (p= 0.01 and p=0.002, for boys and girls respectively) and ft4 concentrations (p=0.04 and p=0.01 for boys and girls respectively) among those of hyperthyroid and hypothyroxenic mothers, respectively, when comparing with children of euthyroid mothers. Boys of hypothyroid mothers also had higher TSH concentrations (p=0.001). Children of TPO-Ab-positive mothers had higher TPO-Ab concentrations than those of TPO-Ab-negative mothers (p=0.05 and p<0.001, for sons and daughters respectively). Reference intervals for TPO-Ab negative adolescents are 0.64-3.74 mu/l for TSH and 11.01-16.63 for ft4. Conclusions Thyroid dysfunction of the mother during pregnancy was associated with altered thyroid hormone levels in her adolescent offspring. TPO-antibodies were the most prevalent among the daughters of TPO-Ab-positive mothers. With this regard, maternal thyroid dysfunction and antibodies modify thyroid function of the offspring even in adolescence.

Sivu 49

Sivu 50 KLIINISET POTILASTAPAUKSET 8.30-10.00 Luentosali 1 Puheenjohtajat Juha Alanko ja Leena Moilanen

Sivu 51 MIKSI OPETTAJA KÄVELEE KYYNÄRSAUVOILLA? evl Leena Juurinen, ayl Minna Laitinen, yl Jorma Salmi Kyseessä on 74-vuotias verenpainetautia ja nivelreumaa sairastava eläkkeellä oleva tekstiilitaidon opettaja. Seurannassa yksityissektorilla, reumasairauteen ei lääkityksiä. Bisfosfanaattilääkitys oli aloitettu vuonna 1995 ja lopetettu vuonna 2007. Tammikuussa 2006 kaatunut kotipihassa oikealle kyljelleen ja sai oikean reisiluun subtrokanteerisen (diafyysin keskikolmanneksen) murtuman, joka ydinnaulattiin. Huhtikuussa 2006 kaatui hautausmaalla vasemmalle kyljelleen, sotkeutui kyynärsauvoihin ja sai vasemman reisiluun subtrokanteerisen murtuman, joka ydinnaulattiin. Kumpikaan murtuma ei luutunut. Kehittyi pseudoartroosi ja molemmat reisiluut operoitiin uudelleen: oikea reisi 5/08 ja 11/08 ja vasen reisi 3/07 ja 12/07. Leikkauksessa käytettiin omaa luunsiirrettä. Luubiopsia otettiin 5/2008, siinä ei todettu atypiaa. 2/2007 tutkittiin selkäkipujen vuoksi ja todettiin degeneratiiviselta pohjalta olisteesi LIV/V ja spinaalistenoosi. Lääkityksenä Atacand 16mgx1, Calcichew D forte 1x2, Atorvastatin 10mgx1 ja Panadol. Laboratiokokeissa La 26, Hb 116, leuc 5.6, Afos 90, krea 86, PTH 5.1 Caion 1.25. D25OH 110 nmol/l, Kortisoli 420 nmol/l, TGAbA 0.7 ku/l. DEXA 8.4.2008: T-Score +3,5 SD (degeneratiiviset muutokset), kokonaisbmd +114 % nuoren aikuisen tasosta, radiuksesta luun mineraalitiheys normaali. 4/11: yhden kepin tukemana pystyy kävelemään lyhyitä matkoja. Murtumien lukkoruuvit ovat jälleen poikki. Miksi murtumat eivät luutuneet? Oliko potilaalla lainkaan osteoporoosia? Voiko endokrinologi auttaa?

Sivu 52 PIKKUPOJAN KOHTU Taneli Raivio, HYKS Lastenklinikka Kaksi- ja puolivuotias poika sai lähetteen tyräleikkaukseen, jonka yhteydessä oli tarkoitus korjata myös synnynnäinen molemminpuolinen kivesten laskeutumattomuus. Leikkauksen yhteydessä nivuskanavista löytyi kivesten lisäksi myös munanjohtimeksi sopivaa rakennetta. Tämän vuoksi edettiin laparoskopiaan jossa pojalla todettiin kohtu. Otetut koepalat varmistivat kiveksen kivekseksi ja munanjohtimen munanjohtimeksi. Kliininen aavistus sai lisävarmistusta sukuanamneesin ja tulosten myötä (P-inhibiini B 126 ng/l; P-AMH <0.2 g/l; S-testosteroni 1.1 nm ja karyotyyppi 46,XY). Seuraavaksi tehtiin diagnostinen tutkimus. Mitä suvusta paljastui, mikä tuloksissa johti oikeille jäljille, mikä oli diagnostinen tutkimus ja mikä oli diagnoosi?

Sivu 53 NELJÄN VUODEN MAHAOIREET MIKÄ YLÄVATSAA KIVISTI JA SUOLEN TOIMINTAA VILKASTUTTI Petteri Ahtiainen, Anna-Mari Koski, Juha Saltevo ja Leo Niskanen Keski-Suomen Keskussairaala, Sisätautien klinikka 65-vuotias aiemmin perusterve nainen tuli helmikuussa 2010 lähetteellä sisätautipäivystykseen runsaan ripulin, kuivuman ja yleistilan laskun vuoksi. Hän oli hakeutunut terveyskeskukseen vuonna 2006 ylävatsakipujen ja kuvotuksen tunteen vuoksi. Ruoka ei ollut kunnolla maittanut ja paino oli pudonnut 2 kg ja hänellä oli ummetusta ja ajoittaista veren näkymistä ulosteessa. PPI-lääkityksestä ja antasideista ei ollut apua. Jatkotutkimuksina potilaalle tehtiin ylävatsan UÄ ja gastroskopia normaalilöydöksin. Peräaukon verenvuodon lisääntyessä tehtiin proktoskopia, josssa todettiin haavauma ja peräpukamat. Peräpukamien toistetut ligeeraukset vuonna 2007 rauhoittivat tilannetta, mutta vain osittain. Vuonna 2008 potilaalla oli lieviä oireita peräsuolen alueella säännöllisesti. 1/2009 potilas hakeutui terveyskeskukseen lievän lämpöilyn, mahan möyrimisen ja ripuloinnin vuoksi. Muutamia löysiä ulosteita tuli keskimäärin joka toinen päivä. Lisäksi potilaalla oli samantyyppistä ylävatsaoiretta kuin vuonna 2006. Potilaalta tarkistettiin mm. keliakiakokeet, ulosteviljely 1, kilpirauhaskokeet, verenkuva, ulosteen elastaasi ja laktoosirasitus ilman diagnostisia löydöksiä. Oireilun jatkuessa tehdyssä kolonoskopiassa helmikuussa 2009 löydös oli makroskooppisesti ja mikroskooppisest normaali. Hoidoksi kokeiltiin klinidiumbromidin ja klooridiatsepoksin yhdistelmää, jolla oireilu selvästi lievittyi. Lokakuussa 2009 potilaalle ilmaantui oikeanpuoleista selkäkipua, joka äkillisesti koveni voimakkaaksi ja tämän jälkeen rauhoittui. Virtsassa todettiin verta, leukosyyttejä ja valkuaisaineita, ja viljelynäytteessä kasvoi sekaflooraa. Potilas oli lähdössä muutamaksi päiväksi Espanjaan ja sai varmuuden vuoksi trimetopriimi-lääkityksen. Reissun jälkeen potilas oli yhteydessä sairaanhoitajaan korkean kuumeeen, ylähengitystieinfektion ja ripulin vuoksi. Terveyskeskuslääkärin vastaanotolla potilaan yleisvointi oli hyvä, mutta kieli kuiva, ja potilas ohjattiin kokeisiin ja omatoimiseen nesteytykseen. Sittemmin verenkuvassa todettiin leukopenia (1.8 x 10 9 /l), hyponatremia (133 mmol/l) ja hypokalemia (2.8 mmol/l). Ulosteviljely ja clostridium-toksiinin osoitus jäivät negatiivisiksi. Potilas sai peroraalisen kaliumsubstituution ja ripulioirekin rauhoittui osittain. Gastroenterologi suunnitteli sappihappojen imeytymistutkimusta. 12/2009-1/2010 oirekuva oli rauhallisempi. 13.1.2010 potilas sai kaatumisen yhteydessä leukavamman, johon lääkitykseksi aloitettiin fenoksimetyylipenisilliini ja tulehduskipulääke. Lääkityksen jälkeen potilaan suolistooireet palautuivat. Leukosyytit ja CRP olivat normaalit, mutta natrium- ja kaliumpitoisuudet olivat matalia (122mmol/l ja 2.7 mmol/l). Otetut viljelynäytteet jäivät negatiivisiksi. Tarvitaanko jatkotutkimuksia sisätautiosastolla vai selittääkö antibioottihoito potilaan oireet? Mitä tutkisit ensimmäiseksi?

Sivu 54 LYMFAUKSESTA APUA TURVOTUKSIIN? Helena Miettinen, Timo Sane HYKS, Endokrinologian klinikka Kyseessä on 22-vuotias mies, jolla kolmevuotiaana todettiin hydrokefalus ja suprasellaarinen pilosyyttinen astrosytooma. Hänet operoitiin Töölössä, ja hydrokefalus hoidettiin shuntilla. Sairauden pohjalta hänelle kehittyi panhypopituitarismi, ja hän sai korvaushoitoja. 15 vuoden iässä ilmaantui aivopaineoireita ja päädyttiin uuteen operaatioon. Lisäksi revidoitiin shuttiletkustoa, jonka myöhemmin todettiin infektoituneen Propionibacter acneksella. Seuraavan vuoden ajan potilaalla esiintyi kuumepiikkejä ja veriviljelyssä kasvoi myös Propionibacter acnes. Potilasta hoidettiin aluksi doksisykliini + klindamysiinikombinaatiolla, ja jatkossa pysyvällä doksisykliini-estohoitolla. Shunttirevisio katsottiin monimutkaisen systeemin vuoksi liian riskialttiiksi toimenpiteeksi. Antibioottiprofylaksiasta huolimatta potilaalla esiintyi edelleen lyhyitä kuume-episodeja, jotka taittuivat parasetamolilla ja hydrokortisonilisillä. Kuumeilun arveltiin johtuvan osin hypotalaamisesta lämmönsäätelyhäiriöstä. Potilas siirtyi 20-vuotiaana lastenendokrinologilta Meilahden endokrinologian pkl:n seurantaan ja tuolloin panhypopituitarismin korvaushoitona oli kasvuhormoni, tyroksiini, hydrokortisoni, testosteroni sekä desmopressiini. Vointi oli hyvä. Saunomisen tai rasituksen jälkeen esiintyi entiseen tapaan kuumeilua. Vuosikokeissa tai voinnissa ei pariin vuoteen ollut poikkeavaa. Sitten potilaan äiti soitti, ja kertoi, että potilaan alaraajoissa oli turvotuksia, enemmän vasemmalla. Vastaanotolla potilaan molemmissa jaloissa todettiin kuoppaturvotusta. Laboratoriokokeissa natrium oli 136 mmol/l ja kreatiniini 72 ummol/l. Edeltävinä viikkoina potilas oli ottanut aiempaa runsaammin hydrokortisonia, mitä epäiltiin turvotusten syyksi. Hydrokortisonia vähennettiin kokeeksi ja jäätiin seurantalinjalle. Potilaalle neuvottiin hoidoksi tukisukat ja jalkojen kohoasento. Kuukauden päästä potilaan äiti soitti huolestuneena, että turvotukset olivat ennallaan. Hän tiedusteli, olisiko estettä potilaan lymfaukselle, ja olisiko siitä apua turvotuksiin. Lymfaukselle ei katsottu olevan estettä. Mutta oliko siitä apua? Ja mikä alaraajoja turvotti?

Sivu 55 RASKAANA OLEVAN NAISEN KARNITIINIPUUTOS Janne Kemppainen Leena Moilanen Erkki Voutilainen KYS endokrinologian poliklinikka V. 1980 syntynyt nainen, joka diagnoosihetkellä perusterve. Lapsuudessa kuumeen yhteydessä täristyskohtauksia ja EEG oli poikkeava. Käytössä vuosina 1988-1993 Deprakine-lääkitys. Yläasteiässä nivelvaivoja ja annettu niveliin kortisonipistoksia. Oxiklorin-lääkitys jonkin aikaa. Potilaalla spontaanisti alkaa raskaus 10/2008. Sen alkuvaiheessa marraskuussa kahteen otteeseen gynekologian vuodeosastolla voimakkaan pahoinvoinnin ja oksentelun vuoksi. Uä:ssä elävä sikiö. Potilaan veljenpojalla ennestään totaali karnitiinin puutos (homotsygootti) ja tähän korvaushoito. Sen perusteella päädyttiin tarkistamaan seerumin karnitiinipitoisuus potilaaltammekin. Todettiin totaali karnitiini 2.7 (viitealue 22.9-53.3) ja vapaa karnitiini 2.0 (viitealue 17.9-45.5). Muissa perusverikokeissa ei ollut poikkeavaa ja EKG normaali. Vuorokausivirtsan orgaaniset hapot ja aminohapot muutoin myös normaaleja, paitsi lisääntynyt sitrulliinin eritys vrk-virtsaan 26 mmol, kun viitealue 0. Samalla sitrulliini veressä lievästi alentunut. Potilaalla ei muutoin voinnissa erityistä poikkeavaa. Sydämen uä:ssä muuten normaali löydös, paitsi vähäinen septumin liikehäiriö, joka epäspesifi löydös. Aloitettiin varalta karnitiinisubstituutio 1/2009 ja ravitsemusohjeeksi runsashiilihydraattinen ruokavalio, useat ateriat päivässä sekä rasvaisten ruokien ja paastoamisen välttäminen. Ajatuksena tuossa vaiheessa jatkaa korvaushoitoa raskauden ja imetyksen ajan. Potilaan substituutioannosta vähitellen nostettiin ad 4 g/vrk. Vähitellen seerumin karnitiinipitoisuudet nousivatkin, mutta pysyivät reilusti viitearvojen alapuolella. Samalla todettiin karnitiinin eritys vuorokausivirtsaan reilusti lisääntyneeksi ad 1100-1200 mmol, kun viitealue 50-350 mmol. Samoihin aikoihin veljenpojalla todettiin geenidefekti, jonka mukaan karnitiinin menetys tapahtuu munuaisten tasolla. Potilaan runsas sitrulliinin eritys virtsaan saattaa myös johtua kuljettajaproteiinin vauriosta. Tähän ei puututtu erityisemmin. Tulee synnytysosastolle kesäkuussa 2009 synnytyksen käynnistelyihin. Voimakasta pahoinvointia eikä pystynyt ottamaan lääkkeitä suun kautta. Tilalle karnitiinikorvaushoito 1 gx4 i.v. Synnyttää kuitenkin 18.6. alakautta terveen tytön. Toipuminen normaalia. Tuossa vaiheessa edelleen suunniteltiin jatkaa karnitiinihoitoa vielä imetyksen ajan lähinnä lapsen riittävän karnitiinin saannin turvaamiseksi. Synnytyksen aikoihin tuli tieto potilaan DNA-tutkimuksesta, jonka mukaan potilaalla sama OCTN2-geenimutaatio kuin veljenpojallakin. Potilas itse kuitenkin vain heterotsygootti. Konsultoitiin hollantilaista asiantuntijaa, jonka mukaan heterotsygootit eivät korvaushoitoa tarvitse, koska ei ole näyttöä heidän lisääntyneestä sairastavuudestaan. Heterotsygooteilla seerumin karnitiinitasot säännönmukaisesti matalahkot eivätkä kerro mahdollisesta solunsisäisestä puutoksesta. Jos sitä epäiltäisiin, pitäisi tehdä fibroblastien uptake-tutkimus. Oireettomilla tämänkään tutkimuksen poikkeavuus ei johtaisi hoitoon. Alunperin substituutioannos nostettiin tasolle 4 g/vrk 3/2009. Vasta 8/2009 karnitiinipitoisuudet nousivat viitearvoihin. Imetyksen loputtua 1 kk karnitiinin lopetuksen jälkeen 1/2010 pitoisuudet jälleen erittäin matalat. Oireena voimakasta väsymystä ja unentarve noussut jopa 12 tuntiin vuorokaudessa. Paino myös nousi karnitiinin lopetuksen jälkeen. Potilas omatoimisesti aloitti

Sivu 56 karnitiinin uudestaan keväällä 2010 ja koki vointinsa silloin paljon paremmaksi ja virkeämmäksi. Peruslaboratoriokokeissa ei selittävää. Päädyttiin tekemään fibroblastien uptake-tutkimus. Sitä varten otettiin ihobiopsia 11/2010. Se lähetettiin Hollantiin fibroblastiviljelyä ja sen jälkeen fibroblastien solukalvon karnitiinitransportterin (OCTN2) toiminnan tutkimista varten. Vastaus saatiin 2/2011. Sen mukaan potilaalla on OCTN2-geenin mutaatio c.797c>g heterotsygoottisena. Sama todettiin myös potilaan v. 2009 syntyneellä tyttärellä. Tytär todettu kuitenkin terveeksi geenivirheen kantajaksi ja karnitiinipitoisuudet ovat hänellä normaalit. Potilaalla itsellään OCTN2-entsyymin aktiviteetti (fibroblastien uptake) 0,11 pmol/(min.mg), kun normaaliarvo 1,0 +/- 0,26. Ihobiopsian jälkeen potilas aloitti karnitiinin uudestaan. Potilas otti puheeksi 3/2011 kontrollikäynnillä rytmihäiriötuntemukset. Veljenpojallakin todettu kammiolisälyöntejä aina, kun karnitiinipitoisuudet olleet matalia. Tehtiin holter-nauhoitus, jossa kuitenkin täysin normaali löydös. Potilas kulkenut keväällä 2011 myös reumapoliklinikalla selkäkipujen vuoksi. LS-rangan MRI normaali. Koska elämänlaatua heikentäviä kipuja myös nilkoissa, ranteissa ja sormissa, aloitettiin kuitenkin Oxiklorin. Seurannassa karnitiinipitoisuudet nousseet korvaushoidon myötä, mutta edelleen selvästi viitearvojen alapuolella. Konsultoitu myös veljenpoikaa hoitanutta HUS:n lastenneurologia korvaushoidon tarpeesta ylipäänsä (heterotsygootti). Konsultaatiovastauksen mukaan kirjallisuudessa tunnetaan heterotsygootteja, jotka voivat olla oireisia. Ainoastaan kliinisesti voidaan asiaa testata. Korvausannoksella voisi tehdä lihasvoimamittauksen ja tarkistaa CK-arvon. Lisäksi sydäntutkimuksia (rasitusergometria, EKG, sydämen uä). Hoitotavoitteena oireettomuus. Myös vegaani- tai laktovegaaniruokavalio voi alentaa karnitiinitasoja. Esteitä korvaushoidon käytölle ei ole, jos potilas haluaa sitä käyttää. Potilaallahan oli raskauden alussa sydämen uä:ssä lievä septumin dyskinesia. Sydämen uä kontrolloitu kardiologian poliklinikalla raskauden jälkeen useammankin kerran ja löydös säilynyt samansuuntaisena. Sydämen MRI tehty 10/2009, jossa oli normaali löydös. Uä:ssä septumin kaikurakenne viimeksi 5/2010 lievästi heterogeeninen. Suunniteltu sydämen uä-kontrolli 11/2012. Rasituksen sieto anamnestisesti normaali, ei ole rasitus-ekg:tä tehty. Seuraavan kontrollikäynnin yhteydessä (suunniteltu 11/2011) tarkistetaan P-CK.

Sivu 57 NEUROFIBROMATOOSIPOTILAAN HYPERKALSEMIA, JOKA EI PARANTUNUT KIRURGIALLA Auni Juutilainen 1,2, David Laaksonen 1,2, Janne Kemppainen 1, Erkki Voutilainen 1 ja Leena Moilanen 1,2 1 KYS sisätautien klinikka, Kuopio; 2 UEF Neurofibromatoosia, verenpainetautia ja lievää sepelvaltimotautia sairastavalla 75-vuotiaalla naisella plasman kalsiumarvot olivat olleet koholla vuoden verran vaihdellen välillä 2.8 2.9 mmol/l, Ca-ion 1.44-1.64 mmol/l, Pi 0.80 mmol/l, PTH n. 100 ng/l, du-ca 2.6-4.9 mmol, AFOS 28 U/l, KREA 60 µmol/l. Keskussairaalassa MEN 2 oireyhtymän mahdollisuuden poissulkemiseksi tutkittiin plasman kalsitoniini ja vuorokausivirtsan katekoliamiinit, mutta löydökset todettiin normaaleiksi. Potilas lähetettiin primaarisen lisäkilpirauhasen liikatoiminnan leikkaushoitoa varten yliopistosairaalaan. Leikkausta edeltävässä lisäkilpirauhasten isotooppikuvauksessa todettiin adenomaan sopiva muutos oikean kilpirauhaslohkon yläosan takana, mutta kyseinen muutos ei näkynyt tietokonekerroskuvauksessa tai ultraäänitutkimuksessa. Lisäkilpirauhasleikkauksessa löydettiin oikealta kaksi ja vasemmalta yksi lisäkilpirauhanen. Näistä kaksi poistettiin ja yhdestä otettiin koepala. Kokonaan poistettujen lisäkilpirauhasten patologisanatominen diagnoosi oli hyperplasia, mutta se lisäkilpirauhanen, josta oli otettu koepala, edusti normaalia lisäkilpirauhaskudosta. Kirurgisen toimenpiteen jälkeen hyperkalsemia kuitenkin jatkui ja parathormonitaso oli edelleen koholla. Mistä mahtoi lopulta olla kyse?

Sivu 58 HYPOGLYKEMIAT LEUKEMIAA SAIRASTAVALLA LAPSELLA Karoliina Wehkalampi, Matti Hero, HYKS, Lastenklinikka Potilastapaus on 5v 6kk ikäinen poika, perheen 2/2 lapsi, joka syntyi täysiaikaisena normaalista raskaudesta normaalikokoisena. Poika oli myös kasvanut ja kehittynyt normaalisti. Hän sairastui akuuttiin lymfaattisen leukemiaan 2v 10 kk iässä 1/2009. Leukemian hoidot toteutuivat NOPHO- ALL 2008 standardikaavion mukaan, johon ei kuulunut pään alueen sädehoitoa. Syksyllä 2009 päästiin hoitokaavion ylläpitohoitovaiheeseen, johon kuului mm. dexametasoni + vinkristiini kuurit ja lisäksi 6-merkaptopuriini + metotreksaatti lääkitys. Ensimmäisen dexametasonikuurin purkuvaiheessa potilaalla todettiin matala kortisolin perustaso, jonka vuoksi potilas sai hydrokortisoni substituutiota purun ajan (5mg x1/vrk). Lisäksi maksatransaminaasit olivat koholla sopien merkaptopuriini ja metotreksaatti lääkityksen aiheuttamaksi. Lapsi joutui sittemmin 9/2009 huonovointisuuden vuoksi päivystykseen, missä hänellä todettiin hypoglykemia. ACTH -rasituksessa sekä kortisolin perus- että stressitaso olivat vajaat. Lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan vuoksi aloitettiin jatkuva hydrokortisoni -ylläpitosubstituutio annoksella 7.5 9 mg/m2/vrk (2.25 + 1.5 + 1.5 mg/vrk) + tarvittaessa stressiannos, kunnes dexametasonikuurit olisivat ohi ja ACTH -rasituksessa saataisiin normaali vaste. Hydrokortisonisubstituutiosta huolimatta hypoglykemia toistui 4/2010. Lastenendokrinologia konsultoitiin. Tutkimuksissa todettiin että ACTH -rasituksessa yhä epänormaalin matala vaste, ei viitettä ACTH vajeesta, eikä hypopituitarismista. Hypoglykemioiden taustalla ajateltiin olevan iatrogeeninen dexametasonin aiheuttama lisämunuaiskuoren vajaatoiminta + huono syöminen (liittyen infektioihin) + liian pieni hydrokortisoni substituutio. Hydrokortisoniannos tarkistettiin ja potilaalle määrättiin käytettäväksi tärkkelystä (Maizena) ruuan lisukkeena hidastamaan ja tasoittamaan sokerin imeytymistä. Lapsella todettiin huonovointisuuden taustalla jälleen hypoglykemia 7/2010, 9/2010, 5/2011 ja 6/2011. Maizena ei ollut aina toteutunut suunnitellulla tavalla, mutta lastenendokrinologia mietitytti tämän potilaan pitkäkestoisen ja voimakkaan hypoglykemiataipumuksen etiologia. Kirjallisuudesta löytyikin tietoa 6-merkaptopuriinin ja hypoglykemioiden yhteydestä erityisesti nuorilla leukemiapotilailla, joilla maksatransaminaasit olivat koholla (1-4). On ehdotettu, että merkaptopuriini lisäisi hypoglykemia-alttiutta aiheuttamalla maksan toimintahäiriötä (vähentämällä glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä). Nuorten leukemiaa sairastavien lasten, joiden transaminaasit nousevat hoidon ylläpitovaiheen aikana, mahdollisia hypoglykemiaoireita tulisi seurata tarkkaan. Pitkää paastoa tulisi välttää ja iltaisin voisi kenties tarjoilla Maizenaa. Kirjallisuutta: 1) Halonen P, Salo MK, Mäkipernaa A. Fasting hypoglycemia is common during maintenance therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 2001;138:428-431. 2) Halonen P, Salo MK, Schmiegelow K, Mäkipernaa A. Investigation of the mechanisms of therapy-related hypoglycaemia in children with acute lymphoblastic leukaemia. Acta Paediatr. 2003;92:37-42. 3) Ziino O, Russo D, Orlando MA, Benigno V, Locatelli F, Aricò M. Symptomatic hypoglycemia in children receiving oral purine analogues for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol. 2002;39:32-34. 4) Bay A, Oner AF, Cesur Y, Dogan M, Etlik O, Sanli F. Symptomatic hypoglycemia: an unusual side effect of oral purine analogues for treatment of ALL. Pediatr Blood Cancer. 2006;47:330-331.

Sivu 59 HYVÄ RUOKA, PAREMPI MIELI? Tiina Laine, Lastenklinikka, Helsingin yliopistollinen keskussairaala Matias on 3.5 kk ikäinen terveiden vanhempien 1/1 lapsi. Matias syntyi imukuppiavusteisesti normaalin raskauden jälkeen täysiaikaisena, sm 56 cm/+2.8 SDS/4560g/-4 %. Hyperbilirubinemian vuoksi lapsi sai hetken valohoitoa, muutoin varhaisvaiheissa ei ollut poikkeavaa. Neuvolaseurannoissa paino nousi erinomaisesti, ja lapsi kehittyi normaalisti. 2 kk iästä alkaen painon nousu kiihtyi ja vanhemmat huomasivat lapsen poskien pyöristyvän. Ajoittain kasvoilla erityisesti silmien ympärillä esiintyi turvottelua. Neuvolassa äiti mainitsi useaan otteeseen lapsen väsymisestä, hikoilusta, opittujen taitojen menettämisestä ja itkuisuudesta. Neuvolassa lasta pidettiin potrana poikana, joka oli ollut ruoka-aikoina kotona. Oliko vanhempien huoli turhaa?