Mikroskooppiset koliitit kroonisen ripulin aiheuttajina. Ritva Koskela

Transkriptio

1 Katsaus Mikroskooppiset koliitit kroonisen ripulin aiheuttajina Ritva Koskela Mikroskooppisella koliitilla tarkoitetaan tilaa, jossa kroonista ripulia sairastavalla todetaan tulehdusmuutoksia kudosnäytteessä, joka on otettu endoskopiassa normaalin näköisestä paksusuolesta. Tämän taudin alaluokkina pidetään histologisesti toisistaan erotettavia kollageenikoliittia ja lymfosyyttistä koliittia, jotka muistuttavat toisiaan mm. taudinkuvaltaan ja esiintyvyydeltään. Kroonista ripulia sairastavista noin 10 %:lla on todettu mikroskooppista koliittia. Sitä esiintyy yleisimmin yli 50-vuotiailla, ja ainakin kollageenikoliittipotilaista suurin osa on naisia. Tilan etiologiaa ja patogeneesiä ei tunneta. Osalla mikroskooppista koliittia sairastavista esiintyy myös muita kroonisia tulehdustai autoimmuunitauteja. Mikroskooppiset koliitit ovat hyvänlaatuisia sairauksia, vaikka oireet voivat ajoittain olla hankalia. Lääkehoito on oireenmukaista, eikä pysyvää ylläpitohoitoa useinkaan tarvita. Paksusuolen tähystystutkimukset ja limakalvonäytteiden tutkiminen ovat tuoneet merkittävän lisän kroonisen ripulin diagnostiikkaan. Viime vuosikymmeninä on löydetty uudentyyppisiä paksusuolentulehduksia. Lindström (1976) kuvasi kollageenikoliitin: kroonista ripulia sairastavalla keski-ikäisellä naisella todettiin peräsuolen limakalvon epiteelin alla paksuuntunut kollageenikerros näytteessä, joka oli otettu normaalin näköisestä suolesta. Vuonna 1980 Read ym. (1980) löysivät ripulipotilailta tulehdusmuutoksia ilman lisääntynyttä subepiteliaalista kollageenikerrosta, ja tämä tila nimettiin mikroskooppiseksi koliitiksi. Mikroskooppiselle tulehduslöydökselle on tyypillistä epiteelinsisäinen lymfosyyttivaltainen solulisä, ja Lazenby ym. (1989) suosittelivat käytettäväksi histologista löydöstä tarkemmin kuvaavaa termiä lymfosyyttinen koliitti. Kollageenikoliitti ja lymfosyyttinen koliitti muistuttavat toisiaan mm. kliinisiltä ominaisuuksiltaan ja osittain histologiselta löydökseltään, mutta niillä on patogeneettisiä ja epidemiologisia eroja. Sekä lymfosyyttisen koliitin muuttumista kollageenikoliitiksi että kollageenikoliitin muuntumista lymfosyyttiseksi koliitiksi on kuvattu. Kollageeni- ja lymfosyyttikoliitteja pidetään erillisinä mutta samantyyppisinä sairauksina. Termiä mikroskooppinen koliitti käytetään näiden sairauksien yhteisnimityksenä (Lazenby ym. 1989, Veress ym. 1995, Baert ym. 1999). Epidemiologia Kollageenikoliiteista on tehty joitakin epidemiologisia selvityksiä Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Tautia löytyy yleisimmin yli vuotiailta ripulipotilailta, mutta sitä on kuvattu myös lapsilla. Se on selvästi yleisempi naisilla kuin miehillä: suhdeluku on vaihdellut eri tutkimuksissa välillä :1. Örebron alueella tehdyn epidemiologisen selvityksen mukaan kollageenikoliitin ilmaantuvuus on oireiden perusteella laskettuna 1.2 sataatuhatta asukasta kohti ja his- 16 Duodecim 2001;117:16 22 R. Koskela

2 tologisesta diagnoosista laskettuna 1.8/ , ja esiintyvyys 15.7/ Saman alueen koko kolonoskopia-aineistossa kollageenikoliitin osuus oli noin 0.6 % (Bohr ym. 1995). Kroonista ripulia sairastavien kolonoskopia-aineistoista kollageenikoliitin ilmaantuvuudeksi on laskettu % (Jawhari ja Talbot 1996, Fernandez- Banares ym. 1999, Fine ym. 2000). Epidemiologinen tieto lymfosyyttisistä koliiteista on vielä niukkaa, eikä tämän taudin diagnostiikkakaan ole vielä vakiintunut kaikkialla. Myös lymfosyyttinen koliitti on tavallisimmin yli 50-vuotiaiden sairaus. Aikaisemmin se on näyttänyt olevan yhtä yleinen naisilla kuin miehillä, mutta muutamien uusien selvitysten mukaan sukupuolijakauma on ollut lähes vastaavasti naisvaltainen kuin kollageenikoliitissa. (Lazenby ym. 1989, Veress ym. 1995, Mullhaupt ym. 1998, Baert ym. 1999). Yhdysvaltalaisessa 809 potilaan aineistossa noin 10 %:lla kroonista ripulia sairastavista oli mikroskooppinen koliitti, ja näistä noin puolet oli lymfosyyttisiä koliitteja (Fine ym. 2000). Espanjalaisessa selvityksessä sairastuvuus lymfosyyttiseen koliittiin oli 3.1/ , mikä oli lähes kolminkertainen kollageenikoliitin paikalliseen ilmaantuvuuteen verrattuna (Fernandez-Banares ym. 1999). Taudinkuva Sekä kollageenikoliitin että lymfosyyttisen koliitin tyyppioire on krooninen, vetinen tai konsistenssiltaan vaihteleva ripuli. Muita oireita ovat mahakivut, ilmavaivat ja vatsan turvotustaipumus, ja myös ummetusta on kuvattu (Wang ym. 1999). Ripulointitaajuus vaihtelee muutamasta kerrasta jopa kertaan päivässä, ja hankalaan oireiluun voi liittyä öinen ulostamisen tarve sekä ulosteenpidätyskyvyttömyys. Osa potilaista laihtuu taudin akutisoitumisvaiheissa useita kiloja, mutta tauti johtaa harvoin hankalaan kuivumiseen. Oireet voivat alkaa vähitellen tai äkillisesti. Yleensä tauti on krooninen ja relapsoiva, hyvin harvoin kyseessä on vain yksi ohimenevä sairastamisjakso (Bohr ym. 1996, Jawhari ja Talbot 1996). Lymfosyyttisen koliitin taudinkuva ja -kulku ovat keskimäärin lievempiä kuin kollageenikoliitin (Baert ym. 1999). Diagnostiikka Diagnostiikka ja erotusdiagnostiikkakin perustuvat paksusuolen tähystyslöydökseen ja limakalvonäytteiden histologiaan. Suolen limakalvo on yleensä endoskooppisesti normaalin näköistä, mutta joskus todetaan paikallista turpeutta, punoitusta ja petekioita (Lindström 1976, Read ym. 1980, Bohr ym. 1996, Schiller 1999). Koska histologiset löydökset voivat esiintyä limakalvolla läiskittäisinä ja intensiteetiltään vaihtelevina, näytteitä on otettava riittävästi eri puolilta paksusuolta. Kollageenikerros ei ole aina selvästi paksuuntunut peräsuolessa, mutta muita tulehduslöydöksiä löytyy distaalisestakin suolesta. Mikroskooppisen koliitin toteamiseen riittävät yleensä sigmoideoskopiassa otetut kudosnäytteet, mutta kolonoskopia on suositeltavampi tutkimus varsinkin vanhoilla henkilöillä ripulin muiden syiden pois sulkemiseksi (Goff ym. 1997, Jawhari ja Talbot 1996). Muut paksusuolitulehdukset eroavat yleensä taudinkuvaltaan, tähystyslöydökseltään ja kudosmuutoksiltaan mikroskooppisista koliiteista. Kroonisen ripulin muita syitä (taulukko 1) etsitään laboratoriokokein ja lisätutkimuksin. Mikroskooppisille koliiteille spesifisiä laboratoriokoelöydöksiä ei ole. Potilaalta voi löytyä samanaikaisesti muukin ripulia aiheuttava, spesifistä hoitoa vaativa sairaus tai tila, kuten hypertyreoosi, keliakia, sappihappojen imeytymishäiriö tai laktoosi-intoleranssi. Keliakia olisi suljettava pois pohjukaissuolen kudosnäyttein kaikilta mikroskooppista koliittia sairastavilta (Bohr ym. 1996, Jawhari ja Talbot 1996, Schiller 1999). Histologia Kollageenikoliitin tyyppilöydös on tyvikalvon alaisen kollageenikerroksen paksuuntuminen (kuva 1 B). Yli 10 µm:n paksuista kollageenivyöhykettä on pidetty diagnostisena kriteerinä kollageenikoliitille. Kerros muodostuu ainakin tyyppien I, III, IV ja VI kollageenisäikeistä ja solunulkoisesta glykoproteiinista tenaskiinista (Bohr ym. 1996, Aigner ym. 1997). Muutos on yleensä selvin paksusuolen alku- ja keskivaiheilla peräsuolessa ei aina ole paksuuntunutta kol- Mikroskooppiset koliitit kroonisen ripulin aiheuttajina 17

3 Taulukko 1. Kroonisen ripulin syitä. Koliitit haavainen paksusuolitulehdus Crohnin tauti mikroskooppiset koliitit iskeeminen suolitulehdus sädekoliitti Maha-suolikanavanleikkaukset vagotomia, gastrektomia, suoliresektiot Mekaaninen ahtauma paksusuolikasvain suolistriktuura ylivuotoripuli Infektiot bakteerit, parasiitit Ohutsuoliperäiset syyt keliakia laktoosi-intolenranssi ym. imeytymishäiriöt bakteerien liikakasvu sappihappojen imeytymishäiriö Motiliteettihäiriöt autonominen neuropatia, diabetes mellitus ym. Endokrinologiset syyt hypertyreoosi, feokromosytooma jne., neuroendokrinologiset kasvaimet (gastrinooma, karsinoidisyndrooma jne.) Haiman eksokriininen vajaatoiminta Amyloidoosi Lääkkeet antibiootit, lääkkeiden sivuvaikutukset laksatiivien liikakäyttö Ärtyvän paksusuolen oireyhtymä Idiopaattinen ripuli lageenikerrosta. Histologisessa diagnostiikassa virheitä voivat aiheuttaa vino leikesuunta, muista syistä johtuva fibroosi ja joskus epiteelinalainen amyloidikertymä (Veress ym. 1995, Schiller 1999). Lymfosyyttiselle koliitille on tyypillistä intraepiteliaalinen tasainen lymfosyytti-infiltraatio (kuva 1 A), joka voi olla vähäisempää suolen distaaliosassa. Diagnostisena rajana pidetään yli lymfosyytin löytymistä sataa epiteelisolua kohti (Lazenby ym. 1989, Baert ym. 1999, Wang ym. 1999). Myös kollageenikoliitissa todetaan joskus samankaltaista epiteelinsisäistä lymfosyyttilisää (Veress ym. 1995). Sekä kollageenikoliitissa että lymfosyyttisessä koliitissa esiintyy normaalia enemmän lymfosyytti- ja plasmasoluvaltaista tulehdussolukkoa lamina propriassa. Lisäksi todetaan vaihtelevasti pintaepiteelin degeneraatiota ja irtoamista. Näitä tulehdusmuutoksia on yleensä kauttaaltaan paksusuolessa (Lazenby ym. 1989, Wang ym. 1999, Fine ym. 2000). Joskus mikroskooppisissa koliiteissa esiintyy ileumin limakalvomuutoksia: on kuvattu intraepiteliaalista lymfosyyttilisää, villusmuutoksia ja subepiteliaalista kollageenikertymää. Joskus kollageenikertymä on todettu myös muualla ruoansulatuskanavassa (Veress ym. 1995). Kuva. Lymfosyyttikoliitissa (A) epiteelin sisäisten lymfosyyttien määrä (nuolet) on vahvasti lisääntynyt ja myös lamina propriassa on tulehdussolulisää. Kollageenikoliitissa (B) pintaepiteelin alainen kollageenikerros on paksuuntunut (nuolet). Suurennus x 96. Hematoksyliini-eosiinivärjäys. 18 R. Koskela

4 Liitännäissairaudet Jopa 40 %:lla kollageenikoliittia sairastavista on todettu yksi tai useampi krooninen tulehduksellinen tai autoimmuunivälitteinen sairaus (taulukko 2). Yleisimmät näistä ovat nivelreuma ja muut sidekudossairaudet, kilpirauhassairaudet, diabetes ja keliakia. Myös nivel- ja lihaskipuja esiintyy (Bohr ym. 1996, Goff ym. 1997). Samantyyppisten sairauksien on todettu liittyvän lymfosyyttisiin koliitteihin (Baert ym. 1999). Crohnin tautia tai haavaista paksusuolitulehdusta on joskus kuvattu mikroskooppista koliittia sairastavilla (Bohr ym. 1996, Wang ym. 1999). Keliakiaa esiintyy normaalia enemmän kollageeni- ja lymfosyyttikoliittipotilailla. Mikroskooppista koliittia voi löytyä keliaakikolta ennen ruokavaliohoidon aloitusta, mutta toisaalta sitä on kuvattu esiintyneen myös ohutsuolimuutosten korjaantumisen jälkeen sekä hoitoresistentissä refraktaarikeliakiassa. Keliakiapotilailla voi ilmetä myös lievää epiteelinsisäistä lymfosyyttilisää ilman muita mikroskooppisen koliitin muutoksia (Bohr ym. 1996, Fine ym. 1998b, Baert ym. 1999). Etiologia ja patogeneesi Mikroskooppisten koliittien etiologiaa ja patogeneesiä ei tunneta. On mahdollista, että jokin suolensisäinen tekijä aiheuttaa limakalvossa poikkeavan tulehdusreaktion yksilön immunologisen säätelyhäiriön vuoksi. Tämä reaktio voi olla monien osatekijöiden aiheuttamaa. On myös arveltu, että kollageeni-koliitin tai lymfosyyttisen koliitin kehittyminen voisi olla erilainen yksilöllinen vaste samaan etiologiseen tekijään (Lazenby ym. 1989, Baert ym. 1999, Schiller ym. 1999). Poikkeavan kollageenikerroksen synty aiheutuu mahdollisesti kollageenia tuottavien myofibroblastien epänormaalista toiminnasta. Lisääntynyttä kollageenisynteesiä ei ole voitu osoittaa, vaan kyse on ilmeisesti solunulkoisen rakenteen ja kollageenin vähentyneestä hajoamisesta (Aigner ym. 1997). Keliakian yhteys mikroskooppisiin koliitteihin on epäselvä. Keliakiassa todettavat ohutsuolimuutokset ja mikroskooppisen koliitin paksusuolimuutokset muistuttavat toisiaan. Keliakiaan liittyviä ryhmän II HLA-geenejä HLADQ2 ja HLADQ1,8 on todettu normaalia enemmän myös mikroskooppista koliittia sairastavilla. Näiden tautien taustalla voi olla samantyyppinen immunologinen mekanismi. Gluteeni ei sovi paksusuolimuutosten aiheuttajaksi, koska koliittimuutoksia esiintyy myös ruokavaliohoitoa noudattaneilla keliaakikoilla (Jawhari ja Talbot 1996, Baert ym. 1999, Fine ym. 1999). Potilaiden taipumus autoimmuunisairauksiin, naisvaltaisuus ja kortisonin hyvä teho oireisiin voisivat sopia autoimmuunietiologiaan (Schiller ym. 1999). Bakteeria tai sen antigeenista rakennetta, toksiinia tai virusta on pidetty myös mahdollisena tulehdusprosessin laukaisijana. Joskus mikroskooppinen koliitti alkaa äkillisesti infektioripulin tapaan, ja antibiootit tehoavat usein oireisiin ainakin väliaikaisesti (Lazenby ym. 1989). Osalla kollageenikoliittia sairastavista on todettu sappihappojen imeytymishäiriö, jonka merkitys etiologisena tekijänä on kuitenkin selvittämättä (Bohr ym. 1996, Ung ym. 2000). Monissa potilasaineistoissa on käynyt ilmi, että mikroskooppista koliittia sairastavat käyttävät normaaliväestöä enemmän tulehduskipulääkkeitä (Bohr ym. 1996, Goff ym. 1997, Wang ym. 1999). Pitkäaikaisen särkylääkityksen on todettu lisäävän suoliston permeabiliteettia, mikä voisi helpottaa tulehduksenaiheuttajan pääsyä suolesta limakalvon sisään. Toisaalta vain muutaman potilaan on kuvattu parantuneen särkylääkityksen lopettamisen jälkeen (Riddel ym. 1992, Suomen Gastroenterologiayhdistys ja Suomen Reumatologinen yhdistys 2000). Joidenkin yksittäisten lääkkeiden kuten ranitidiinin ja tiklopidiinin on todettu aiheuttaneen mikroskooppisen koliitin, joka lääkityksen lopettamisen jälkeen on parantunut (Beugerie ym. 1995, Berrebi ym. 1998). Ripulin mekanismi Perfuusiotutkimukset ovat osoittaneet veden ja elektrolyyttien absorption heikentyneen mikroskooppisissa koliiteissa, mutta on kuvattu myös sekretorista ripulimekanismia. Ripulimäärä ei näytä korreloivan kollageenikerroksen paksuu- Mikroskooppiset koliitit kroonisen ripulin aiheuttajina 19

5 teen vaan lamina proprian tulehduksen asteeseen (Jawhari ja Talbot 1996, Mullhaupt ym. 1998). Hoito Kokemukset mikroskooppisten koliittien lääkehoidosta perustuvat pienissä aineistoissa tehtyihin lääkekokeiluihin ja epidemiologiseen tietoon. Kontrolloituja lääkeainetutkimuksia ei ole tehty. Koska kyseessä on hyvänlaatuinen sairaus, johon liittyy spontaania remissio- ja paranemistaipumusta, pitkäaikaista lääkehoitoa tarvitaan harvoin. Lääkitys ja lääkkeen annostelu ovat oireenmukaiset (taulukko 3) (Schiller 1999). Mikroskooppisen koliitin lääkitys ei kuulu Kansaneläkelaitoksen erityiskorvattavuuden piiriin. Joskus pelkkä ruokavalion muutos tai suolistoa ärsyttävän lääkityksen lopetus riittävät mikroskooppisen koliitin hoidoksi. Yleensä lääkekokeilut kannattaa aloittaa oireenmukaisella ripulilääkityksellä tai bulkkilaksatiiveilla. Loperamidilla on kohtalaisen hyvä teho riittävän isoina annoksina (Bohr ym. 1996, Jawhari ja Talbot 1996). 4 8 viikon vismuttisubsalisylaattikuurilla on alustavasti saatu pienissä aineistoissa hyviä hoitovasteita paitsi oireiden myös histologisten muutosten osalta (Fine ym. 1998a). Suomessa vismuttisubsalisylaattia on saatavana yhdistelmävalmisteena. Kolestyramiinin on kuvattu tehoavan yli 60 %:lla mikroskooppisen koliitin oireisiin, vaikkei sappihappojen imeytymishäiriötä esiintyisikään (Bohr ym. 1996, Ung ym. 2000). Antibiooteista mm. metronidatsolin, erytromysiinin ja penisilliinin on todettu vähentäneen ainakin väliaikaisesti ripulia yli 50 %:lla potilaista (Bohr ym. 1996). Kroonisten tulehduksellisten suolistosairauksien peruslääkkeitä salatsosulfapyridiiniä ja 5- Taulukko 2. Mikroskooppisiin koliitteihin liittyviä sairauksia. Tavallisimmat Keliakia Nivelreuma Kilpirauhassairaudet Astma Diabetes mellitus: tyypit I ja II Harvinaisemmat Systeemisairauksia ja»kollagenooseja»: Sjögrenin syndrooma, SLE, Raynaud n tauti, skleroderma, polymyalgia rheumatica jne., selkärankareuma Primaarinen biliaarinen kirroosi, krooninen hepatiitti IgA-puutos Krooninen atrofinen gastriitti Sarkoidoosi Keuhkofibroosi Psoriaasi Myasthenia gravis jne. Taulukko 3. Mikroskooppisten koliittien hoito. Vaihtoehdot 1 Vaihtoehdot 2 Vaihtoehdot 3 Vaihtoehdot 4 jos oireenmukainen harkiten joskus kuurina äärimmäisissä tapauksissa lääkitys ei riitä Ruokavaliomuutokset Tannopon (vismuttisubsalisylaatti- Prednisolonikuuri Atsatiopriini tms Ripulilääkkeet tarvittaessa, ym.) 4 8 viikon kuurina Budesonidi Muu immunosuppressiivinen loperamidi tms. 5-aminosalisyylihappo: Antibioottikokeilu: lääkitys Bulkkilaksatiivi Asacol g/vrk esim. metronidatsoli, Leikkaushoito Pentasa 2 4 g/vrk erytromysiini Dipentum 1 2 g/vrk Salatsosulfapyridiini: Salazopyrin 2 4 g/vrk Kolestyramiinikokeilu: Questran pussia x R. Koskela

6 aminosalisyylihappoa on käytetty myös mikroskooppisten koliittien hoidossa, jos ripulilääkitys ei riitä. Nämä lääkkeet tehoavat noin puolella potilaista. Prednisoloni auttaa yli 80 %:lla isoin annoksina mutta sen teho häviää usein lääkitystä vähennettäessä, eikä sitä suositella haittavaikutusten vuoksi käytettäväksi kuin kuureina hankaliin koliitteihin (Bohr ym. 1996, Jawhari ja Talbot 1996, Schiller 1999). Budesonidi, joka on suun kautta otettava, paikallisesti ileumissa ja paksusuolessa vaikuttava uusi kortisonivalmiste, on lupaava lääkitys hankalissa koliiteissa hyvän tehonsa ja pienen systeemisen hyötyosuudensa vuoksi (Tromm ym. 1999). Solunsalpaajalääkityksen hyödyllisyydestä mikroskooppisten koliittien hoidossa on vähän kokemusta, koska immunosuppressiivisen lääkityksen käyttö on harvoin perusteltua (Schiller 1999). Joissakin ääritilanteissa on jouduttu leikkaushoitoon (Järnerot ym. 1995). Ennuste Mikroskooppisista koliiteista ei ole vielä käytettävissä vuosikymmenien seurantatietoja. Taudin vaihtelevaan luonteeseen kuuluvat ilman lääkitystä tai lääkehoidolla saavutetut, joskus vuosiakin kestävät oireettomat vaiheet. Myös spontaania paranemistaipumusta on kuvattu (Goff ym. 1997, Mullhaupt ym. 1998, Wang ym. 1999). Vaikka ennen koliitin löytymistä tai sen diagnosointivaiheessa on esiintynyt yksittäisiä paksusuolisyöpätapauksia, ei seurannassa ole toistaiseksi todettu paksusuolen dysplasia- tai syöpäriskiä, eivätkä mikroskooppiset koliitit lyhennä keskimääräistä elinikää. Rutiinimaista kolonoskopiaseurantaa ei tarvita (Chan ym. 1999, Schiller 1999). Taudinkulkua ei voida ennustaa tulehduksen vaikeusasteen tai kollageenikerroksen paksuuden perusteella. Yleensä oireiden hävitessä myös histologinen löydös korjaantuu, mutta oireettomassakin vaiheessa on todettu histologisesti mikroskooppisen koliitin kuvaa. Toisaalta on kuvattu myös ripulioireen jatkumista suolen limakalvon histologisen löydöksen parannuttua (Goff ym. 1997, Mullhaupt ym. 1998). Lopuksi Kolonoskopioiden ja paksusuolinäytteiden oton yleistyminen ripulin perustutkimuksena on tehnyt mahdolliseksi mikroskooppisten koliittien diagnosoinnin. Parantunut diagnostiikka on osoittanut nämä taudit otaksuttua yleisemmiksi. Ripulipotilailta on perusteltua ottaa koepaloja normaalin näköisestäkin paksusuolesta. Patologin tieto ja kokemus ovat erittäin tärkeitä mikroskooppisten koliittien tunnistamisessa. Yksittäisen potilaan taudinkulkua ei voida ennustaa, mutta potilasta kannattaa informoida taudin hyvänlaatuisuudesta. Hoidolla pyritään oireiden helpottamiseen, eikä pitkäaikaisia lääkehoitoja useinkaan tarvita. Kokemukset mikroskooppisista koliiteista perustuvat vielä melko pieniin potilasaineistoihin ja lyhyeen seurantaan. Lähivuosina saataneen lisää tietoa näistä sairauksista, niiden kliinisestä käyttäytymisestä ja hoitomahdollisuuksista. Kirjallisuutta Aigner T, Neureiter D, Müller S, Küspert G, Belke J, Kirchner T. Extracellular matrix composition and gene expression in collagenous colitis. Gastroenterology 1997;113: Baert F, Wouteres K, D Haens G, ym. Lymphocytic colitis: a distinct clinical entity? A clinicopathological confrontation of lymphocytic and collagenous colitis. Gut 1999;45: Beaugerie L, Patey N, Brousse L. Ranitidine, diarrhoea, and lymphocytic colitis. Gut 1995;37: Berrebi D, Sautet A, Flejou J-F, Dauge M-C, Peuchmaur M, Potet F. Ticlopidine induced colitis: a histopathological study including apoptosis. J Clin Pathol 1998;51: Bohr J, Tysk C, Eriksson S, Järnerot G. Collagenous colitis in Örebro, Sweden, an epidemiological study Gut 1995;37: Bohr J, Tysk C, Eriksson S, Abrahamsson H, Järnerot G. Collagenous colitis: a retrospective study of clinical presentation and treatment in 163 patients. Gut 1996;39: Chan JL, Tersmette AC, Offerhaus GJ, Gruber SB, Bayless TM, Giardiello FM. Cancer risk in collagenous colitis. Inflamm Bowel Dis 1999; 5:40 3. Fernandez-Banares F, Salas A, Forne M, Esteve M, Espinos J, Viver JM. Incidence of collagenous and lymphocytic colitis: a 5-year population-based study. Am J Gastroenterol 1999;94: Fine KD, Lee EL. Efficacy of open-label bismuth subsalicylate for the treatment of microscopic colitis. Gastroenterology 1998(a);114: Fine KD, Lee EL, Meyer RL. Colonic histopathology in untreated celiac sprue or refractory sprue: is it lymphocytic colitis or colonic lymphocytosis? Hum Pathol 1998(b);29: Mikroskooppiset koliitit kroonisen ripulin aiheuttajina 21

7 Fine KD, Lafon G, Ogunji F, ym. The genetic and histopathologic relationship of microscopic colitis and celiac sprue or refractory sprue. Gastroenterology 1999;116:A879(abstr G3824). Fine KD, Seidel RH, Do K. The prevalence, anatomic distribution, and diagnosis of colonic causes of chronic diarrhea. Gastrointest Endosc 2000;51: Goff JS, Barnett JL, Pelke T, Appelman HD. Collagenous colitis: histopathology and clinical course. Am J Gastroenterol 1997;92: Jawhari A, Talbot IC. Microscopic, lymphocytic and collagenous colitis. Histopathology 1996;29: Järnerot G, Tysk C, Bohr J, Eriksson S. Collagenous colitis and fecal stream diversion. Gastroenterology 1995;109: Lazenby AJ, Yardley JH, Giardiello FM, Jessurun J, Bayless TM. Lymphocytic (microscopic) colitis: a comparative histopathologic study with particular reference to collagenous colitis. Hum Pathol 1989;20: Lindström CG. Collagenous colitis with watery diarrhea: a new entity? Pathol Eur 1976;11:87 9. Mullhaupt B, Güller U, Anabitarte M, Güller R, Fried M. Lymphocytic colitis: clinical presentation and long term course. Gut 1998; 43: Read NW, Kreis GJ, Read MG, Santa Ana CA, Morawski SG, Fordtran JS. Chronic diarrhea of unknown origin. Gastroenterology 1980; 78: Riddell RH, Tanaka M, Mazzoleni G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause of collagenous colitis: a case-control study. Gut 1992; 33: Schiller LR. Microscopic colitis syndrome: lymphocytic colits and collagenous colitis. Sem Gastrointest Dis 1999;10: Suomen Gastroenterologiayhdistys ja Suomen Reumatologinen Yhdistys: Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2000;116: Tromm A, Griga T, Möllman HW, May B, Müller K-M, Fisseler-Eckhoff A. Budesonide for the treatment of collagenous colitis: first results of a pilot trial. Am J Gastroenterol 1999;94: Ung K-A, Gillberg R, Kilander A, Abrahamsson H. Role of bile acids and bile binding agents in patients with collagenous colitis. Gut 2000;46: Veress B, Löfberg R, Bergman L. Microscopic colitis syndrome. Gut 1995; 36: Wang N, Dumont JA, Achkar E, Easley KA, Petras RE, Goldblum JR. Colonic epithelial lymphocytosis without a thickened subepithelial collagen table. A clinicopathologic study of 40 cases supporting a heterogeneous entity. Am J Surg Pathol 1999;23: RITVA KOSKELA, LL, erikoislääkäri ritva.koskela@oulu.fi OYS:n sisätautiklinikka PL 10, Oulu 22