Katsaus PAULA RYTILÄ JA VUOKKO KINNULA Keuhkoahtaumataudin varhaisdiagnostiikka toimintakokeista tulehdustutkimuksiin Keuhkoahtaumatauti on yleisin tupakointiin liittyvä keuhkosairaus. Sille on tyypillistä hengitysteiden hitaasti etenevä ahtautuminen. Krooniset tulehdusmuutokset hengitysteissä ja keuhkokudoksessa aiheuttavat rakenteellisia muutoksia ja normaalin kudoksen tuhoutumista. Tupakoinnin lopettaminen on ainut tehokas tapa estää keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jotta sairauden ennusteeseen voitaisiin merkittävästi vaikuttaa, tulisi diagnoosiin päästä nykyistä huomattavasti aiemmin. Keuhkoahtaumataudin diagnoosi ja vaikeusasteen määritys perustuvat virtaustilavuusspirometriassa todettuun, pääosin korjaantumattomaan hengitystieahtaumaan. Oireilevilla tupakoitsijoilla tulisi epäillä keuhkoahtaumatautia ja heidät pitäisi ohjata spirometriaan. Tulevaisuudessa keuhkojen toimintatutkimuksiin voidaan mahdollisesti yhdistää hengitystietulehduksen mittaaminen esimerkiksi yskösnäytteistä tai uloshengitysilmasta. Duodecim 2005;121:2421 30 Keuhkoahtaumatauti (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) on tärkein tupakointiin liittyvä keuhkosairaus. Suomessa on arviolta noin 400 000 tätä tautia sairastavaa (Laitinen ja Koskela 1999). Keuhkoahtaumatauti on alidiagnosoitu: jopa puolella sitä potevista tauti on diagnosoimatta. Keuhkoahtaumatauti yleistyy maailmanlaajuisesti, ja vuoteen 2020 mennessä sen on arvioitu nousevan kolmanneksi yleisimmäksi kuolinsyyksi (Murray ja Lopez 1997). Keuhkoahtaumataudin hoidosta yhteiskunnalle aiheutuvat kustannukset kasvavat ja ovat esimerkiksi Suomessa astman aiheuttamiin kustannuksiin verrattuna kolminkertaiset. Maailman terveysjärjestön keuhkoahtaumatautiohjelman määritelmän mukaan sairaudelle on tyypillistä hitaasti etenevä, pääosin korjautumaton hengitysteiden ahtauma, joka johtuu hengitysteiden epänormaalista tulehdusreaktiosta (www.copdgold.com, Pauwels ym. 2001). Sairauden ilmentymiseen vaikuttaa kolme osatekijää, joiden merkitykset vaihtelevat potilaskohtaisesti: krooninen keuhkoputkitulehdus, pienten hengitysteiden ahtauma ja keuhkolaajentuma eli emfyseema. Tärkein yksittäinen syy keuhkoahtaumatautiin on tupakointi. Keuhkoahtaumataudin yleisyys korreloi suoraan väestön tupakointitapoihin parinkymmenen vuoden viiveellä. Jotta tupakoinnin lopettaminen vaikuttaisi merkittävästi keuhkoahtaumataudin ennusteeseen, tulisi diagnoosiin päästä nykyistä huomattavasti aikaisemmin. Taudin kehittyminen ja eteneminen Toistaiseksi ei tiedetä, miksi vain osalle eri tutkimusten mukaan 15 47 %:lle tupakoitsijoista kehittyy keuhkoahtaumatauti. Kroonista keuhkoputkitulehdusta ilman keuhkoahtaumaa (GOLD, vaikeusaste 0, taulukko 1) esiintyy huo- 2421
TAULUKKO 1. Keuhkoahtaumataudin diagnostiset kriteerit ja vaikeusasteet GOLD-kriteerien mukaan (www.copdgold.com, Pauwels ym. 2001). Vaikeusaste Diagnostiset kriteerit 0 Normaali spirometrialöydös Riski sairastua Pitkittynyt oireilu (yskä, limannousu, hengenahdistus) I FEV 1 /FVC alle 70 % Lievä FEV 1 vähintään 80 % viitearvosta Oireeton tai pitkittynyt oireilu (yskä, limannousu, hengenahdistus) II FEV 1 /FVC alle 70 % Keskivaikea FEV 1 vähintään 50 % mutta alle 80 % viite arvosta Oireeton tai pitkittynyt oireilu (yskä, limannousu, hengenahdistus) III FEV 1 /FVC alle 70 % Vaikea FEV 1 vähintään 30 % mutta alle 50 % viite arvosta Oireeton tai pitkittynyt oireilu (yskä, limannousu, hengenahdistus) IV FEV 1 /FVC alle 70 % Hyvin vaikea FEV 1 alle 30 % viitearvosta tai FEV 1 alle 50 % viitearvosta ja krooninen hengitysvaje FEV 1 = uloshengityksen sekuntikapasiteetti FVC = nopea vitaalikapasiteetti mattavasti enemmän, mutta kaikille sitä poteville ei tupakoinnin jatkuessakaan kehity keuhkojen toiminnan merkittäviä muutoksia (Vestbo ja Lange 2002). Tupakoinnin lisäksi keuhkoahtaumataudin tunnetuin riskitekijä on antiproteaasientsyymin alfa 1 -antirypsiinin puutos, mutta se selittää taudin kehittymisen vain murto-osassa tapauksista. Muut keuhkoahtaumataudin riskitekijät (esimerkiksi atopia, pieni syntymäpaino, keuhkoputkien lisääntynyt supistumisherkkyys ja ympäristötekijät) tunnetaan vielä huonosti. Myöskään mahdollisia sairaudelta suojaavia perinnöllisiä tekijöitä ei tunneta tarkasti. Tiedetään, että muutamat puolustusjärjestelmään liittyvät entsyymit ja niiden geneettinen vaihtelu saattavat vaikuttaa alttiuteen saada keuhkoahtaumatauti. Näitä entsyymejä ovat elimistön antioksidanttipuolustukseen liittyvät glutationi- S-transferaasit (tyypit M1,P1,T1) (He ym. 2004) ja mahdollisesti epoksidihydrolaasi (Hassett ym. 1994). Myös tietyissä ammateissa altistuminen saattaa aiheuttaa keuhkoahtaumatautia (Laasonen ja Uitti 2001). Keuhkoahtaumatauti on etenevä sairaus. Lääkehoito ei vaikuta merkittävästi sen ennusteeseen, mutta useassa laajassa tutkimuksessa on todettu tupakoinnin lopettamisen hidastavan keuhkojen toiminnan heikkenemistä (kuva 1). Patogeneesi Viime vuosina on saatu paljon uutta uudesta tutkimustietoa keuhkoahtaumataudin patofysiologiasta (Barnes 2004). Kuitenkin esimerkiksi astmaan verrattuna keuhkoahtaumataudin mekanismeja patogeneesi tunnetaan edelleen huonosti. Toistaiseksi ei myöskään ole ollut kliinisessä käytössä menetelmiä, joilla sairauteen liittyvää hengitystietulehdusta voitaisiin mitata ennen keuhkojen toimintahäiriön kehittymistä. Tupakansavu sisältää tuhansia toksisia yhdisteitä, ja yhdessä tupakansavun henkäyksessä on laskettu olevan 10 16 happiradikaalia. Tupakansavu sisältää runsaasti typpioksidia, kinoneita, epoksideja ja karsinogeeneja. Tupakansavu voi aiheuttaa suoraan toksisen soluvaurion, ja siinä olevat yhdisteet käynnistävät soluissa monia reaktioita. Ne tuottavat sekundaarisia reaktiivisia yhdisteitä aktivoimalla soluissa nk. redoxcycling-reaktioita. Nämä yhdisteet reagoivat monien muiden yhdisteiden kanssa muodostaen yhä uusia toksisia yhdisteitä (esimerkiksi perok- 2422 P. Rytilä ja V. Kinnula
FEV 1 (% tasosta 25-vuotiaana) 100 75 tupakoimaton 50 25 invaliditeetti kuolema herkkä tupakoija lopettanut 45-vuotiaana epäherkkä tupakoija lopettanut 65-vuotiaana 0 25 50 75 Ikä (v) KUVA 1. Keuhkojen toiminnan heikkeneminen iän myötä ja tupakoinnin lopettamisen vaikutus (Fletcher ja Peto 1977, Keuhkoahtaumatauti: Käypä hoito -suositus 2004). sinitriitti), aktivoivat tulehdussoluja tuottamaan erilaisia välittäjäaineita ja lisäävät tulehdussolujen kulkeutumista hengitysteihin ja keuhkokudokseen (Kinnula ym. 1995). Tupakansavu ja sen oksidantit samoin kuin aktivoituneet tulehdussolut osallistuvat myös kasvutekijöiden ja matriksimetalloproteinaasien aktivaatioon, mikä edistää proteaasi-antiproteaasitasapainon häi riötä ja kudostuhon etenemistä. Elimistön puolustusmekanismit reagoivat myrkyllisiin kaasuihin ja partikkeleihin epäspesifisten ja immunologisten puolustusmekanismien avulla. Keuhkoissa on eksogeenisia yhdisteitä ja toksiineja vastaan tehokas puolustusjärjestelmä, joka häiriintyy tupakanpolttajilla. Tärkeimpiä epäspesifisiä puolustusmekanismeja ovat värekarvatoiminta, epiteelin läpäisemättömyys sekä akuutti tulehdusreaktio. Keuhkossa on hyvin pitkälle kehittynyt soluspesifinen antioksidanttipuolustus, johon liittyvät entsyymit ilmentyvät varsinkin hengitystie- ja alveoliepiteelin alueella solunsisäisesti ja ekstrasellulaarisen matriksin alueella (Kinnula ja Crapo 2003). Kroonisessa tulehduksessa puolustukseen osallistuu myös soluvälitteinen immuniteetti. Krooninen tulehdus ja limakalvovaurio käynnistää myös elimistön korjausprosessin, joka korjaa epiteeliä sekä kasvattaa verisuonia ja sidekudosta. Niin ikään näiden korjausmekanismien toiminta on häiriintynyt tupakanpolttajan keuhkoissa. Tyypillisiä keuhkoahtaumataudin muutoksia esiintyy hengitysteissä ja niitä ympäröivässä keuhkorakkularakenteessa. Nämä muutokset poikkeavat merkittävästi astmassa tavattavista muutoksista (kuvat 2 ja 3, taulukko 2). Tämä selittää myös näiden kahden tautiryhmän erilaista vastetta lääkehoitoihin. Tyypillisiä löydöksiä keuhkoahtaumataudissa ovat varsinkin neutrofiilien, makrofagien ja lymfosyyttien määrän lisääntyminen ja tulehdussolujen aktivoituminen. Limakalvo on hypertrofioitunut ja limakalvon alainen tukikudos paksuuntunut. Submukoosan rauhaset tuottavat normaalia enemmän limaa, ja rauhaset ovat laajentuneita. Astmasta poiketen myös limasoluja esiintyy normaalia enemmän varsinkin pienissä bronkuksissa ja bronkiolien alueilla. Suurten hengitysteiden submukoosarauhasten seroosinen erite on vähentynyt, mikä toisaalta voi myös lisätä bakteerikolonisaatiota. Epiteelisoluissa on havaittavissa metaplasiaa ja värekarvallisten solujen määrän vähentymistä. Clara-solut, joilla on merkitystä mm. bronkiaa- Keuhkoahtaumataudin varhais diagnostiikka toimintakokeista tulehdustutkimuksiin 2423
Suuret hengitystiet Limaa erittävät solut ja rauhaset Epiteelin metaplasia, värekarvalliset solut Tulehdus: makrofagit, CD8-positiiviset lymfosyytit, neutrofiilit Pienet hengitystiet Limaa erittävät solut ja rauhaset Tulehdus: makrofagit, CD8-positiiviset lymfosyytit, neutrofiilit Sidekudoksen lisääntyminen, sileälihaskerros Keuhkorakkulat Emfyseema Elastinen rakenteen tuhoutuminen KUVA 2. Keuhkoahtaumatautiin liittyvät patologisanatomiset muutokset. lisen surfaktantin tuotossa ja solupuolustuksessa, ovat vähentyneet ja korvautuneet osittain lima soluilla. Yksi hyvin tyypillinen piirre keuhkoahtaumataudissa on pienten hengitysteiden ahtautuminen, jolla on todettu olevan keskeinen merkitys myös taudin etenemisessä (Hogg ym. 2004). Ilmiö johtuu keuhkoahtaumataudissa pääosin hengitysteiden seinämän paksuuntumisesta, liman kertymisestä hengitysteihin ja tulehdussolujen lisääntymisestä. Mahdollisesti krooniseen bakteerikolonisaation ja infektioon liittyen vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavien hengitysteihin kertyy myös lymfosyyttien muodostamia follikkeleita. Seinämän paksuuntumiseen vaikuttavat epiteeli, epiteelin alaisen sidekudoksen lisääntyminen, sileälihaskerroksen hypertrofia ja keuhkoputkea ympäröivän adventitiakudoksen lisääntyminen. Keuhkoahtaumatautiin liittyy myös emfyseema eli alveolirakenteen tuhoutuminen ja siten hengittävän pinnan pienentyminen. Tämä liittyy keskeisesti edellä mainittuihin solun oksidantti-antioksidantti- ja proteaasi-anti proteaasitasapainon häiriöihin, jotka johtavat alveoliepiteelin vaurioon, solupuolustuksen heikentymiseen ja korjausprosessiin. Vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla esiintyy myös systeemistä tulehdusta ja sen aiheut tamia ongelmia, kuten sydän- ja verisuonisairauksia, osteoporoosia ja lihaskunnon heikkenemistä (Gan ym. 2004). Varhaisdiagnostiikan merkitys Sairauden varhaisella toteamisella ja riskiryhmien seulonnalla ei ole merkitystä, ellei sairauden ennusteeseen pystytä vaikuttamaan. Esimerkiksi astmassa varhain aloitettu hoito inhaloitavilla kortikosteroideilla parantaa ennustetta ja lieventää taudinkuvaa (Haahtela ym. 1994). Keuhkoahtaumataudissa näiden lääkkeiden vaikutus keuhkojen toiminnan huononemiseen on ollut merkitsevästi pienempi (Sutherland ym. 2003). Useat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että keuhkoahtaumataudin eteneminen hidastuu, jos tupakointi lopetetaan (Fletcher ja Peto 1977, Anthonisen ym. 1994) (kuva 1). Myös lopetusyritysten ja väliaikaisen tupakoimattomuuden on todettu hidastavan keuhkojen toiminnan huonontumista (Pelkonen ym. 2424 P. Rytilä ja V. Kinnula
Tupakansavu Epiteelisolu Makrofagi Transformoiva kasvutekijä beeta Sidekudoksen kasvutekijä Interleukiini 8 CXC-kemokiinit Leukotrieeni B 4 Fibroblasti CD8 + - lymfosyytti Neutrofiili PROTEAASIT Neutrofiilien tuottama elastaasi Katepsiinit Matriksimetalloproteinaasit Fibroosi Pienten hengitysteiden obstruktio Alveolirakenteen tuhoutuminen Emfyseema Lisääntynyt limaneritys Krooninen bronkiitti KUVA 3. Keuhkoahtaumatautiin liittyvät tulehdukselliset muutokset. Tupakansavu aktivoi hengitysteissä olevia makrofageja, jotka erittävät neutrofiilien kemotaksista ja aktivaatiota lisääviä välittäjäaineita. Neutrofiilit erittävät sidekudosta hajottavia proteaaseja, jotka lisäävät myös limaneritystä. Sytotoksisten T-solujen (CD8+) lisääntyminen ja fibroblastien aktivoituminen ovat myös yhteydessä fibroosin kehittymiseen ja alveolaarisen tukirakenteen tuhoutumiseen. Mukailtu Barnesin (2004) artikkelista. 2001). Keskeinen tavoite keuhkoahtaumataudin diagnostiikassa olisi siis taudin varhainen toteaminen ja tupakasta vieroitus. Keuhkoahtaumataudin diagnoosi viivästyy usein monestakin syystä. Potilaat eivät hakeudu lääkäriin ajoissa, sillä alkava tauti on usein lähes oireeton tai potilas on oireisiinsa (esimerkiksi rasitushengenahdistukseen) tottunut. Tyypillisiä oireita hengenahdistuksen lisäksi ovat yskä ja limannousu sekä hengityksen vinkuminen. Oireet kuitenkin kehittyvät hiipien, ja diagnoosi viivästyy useimmiten niin paljon, että keuhkojen toimintakyky on jo huomattavalta osalta hävinnyt. Oireet lisääntyvät tyypillisesti esimerkiksi hengitystietulehduksen yhteydessä. Pitkälle edenneessä taudissa hengenahdistusta ilmaantuu jo pienessäkin rasituksessa ja pahenemisvaiheet kestävät pidempään ja niitä esiintyy useammin; vielä nykyäänkin diagnoosiin päädytään usein vasta tässä vaiheessa. Potilailla, jotka hakeutuvat esimerkiksi perusterveydenhuollon lääkärin vastaanotolle hengitystieoireiden takia, ei välttämättä osata epäillä keuhkoahtaumatautia. Kliininen tila on tällöin useimmiten normaali, vaikka kyse voi olla jo merkittävästä keuhkoahtaumataudista. Kaikilta potilailta tulisi kysyä tupakoinnista ja kirjata tiedot ylös sairauskertomukseen (nykyiset tupakointitavat sekä tupakoinnin kesto ja määrä). Kaikilta yli 20 aski vuotta tupakoineilta tulisi kysyä keuhko ahtaumatautiin liittyviä oireita tarkemmin. Myös sukuanamneesilla on merkitystä. Keuhkoahtaumataudin varhais diagnostiikka toimintakokeista tulehdustutkimuksiin 2425
Kliinisfysiologinen diagnostiikka Keuhkoahtaumataudin diagnoosi perustuu edelleen virtaustilavuusspirometriassa todettuun hengitystieahtaumaan (obstruktioon). Se tulee kuitenkin esille vasta, kun hengitysteissä on tapahtunut merkittävää soluvauriota (taulukko 1). Spirometria on käyttökelpoisin, objektiivisin ja toistettavin tutkimus keuhkoahtaumataudin varhaisdiagnostiikassa. Spirometrian luotettava suorittaminen vaatii riittävää laadunvalvontaa, laitteen säännöllisen kalibroinnin sekä kokemusta itse tutkimuksesta ja tulosten tulkinnasta. Spirometriasta saatavista parametreista on käytetty laajimmin uloshengityksen sekuntikapasiteettia (FEV 1 ). Se on myös parhaiten dokumentoitu suure keuhkoahtaumataudin diagnostiikassa, seurannassa ja vaikeusasteen määrittämisessä. Viime aikoina kansainvälisissä suosituksissa on käytetty myös sekuntikapasiteetin ja vitaali kapasiteetin (FVC) suhdetta (taulukko 1). Diagnoosivaiheen spirometriaan pitää aina liittää myös bronkodilataatiokoe (Keuhkoahtaumatauti: Käypä hoito -suositus 2004, Sovijärvi ym. 2004). Keuhko ahtaumataudissa bronkodilataatiovastetta ei todeta tai se on vähäinen. Yli 15 %:n, tulevien kriteerien mukaan yli 12 %:n tai vähintään 200 ml:n (Astman Käypä hoito -suosituksen päivitys, valmisteilla) suurenema FEV 1 -arvossa viittaa astman suuntaan. Keuhkoahtaumataudin yhteydessä spirometriassa todettava korjaamaton obstruktio heijastaa sekä emfyseemaan liittyvää alveolaarisen tukirakenteen pettämistä että pienten hengitysteiden ahtaumaa (kuva 4). Pienten ilmateiden ahtautumisella on merkittävä osuus keuhkoahtaumataudin patofysiologiassa. Pienten hengitysteiden ahtauman tutkiminen on kuitenkin vaikeaa. Spirometriassa todetut keski- ja loppuvaiheen virtausarvot tasoilla 50 % ja 25 % nopeasta vitaalikapasiteetista (MEF 50 ja MEF 25) ovat alttiita virhelähteille (American Thoracic Society 1987, Quanjer ym. 1993). Vaikka MEF-arvoja ei kansainvälisissä ohjeistoissa suositella, niitä voidaan kuitenkin mielestämme käyttää tupakasta vieroituksen apuna. Hollantilaisessa tutkimuksessa todettiin, että TAULUKKO 2. Astman ja keuhkoahtaumataudin eroja. Astma Keuhkoahtaumatauti Atopia +++ +/ Tupakointi + +++ Hengitystieobstruktio korjaantuva pääosin korjaantumaton Hyperreaktiivisuus +++ +/ Diffuusiokapasiteetti normaali pienentynyt Ysköksen solut eosinofiilit neutrofiilit Uloshengityksen suurentunut normaali NO-pitoisuus spirometria pitää tehdä neljälle yskästä kärsivälle tupakoitsijalle, jotta löydettäisiin yksi riski potilas (FEV 1 alle 80 %) (van Schayck ym. 2002). Spirometria osoitti obstruktion 45 %:lla oireilevista yli 60-vuotiaista. Tässä aineistossa spirometrian suorittaminen ilman bronkodilataatiokoetta kesti neljä minuuttia ja yhden keuhkoahtaumatautipotilaan löytäminen vei aikaa noin 15 minuuttia ja kustannukset olivat 5 10 euroa. Puolassa tehdyssä tutkimuksessa löydettiin obstruktio 31 %:lta yli 40-vuotiaista, jotka olivat tupakoineet yli kymmenen askivuotta (Zielinski ja Bednarek 2001). Yhdysvalloissa on suositeltu spirometriaa yli 45-vuotiaille pitkään tupakoineille ja kaikille tyypillisistä hengitystieoireista kärsiville. On huomattava että 35-vuotias on voinut tupakoida jo yli 20 vuotta, mikä riittää merkittävän keuhkoahtaumataudin kehittymiseen. Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa löydettiinkin yllättävän paljon keuhkoahtaumatautia myös nuorilla (20 44-vuotiailla) tupakoitsijoilla ja lievänkin taudin esiintyvyys oli selkeästi yhteydessä terveyspalvelujen käyttöön (de Marco ym. 2004). Spirometria tulisikin tehdä kaikille oireileville tupakanpolttajille. Tämä tutkimus voidaan rinnastaa verenpaineen tai veren rasva-arvojen mittaamiseen sydän- ja verisuonisairauksien riskin arvioinnissa. Normaali PEF-arvo ei sulje pois lievää obstruktiota. Toisaalta tuoreessa englantilaisessa tutkimuksessa PEF todettiin pieneksi (alle 80 % viite arvosta) lähes 90 %:lla keuhkoahtaumatautia sairastavista (Jackson ja Hubbard 2003). PEF on vähemmän herkkä suure kuin FEV 1, mutta se on käytännössä aina mitattavissa ja tutkimus on 2426 P. Rytilä ja V. Kinnula
Terve keuhkoputki Keuhkoahtaumatauti Alveolaarisen tukirakenteen tuhoutuminen (emfyseema) Tulehdus Lisääntynyt limaneritys Fibroosi KUVA 4. Hengitystieahtauman mekanismit keuhkoahtaumataudissa. Terveet hengitystiet pysyvät uloshengityksen aikana auki alveolaarisen tukirakenteen avulla. Keuhkoahtaumataudissa tämä tukirakenne tuhoutuu ja hengitystiet sulkeutuvat uloshengityksen aikana, mikä johtaa ansailman ja hyperinflaation syntymiseen. Pienet hengitystiet ovat ahtautuneet myös lisääntyneen tulehduksen, limanerityksen ja fibroosin takia. Mukailtu Barnesin (2004) artikkelista. halpa ja helppo, kun muutamat virhelähteet (mm. ponneton puhallus) on huomioitu. PEF-seuranta on hyvä keino astman ja keuhkoahtaumataudin erotusdiagnostiikassa. Erotusdiagnostiikka astman suhteen on tärkeä sairauksien erilaisen etiologian, perusmekanismien, ennusteen ja hoidon kannalta (van Schayck ja Chavannes 2003). Hengitysteiden ahtautuminen lisää myös hengitysteiden virtausvastusta. Tätä voidaan mitata oskillometrialla ja kehopletysmografialla. Myös pienten hengitysteiden ahtautumiseen liittyvää hyperinflaatiota voidaan mitata kehopletysmografialla. Nämä tutkimukset ovat kuitenkin kalliimpia, ja niissä mitattavat suureet vaihtelevat niin paljon, ettei niiden luotettava käyttö perusterveydenhuollossa ole mahdollista. Diffuusiokapasiteetti ja valtimoveren verikaasuanalyysin tulos ovat yleensä normaaleja lievässä keuhkoahtaumataudissa, eikä niiden käyttö siten paranna varhaisdiagnostiikkaa. Hengitystietulehduksen tutkiminen Indusoitu yskös. Ysköstutkimus on vanha menetelmä, jota on viime vuosina kehitetty astmaan ja keuhkoahtaumatautiin liittyvän hengitystietulehduksen toteamiseksi erityisesti tieteellisissä tutkimuksissa (Rytilä ja Malmberg 2003). Koska kaikki potilaat eivät pysty antamaan spontaania yskösnäytettä, on apuna käytetty ysköksen indusointia. Indusoinnissa käytetään ultraäänisumutinta ja lievästi hypertonista suolaliuosta. Euroopan Keuhkolääkäriyhdistyksen perustama työryhmä on vastikään julkaissut menetelmän käytöstä kansainvälisen suosituksen (Djukanovic ym. 2002). Suosituksen mukaan toteutettuna toimenpide on potilaalle turvallinen ja riittävä näyte saadaan noin 80 %:lta. Indusoitu yskösnäyte sisältää tulehdussolujen lisäksi niiden erittämiä proteiineja, erilaisia tulehduksenvälittäjäaineita ja plasmaeksudaation seurauksena tihkuneita plasmaproteiineja. Keuhkoahtaumatautipotilaiden ysköksissä esiintyy neutrofiliaa ja neutrofiilien erittämien tulehduksenvälittäjäaineiden pitoisuudet ovat suurentuneet (Keatings ym. 1996, Peleman ym. 1999). Joillakin potilailla esiintyy taudin stabiilissa vaiheessa myös eosinofiliaa, ja se korreloi suotuisaan steroidivasteeseen (Brightling ym. 2000). Eosinofiilien esiintyminen ysköksessä lisääntyy pahenemisvaiheen aikana (Fabbri ym. 1998). Kaiken kaikkiaan selvä eosinofilia ysköksissä (yli 5 %) viittaa kuitenkin astman suuntaan. Yskösnäytteistä on määritetty myös hengitysteiden rakenteellisiin muutoksiin liittyviä tulehduksen merkkiaineita, kuten elastaasia ja matriksimetalloproteinaaseja ja niiden vasta entsyymejä (Vignola ym. 2004). Näiden merkkiaineiden Keuhkoahtaumataudin varhais diagnostiikka toimintakokeista tulehdustutkimuksiin 2427
pitoisuudet korreloivat myös kuvantamistutkimuksissa todettuihin fibroosimuutoksiin, ja niiden määritykset saattavat tulevaisuudessa olla hyviä keinoja seurata pienten hengitysteiden fibroosin kehittymistä. Yskösnäytteistä voidaan mitata luotettavasti myös oksidatiiviseen stressiin liittyviä merkkiaineita ja elimistön puolustusmekanismeihin kuuluvien antioksidanttien pitoisuuksia (Beeh ym. 2004), mutta näiden löydösten merkitys keuhkoahtaumataudin varhaisdiagnostiikassa ja seurannassa on vielä epäselvä. Ysköstutkimuksella on erikoissairaanhoidossa jo merkitystä astman varhaisdiagnostiikan sekä astman ja keuhkoahtaumataudin erotusdiagnostiikan kannalta (taulukko 2). Uloshengityksen typpioksidin (NO) pitoisuus mitataan uloshengitysilmasta kemiluminesenssianalysaattorilla. Sen mittauskammiossa NO reagoi otsonin kanssa, jolloin vapautuu valokvantteja (Rytilä ja Malmberg 2003). Pitoisuudet ovat pieniä, ja ne ilmoitetaan yleensä yksikköinä ppb (parts per billion). Vakioidulla menetelmällä tehtyjen NO-mittausten tulokset ovat hyvin toistettavia. Uloshengityksen NO-pitoisuus on tupakoitsijoilla pienempi kuin terveillä (Persson ym. 1994). Vaikeammassa keuhkoahtaumataudissa tai taudin pahenemisvaiheessa uloshengityksen NO-pitoisuus voi kuitenkin olla suurentunut, mikä viittaa taudin aktiivisuuteen (Maziak ym. 1998). Keuhkoahtaumataudin varhaisdiagnostiikassa uloshengitysilman NO:n määritys ei todennäköisesti ole keskeinen mutta nykytiedon valossa sillä voi olla merkitystä varsinkin astman ja keuhkoahtaumataudin erotusdiagnostiikassa (taulukko 2). Typpioksidin lisäksi uloshengitysilmasta voidaan mitata muitakin kaasumaisia keuhkoputkien tulehdusreaktion merkkiaineita. Näitä ovat mm. hiilimonoksidi, jota syntyy hemin hajoamisen ja lipidiperoksidaation seurauksena, sekä hiilivety-yhdisteet kuten pentaani ja etaani. Suuria pitoisuuksia on kuvattu esiintyvän astmassa, keuhkoahtaumataudissa ja kystisessä fibroosissa, ja niiden katsotaan heijastavan oksidatiivista stressiä hengitysteissä (Paredi ym. 2002). Nämä tutkimukset ovat alttiita virhelähteille, eikä niillä ole suurta kliinistä merkitystä Uloshengitysilman kondensaatti. Uloshengitysilman nestefaasista voidaan eristää runsaasti tulehduksen merkkiaineita. Tätä varten uloshengitysilmaa on jäähdytettävä huomattavasti, jotta neste tiivistyy keräysastiaan (Mutlu ym. 2001). Tavallisesti keräys tehdään siten, että tutkittava hengittää lepohengitystä laitteeseen, jossa uloshengitysilma johdetaan kylmän ( 20 C) kennoston läpi. Kondensaattia saadaan 10 20 minuutissa 1 3 ml. Syljen aiheuttamaa kontaminaatiota tulee välttää. Näyte voidaan säilyttää 70 C asteessa ja analysoida myöhemmin esimerkiksi kaasukromatografialla, spektrofotometrialla tai immunoanalyysein (ELISA). Näytteen standardointiin liittyy vielä monia epäselviä kysymyksiä (Horvath ym. 2005). Uloshengitysilman kondensaatin ph pystytään toistettavasti määrittämään, ja se pienenee tulehduksen yhteydessä (Vaughan ym. 2003). Y D I N A S I A T Keuhkoahtaumataudin diagnostiikka perustuu spirometriassa todettuun, pääosin korjaantumattomaan obstruktioon. Spirometria tulisi tehdä kaikille oireileville tupakoitsijoille. Tupakointi aiheuttaa keuhkoputkissa kroonisen tulehduksen, jota voidaan mitata yskösnäytteistä ja uloshengitysilmasta. Yskösnäytteen eosinofiilit viittaavat astmaan ja neutrofiilit keuhkoahtaumatautiin. Astmassa uloshengityksen typpioksidipitoisuus on suurentunut ja tupakoitsijoilla se on pieni. Diagnoosiin tulisi päästä mahdollisimman varhain, jotta tupakoinnin lopettamisen pysäyttäisi keuhkojen toiminnan huononemisen. 2428 P. Rytilä ja V. Kinnula
Uloshengitysilman kondensaatissa esiintyvät merkkiaineet ovat todennäköisesti peräisin hengitysteitä verhoavasta pintanesteestä, ja ne kulkeutuvat pyörteisen ilmavirran irrottamissa mikroskooppisissa nestepisaroissa. Pienikokoiset yhdisteet liukenevat pisaroihin herkemmin kuin suuret. Uloshengitysilman kondensaatista eristettyjä yhdisteitä ovat esim. happiradikaalituotantoon liittyvät merkkiaineet vetyperoksidi, NO-aineenvaihdunnan tuotteet, arakidonihappo- ja prostaglandiinijohdokset sekä leukotrieenit. Uloshengitysilman kondensaatista on löydetty myös sytokiineja, kuten interleukiineja, mutta keräysmenetelmän soveltuvuus näiden mittaamiseen on vielä kiistanalainen. Terveillä tupakoitsijoilla voidaan jo osoittaa keuhkosoluvaurioon viittaavia muutoksia uloshengitysilman kondensaatissa, mutta löydösten merkitys on epäselvä (Garey ym. 2004). Näiden merkkiaineiden potentiaalinen hyöty keuhkoahtaumataudin varhaisdiagnostiikassa on osoittamatta. Veri- ja virtsakokeet. Viime vuosina on saatu tietoa myös keuhkoahtaumatautiin liittyvän systeemisen tulehduksellisen komponentin merkityksestä (Gan ym. 2004). Poikkileikkaustutkimuksissa on osoitettu, että keuhkoahtaumatautia sairastavilla on normaaleihin verrokkeihin nähden suuremmat CRP:n, fibrinogeenin tuumorinekroositekijä alfan sekä interleukiini 6:n ja 8:n pitoisuudet seerumissa ja veren leukosyyttimäärä on suurentunut. Systeemisen tulehduksen on osoitettu olevan ateroskleroosin, kakeksian sekä osteoporoosin riskitekijä. Vaikeaa keuhko ahtaumatautia sairastavilla esiintyy runsaasti näitä liitännäissairauksia, ja ne vaikuttavat merkittävästi myös kuolleisuuteen. Toistaiseksi ei tiedetä, pystytäänkö edellä mainittuja seerumista mitattavia tulehduksen merkkiaineita käyttämään keuhkoahtaumataudin varhaisdiagnostiikassa. Kuvantamistutkimukset. Keuhkojen röntgenkuvauslöydös on usein normaali pitkällekin edenneessä keuhkoahtaumataudissa. Olutleiketietokonetomografia on huomattavasti herkempi menetelmä emfyseeman toteamiseen, mutta sen hinta on ainakin kymmenkertainen spirometriaan verrattuna. Siinä tutkittava myös altistuu suurelle sädeannokselle. Pienten ilmateiden ahtautumisen ja fibroosin kehittymisen arvioiminen uloshengitysvaiheen kuvista on huomattavasti hankalampaa ja vaatii radiologilta erityistä kokemusta. Uusia menetelmiä pienten hengitysteiden kuvantamiseen on kehitteillä (Monfraix ym. 2005). Lopuksi Keuhkoahtaumataudin diagnoosi perustuu edelleen spirometriaan, joka tulisi tehdä herkästi hengitystieoireista kärsivälle tupakoitsijalle. Hengitystietulehduksen tutkimista esimerkiksi indusoidusta yskösnäytteestä voidaan käyttää astman ja keuhkoahtaumataudin erotusdiagnostiikan apuna ja hoidon suunnittelussa ainakin erikoissairaanhoidossa. Tulevaisuudessa uloshengitysilmasta mitattavat merkkiaineet voivat parantaa varhaisdiagnostiikkaa, mutta luotettavien mittausmenetelmien kehitys on vasta alussa. Kirjallisuutta American Thoracic Society (ATS). Standardization of spirometry-1987 update. Statement of the American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1987;136:1285 98. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, ym. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272:1497 505. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004;56:515 48. Beeh KM, Beier J, Koppenhoefer N, Buhl R. Increased glutathione disulfide and nitrosothiols in sputum supernatant of patients with stable COPD. Chest 2004;126:1116 22. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, ym. Sputum eosinophilia and shortterm response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1480 5. de Marco R, Accordini S, Cerveri I, ym. An international survey of chronic obstructive pulmonary disease in young adults according to GOLD stages. Thorax 2004;59:120 5. Djukanovic R, Sterk PJ, Fahy JV, Hargreave FE. Standardised methodology of sputum induction and processing. Eur Respir J Suppl 2002;37:1s 2s. Fabbri L, Beghe B, Caramori G, Papi A, Saetta M. Similarities and discrepancies between exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;53:803 8. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977;1:1645 8. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59:574 80. Garey KW, Neuhauser MM, Robbins RA, Danziger LH, Rubinstein I. Keuhkoahtaumataudin varhais diagnostiikka toimintakokeista tulehdustutkimuksiin 2429
Markers of inflammation in exhaled breath condensate of young healthy smokers. Chest 2004;125:22 6. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, ym. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331:700 5. Hassett C, Aicher L, Sidhu JS, Omiecinski CJ. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants. Hum Mol Genet 1994;3:421 8. He JQ, Connett JE, Anthonisen NR, Pare PD, Sandford AJ. Glutathione S-transferase variants and their interaction with smoking on lung function. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:388 94. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, ym. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645 53. Horvath I, Hunt J, Barnes PJ. Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions. Eur Respir J 2005;26:523 48. Jackson H, Hubbard R. Detecting chronic obstructive pulmonary disease using peak flow rate: cross sectional survey. BMJ 2003;327:653 4. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes DM. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:530 4. Kinnula VL, Crapo JD. Superoxide dismutases in the lung and human lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1600 19. Kinnula VL, Crapo JD, Raivio KO. Generation and disposal of reactive oxygen metabolites in the lung. Lab Invest 1995;73:3 19. Keuhkoahtaumatauti [online]. Käypä hoito -suositus. Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2004 [päivitetty 1.3.2004]. Saatavilla Internetissä: www. kaypahoito.fi Laasonen K, Uitti J. Bronkiitti ja keuhkoahtaumatatuti työperäisinä sairauksina. Duodecim 2001;117:156 61. Laitinen LA, Koskela K. Chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease: Finnish National Guidelines for Prevention and Treatment 1998-2007. Respir Med 1999;93:297 332. Maziak W, Loukides S, Culpitt S, Sullivan P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:998 1002. Monfraix S, Bayat S, Porra L, ym. Quantitative measurement of regional lung gas volume by synchrotron radiation computed tomography. Psys Med Biol 2005;50:1 11. Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1269 76. Mutlu GM, Garey KW, Robbins RA, Danziger LH, Rubinstein I. Collection and analysis of exhaled breath condensate in humans. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:731 7. Paredi P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Analysis of expired air for oxidation products. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:S31 S37. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS; COLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256 76. Peleman RA, Rytilä PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999;13:839 43. Pelkonen M, Notkola IL, Tukiainen H, Tervahauta M, Tuomilehto J, Nissinen A. Smoking cessation, decline in pulmonary function and total mortality: a 30 year follow up study among the Finnish cohorts of the Seven Countries Study. Thorax 2001;56:703 7. Persson MG, Zetterstrom O, Agrenius V, Ihre E, Gustafsson LE. Singlebreath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers. Lancet 1994;343:146 7. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl 1993;16:5 40. Rytilä P, Malmberg P. Astmatulehduksen uudet noninvasiiviset tutkimukset. Duodecim 2003;119:1039 47. Sovijärvi A, Piirilä P, Korhonen O, Louhiluoto E, Pekkanen L. Spirometriaja PEF-mittausten suoritus ja arviointi. Moodi 2004. Sutherland ER, Allmers H, Ayas NT, Venna AJ, Martin RJ. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 2003;58:937 41. van Schayck CP, Chavannes NH. Detection of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Eur Respir J Suppl 2003;39:16s 22s. van Schayck CP, Loozen JM, Wagena E, Akkermans RP, Wesseling GJ. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study. BMJ 2002;324:1370. Vaughan J, Ngamtrakulpanit L, Pajewski TN, ym. Exhaled breath condensate ph is a robust and reproducible assay of airway acidity. Eur Respir J 2003;22:889 94. Vestbo J, Lange P. Can GOLD Stage 0 provide information of prognostic value in chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med 2002;166:329 32. Vignola AM, Paganin F, Capieu L, ym. Airway remodelling assessed by sputum and high-resolution computed tomography in asthma and COPD. Eur Respir J 2004;24:910 7. Zielinski J, Bednarek M. Early detection of COPD in a high-risk population using spirometric screening. Chest 2001;119:731 6. PAULA RYTILÄ, LT, erikoislääkäri paula.rytila@hus.fi HYKS:n iho- ja allergiasairaala, allergiaklinikka PL 160, 00029 HUS VUOKKO KINNULA, professori, ylilääkäri HYKS:n keuhkosairauksien klinikka ja Helsingin yliopisto PL 340, 00029 HUS 2430