Jotain uutta muistisairauksien hoitoon Valtakunnalliset geriatripäivät Merja Hallikainen, LT, Itä-Suomen yliopisto

Transkriptio

1 Jotain uutta muistisairauksien hoitoon Valtakunnalliset geriatripäivät Merja Hallikainen, LT, Itä-Suomen yliopisto

2 Sidonnaisuudet LT, neurologian erikoislääkäri, vakuutuslääketieteen erityispätevyys Itä-Suomen yliopisto ja KELA Kliininen tutkimusjohtaja ja asiantuntijalääkäri Toimii hallituksen jäsenenä (Suomen Alzheimertutkimusseura, Pohjois-Savon Muistiliitto ry ). Tutkijana LipiDiDiet-tutkimuksessa ja LipiDiDietjatkotutkimuksissa, joita tukee Nutricia Research. Ei henkilökohtaisia palkkioita. Päätukijana (Orion, Janssen, MSD, Roche, Abbvie, Biogen). Ei henkilökohtaisia palkkioita. 2

3

4 Alzheimerin tauti on monitekijäinen oireyhtymä RISKITEKIJÄT Geenit Alkoholin liikakäyttö Epäterveellinen ruokavalio Fyysinen aktiivisuus Aikuisikä Keski-ikä Vanhuusikä Koulutus Kohonnut verenpaine Dyslipidemia Ylipaino Verisuonitapahtumat Diabetes Aivosolujen Tupakointi tuhoutuminen Transitio Älyllinen ja sosiaalinen aktiivisuus Aivoreservi? MUISTISAIRAUS SUOJATEKIJÄT 4 4

5 Taudin patogeneesin ymmärrys on lisääntynyt Alzheimerin taudissa beeta-amyloidia kertyy korteksin soluvälitilaan plakkeina ja verisuonten seinämiin Hermosolujen sisällä tau-proteiini hyperfosforyloituu ja muodostaa hermosäievyyhtejä Hermosolujen väliset yhteydet (synapsit) tuhoutuvat Muut mekanismit kuten oksidatiivinen stressi, tulehdus, energia-aineenvaihdunnan muutokset, ohjelmoitu solukuolema liittyvät tautiprosessiin

6 Mikä korreloi parhaiten dementiaoireistoon? Synapsien / hermosolujen kato Välittäjäaineen puute asetyylikoliini Hermosäievyyhdit Amyloidiplakit

7 Synapsikatoa jo varhain # synapses dentate gyrus (x10 10 ) 10 * % -44% Membranes are main constituents Membranes are Control MCI AD main Hermosolukalvot (membraanit) ovat synapsien päärakenneosa

8 Alzheimerin taudin hoito Memantine, AChEIs, combination Other cognitive enhancers Improved and earlier diagnosis Patient segmentation (genetics ) Disease-modifying therapies Community-wide prevention initiatives (diet, exercise )

9 Alzheimer s disease is not primarily a nutritional disorder but age-related nutritional deficiencies occur Age-related reduced uptake of choline by brain Reduced plasma levels folate, Vit B12, Vit C, Vit E Reduced synthesis of uridine monophosphate Increased homocysteine Reduced CSF and brain levels of omega-3 (DHA/EPA) Reduced mobilisation & synthesis of DHA These deficiencies reduce capacity to replace membrane

10 Fortasyn Connect (Souvenaid) tukee synapsien muodostusta Ravintoaineiden yhdistelmä, Kehittely perustuu 10 vuoden prekliinisiin tutkimuksiin- Wurtman et al. Uridine (UMP) Omega-3 fatty acids Choline Phospholipids B vitamins Antioxidants Tukea synapsien muodotumista Various international pre-clinical research consortia Including Lipidiet, LipiDiDiet, Dementia, Neuronutrients Dr Kiliaan, Professor Soininen, Professor Hartmann

11 Ravinnon esiasteet ja kofaktorit: Kehitetty tehostamaan synapsimuodostusta Neuronikalvon biosynteesin Kennedy-reitti Kalvot ovat synapsien tärkein osa Uridine Uridiini Phospholipids Fosfolipidit Choline koliini Fosfokoliini B-vitamins B-vitamiinit antioksidantit antioxidants Dendriittiuloke Synapsi CDP-koliini DHA Omega-3 ja EPA fatty acids fosfatidyylikoliini Aksoni New Uusi neuronal neuronikalvo membrane

12 Keskeisten prekliinisten tietojen yhteenveto Keskeiset tutkimusaiheet Parantaa esiasteiden saantia Tehostaa fosfolipidien/solukalvon synteesiä Lisää hermohaarakkeiden kasvua Lisää synapsien muodostusta (dendriittiulokkeet, proteiinit) Lisää neurotransmissiota (ACh-synteesi, vapautuminen, reseptorit) Ravintoaineiden välinen synergia Parantaa oppimista Kaikki osa-alueet (kalvo, oppiminen ja muisti) 1. van Wijk et al. Brit J Nutr Cansev et al. Brain Res Ulus et al. Cell Mol Neurobiol Wurtman et al. Brain Res Cansev et al. Neuroscience Sakamoto et al. Brain Res Wang et al. J Mol Neurosci Pooler et al. Neuroscience Cansev et al. Dev Neurosci Farkas et al. Brain Res Julkaistu 1,2,3 3,4,5,6 7,8 6,9 7,10,11,12 4,9,12, , Savelkoul et al. J Neurochem. (in press) 13. Teather et al. J Nutr de Wilde et al. Brain Res de Wilde et al. Brain Res de Bruin et al. J Learn Mem Holguin et al. Behav Brain Res Broersen et al. abs AAIC de Wilde et al. J Alz Dis. 2011

13 Fortasyn Connectin kliininen kehitys AT:n eri vaiheissa MCI Varhainen MCI Prodromaalivaiheen AT Myöhäinen MCI Alzheimerin tauti Lievä Alzheimerin tauti Keskivaikea S-Connect: Souvenir I ADAS-Cog MMSE 14 24, AT-lääkitys käytössä WMS-r & ADAS-Cog MMSE 20 26, ei AT-lääkitystä Souvenir II NTB + EEG MMSE 20, ei AT-lääkitystä Avoin Turvallisuus + hoitomyöntyvyys + NTB MEG MEG + EEG +NTB MMSE 20, ei AT-lääkitystä MRS Havainnointitutkimus 31 P ja 1 H-MRS MMSE 20, ei AT-lääkitystä IADL + tositilanne MMSE LipiDiDiet NTB + MK/likvori MMSE 24, ei AT-lääkitystä Uusi Souvenir I: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden STW:ltä Souvenir II: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N MEG: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N LipiDiDiet: Rahoitus: EU FP7 -hanke LipiDiDiet, sopimus

14 n = 212 Souvenir I: Asetelma ja menetelmät Monikeskustutkimus (28 keskusta: Alankomaat, Belgia, Saksa, Iso-Britannia) Tulosparametrit Souvenaid (n = 106) Lumevalmiste (n = 106) t -3 t= Päätutkija: prof. Philip Scheltens, VU Medical Centre Amsterdam Aiemmin hoitamattomia potilaita, joilla todennäköinen, lievä Alzheimerin tauti (MMSE 20 26) Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus Interventio: Souvenaid-juoma kerran vuorokaudessa (125 ml/vrk) Ensisijaiset päätetapahtumat: sanojen viivästetty mieleenpalautus, WMS-r, modifioitu ADAS-Cog Scheltens et al. Alz & Dement 2010.

15 Souvenir I: Suotuisa turvallisuusprofiili ja odotetut biokemialliset muutokset Ei merkitsevää eroa haittatapahtumien / vakavien haittatapahtumien määrissä Ei kliinisesti merkittävää eroa turvallisuusveriarvoissa DHA:n osuus plasman punasolujen solukalvosta suureni (p < 0,001) Plasman homokysteiinipitoisuus pieneni (p < 0,001) Scheltens et al. Alz & Dement 2010.

16 Souvenir I: Souvenaid paransi muistia Merkitsevästi* (p = 0,021) enemmän vasteita lievää Alzheimerin tautia sairastavilla 12 viikon kuluttua Viivästetty sanamuisti, WMS-r Merkitsevästi* (p = 0,019) enemmän vasteita hyvin lievää Alzheimerin tautia sairastavilla (MMSE 24 26) 12 viikon kuluttua % potilaista Lumevalmiste Souvenaid huononi ennallaan parani huononi ennallaan parani Scheltens et al. Alz & Dement * Khiin neliö

17 1. Erinomainen turvallisuus- ja siedettävyysprofiili: Ei eroja haittatapahtumissa Erinomainen hoitomyöntyvyys (94 %) 2. Odotetut ravitsemukselliset ja biokemialliset muutokset 3. Merkitsevä vaikutus päätetapahtumaan 1 (muisti, WMS-r) 4. Ei vaikutusta päätetapahtumaan 2 (kognitio, ADAS-Cog) Lähtötasoarvo ennustavana tekijänä

18 Souvenaidin kliininen kehitys AT:n eri vaiheissa MCI Varhainen MCI Prodromaalivaiheen AT Myöhäinen MCI Alzheimerin tauti Lievä Alzheimerin tauti Keskivaikea S-Connect: Souvenir I Souvenir II ADAS-Cog MMSE 14 24, AT-lääkitys käytössä WMS-r & ADAS-Cog MMSE 20 26, ei AT-lääkitystä NTB + EEG MMSE 20, ei AT-lääkitystä Avoin Turvallisuus + hoitomyöntyvyys + NTB MEG MEG + EEG +NTB MMSE 20, ei AT-lääkitystä MRS Havainnointitutkimus 31 P ja 1 H-MRS MMSE 20, ei AT-lääkitystä IADL + tositilanne MMSE LipiDiDiet NTB + MK/likvori MMSE 24, ei AT-lääkitystä Uusi Souvenir I: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden STW:ltä Souvenir II: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N MEG: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N LipiDiDiet: Rahoitus: EU FP7 -hanke LipiDiDiet, sopimus

19 S-Connect: yhdysvaltalainen tutkimus Satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kliinisen ravintovalmisteen käyttöä lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla, vakiintunutta AT-lääkitystä käyttävillä potilailla Päätutkijat: tri David Bennett & tri Raj Shah Rush Alzheimer s Disease Centre Chicago, Yhdysvallat

20 S-Connect: Asetelma ja menetelmät Tulosparametrit n = 52 7 Souvenaid (n = 265) Lumevalmiste (n = 262) t -3 t= viikkoa Yhdysvaltalainen monikeskustutkimus (48 keskusta) Lievä tai keskivaikea AT (MMSE 14 24), vakiintunut Alzheimer-lääkitys Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus Interventio: Souvenaid -juoma kerran vuorokaudessa (125 ml/vrk) Ensisijainen päätetapahtuma: kognitio (ADAS-Cog)

21 S-Connect: Yhteenveto Souvenaid ei vaikuttanut kognitioon taudin myöhemmissä vaiheissa Turvallisuusprofiili oli tässä tutkimuksessa suotuisa, kun valmistetta käytettiin vakiintuneen Alzheimer-lääkityksen lisänä 24 viikon ajan Erinomainen hoitoon sitoutuminen

22 Souvenir II: tutkimus Satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kliinisen ravintovalmisteen käyttöä lievää tai hyvin lievää Alzheimerin tautia sairastavilla. Päätutkija: Tri Philip Scheltens Alzheimer Centre VUmc Amsterdam, Alankomaat

23 Souvenir II: Asetelma ja menetelmät Päätetapahtumat n = 259 Souvenaid (n = 130) Lumeryhmä (n = 129) t -3 t= viikkoa Monikeskustutkimus (27 keskusta), toteutettiin Euroopassa (Alankomaat, Saksa, Belgia, Ranska, Italia, Espanja) Potilailla lievä AT (MMSE > 20), ei aiempaa Alzheimer-lääkitystä Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus Interventio: Souvenaid tai isokalorinen vertailujuoma P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers s Disease 31 (2012)

24 Souvenir II: Souvenaidin vaikutus lievää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden muistiin Merkitsevä (p = 0,023) vaikutus NTBtestin muistiosion tuloksiin 24 viikossa Lumevalmiste Souvenaid lähtötaso viikko 12 viikko 24 Souvenir II: tilastollinen analyysi: Rush Alzheimer s Disease Center ITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo ± keskivirhe) P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers s Disease 31 (2012) Parani

25 Souvenir II: Souvenaidin vaikutus lievää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden toiminnanohjaukseen Vaikutus NTB-testin toiminnanohjausosion pisteisiin 24 viikossa (p = 0,686) Lumevalmiste Souvenaid Parani Huononi lähtötaso viikko 12 viikko 24 Souvenir II: ITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo ± keskivirhe) P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers s Disease 31 (2012)

26 Souvenir II: Souvenaidin vaikutus NTByhteispisteisiin lievää Alzheimerin tautia sairastavilla Vaikutus NTB-yhteispisteisiin 24 viikon aikana (p = 0,053) Lumevalmiste Souvenaid Parani lähtötaso viikko 12 viikko 24 Souvenir II: ITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo ± keskivirhe) P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers s Disease 31 (2012)

27 Souvenir II: Yhteenveto Souvenaid parantaa muistia 24 viikon kuluessa lievää Alzheimerin tautia sairastavilla Erinomainen turvallisuusprofiili Erinomainen hoitoon sitoutuminen

28 >110 publications from LipiDiDiet 48 publications from LipiDiet

29 Site 1 - Kuopio Site 2 - Amsterdam Site 6 Tilburg Site 7 - Woerden Site 3 - Heidelberg Site 4 - Stockholm Site 5/9 - Homburg (2x) Site 8 - Tübingen Site 10 - Mannheim Site 11 - Regensburg

30 Objective and study design Objective Study design Study to investigate the effects of Fortasyn Connect (Souvenaid) in prodromal AD Randomised, controlled, double-blind, parallel-group Rescue medication allowed after progression to dementia Subjects 311 subjects with prodromal AD 1 Intervention Duration Centres Main assessments Optional Active (incl. Fortasyn Connect) vs. iso-caloric control, 125 ml daily 24 months 11 sites in 4 countries Baseline, 6, 12, 24 months 5 x 1 year double-blind extension period Assessments of study parameters n=311 Active (n=153) Control (n=158) Active Control Time [months]: Dubois et al. Lancet Neurol 2007

31 Eligibility Main inclusion critera 1. Subjects with prodromal AD 1 defined by: a. Episodic memory disorder and b. Evidence for underlying AD pathology: - Medial temporal lobe atrophy (MTA) 1 on MRI (82%) OR - CSF (β-amyloid or tau) (41%) OR - Abnormal FDG PET (8%) 2. Age years 3. MMSE 24* *Subjects with very low education ( 6 years) MMSE 20 1 Dubois et al. Lancet Neurol 2007

32 Eligibility Exclusion critera Dementia (DSM-IV) Use of omega-3 preparations Historical use of donepezil, rivastigmine, galantamine and/or memantine Alcohol or drug abuse A concomitant serious disease Major depressive disorders (DSM-IV) Intake of vitamin B6, B12, folic acid, vitamin C and/or E > 200% RDI Participation in any other clinical trial in the last 30 days Subjects with MRI (or CT) scan consistent with a diagnosis of stroke, intracranial bleeding, mass lesion or NPH. *Subjects with very low education ( 6 years) MMSE 20 1 Dubois et al. Lancet Neurol 2007

33 Study outcome parameters Primary Neuropsychological Test Battery subset: 5-item composite z-score: CERAD 10-word list (immediate recall, delayed recall, recognition) Category Fluency Letter Digit Substitution Test Secondary Episodic memory (3 items) CDR Sum of Boxes (CDR-SB) MRI brain volumes (hippocampal, whole brain, ventricular) Executive function/working memory (4 items) Total NTB composite (16 items) Progression to (AD) dementia Biomarkers

34 Flow chart 382 screened 311 randomised 71 not randomised 153 Active 158 Control 33 dropout 120 completers 125 completers 33 dropout 153 analysed ITT 158 analysed ITT 119 analysed PP Mainly: Severe irregular intake Early termination permitted. 133 analysed PP No baseline differences between active and control in subjects excluded from PP PP=per protokol, largely a subgroup with regular study product inta

35 Baseline characteristics Active (n=153) Control (n=158) Age, yr (SD) 71.3 (7.0) 70.7 (6.2) Men, n (%) 81 (52.9%) 73 (46.2%) Years of education (SD) 10.6 (3.9) 10.7 (3.6) MMSE, total score (SD) 26.4 (2.1) 26.9 (1.9) APOE ɛ4 carriers, n (%) 83 (60.1%) 90 (62.9%) BMI, kg/m 2 (SD) 26.0 (3.5) 25.9 (4.0)

36 Safety Number of subjects (%) with (S)AEs Active (n=152) Control (n=157) All events At least one adverse event 132 (86.8%) 138 (89.7%) At least one serious adverse event 34 (22.4%) 30 (19.1%) Most common serious adverse events* Myocardial infarction 0 (0.0%) 2 (1.3%) Fall 2 (1.3%) 1 (0.6%) Intervertebral disc protrusion 0 (0.0%) 2 (1.3%) Osteoarthritis 0 (0.0%) 3 (1.9%) Syncope 3 (2.0%) 0 (0.0%) (Major) depression 1 (0.7%) 2 (1.3%) Cardiac operation 0 (0.0%) 2 (1.3%) Hospitalisation 2 (1.3%) 0 (0.0%) Circulatory collapse 2 (1.3%) 0 (0.0%) *Reported by at least two subjects in either group. During study: None of the SAEs were judged to be related to the study product by the treating physician. After study: Safety review -> study product well tolerated, no indication for safety concern

37 Primary: 5-item NTB composite z-score (CERAD 10-word list, Category Fluency, LDST) 0.1 Observed cases all randomised subjects 0.1 Observed cases PP population Change from baseline (SE) improvement Change from baseline (SE) improvement Time (months) ITT MM p= Time (months) PP MM p=0.080 MMsensitivity p=0.214 MMsensitivity p=0.043 Less decline than expected Observed: Expected: -0.40

38 Secondary: 3-item memory composite z-score (CERAD 10-word list; immediate, delayed, recognition) 0.2 Observed cases all randomised subjects 0.2 Observed cases PP population Change from baseline (SE) improvement improvement Time (months) ITT MM p=0.101 MMsensitivity p= PP MM MMsensitivity Time (months) p=0.057 p=0.026 Generally, regular intake increased the intervention effects

39 3-item memory composite z-score Baseline MMSE subgroup analysis MMSE 26 (predefined) Change from baseline (SE) improvement PP 26 N control / active 97 / 78 MM p=0.073 MMsensitivity p=0.017

40 CDR Yhdistelmämittari:ajattelu-ja toimintakyky arjen tilanteissa Arvioitavia toimintakyvyn alueita on 6 omuisti oorientaatio oarvostelukyky oyhteisölliset toimet okoti ja harrastukset oitsestä huolehtiminen Kukin osa-alue arvioidaan erikseen (0-3), CDR-SB maksimi 18

41 Clinical Dementia Rating Sum of Boxes 1 CDR-SB - Combined measure cognition and function 2 1 Morris Neurol FDA draft guidance for Industry. Alzheimer s Disease: Developing Drugs for the Treatment of Early Stage Disease. 2013

42 Secondary: CDR-SB Combined measure cognition and function Observed cases all randomised subjects Observed cases PP population 0.0 Change from baseline (SE) decline decline 1.5 ITT MM MMsensitivity p=0.005 p= Time (months) PP MM p=0.002 MMsensitivity p=0.002

43 Secondary: CDR-SB Baseline MMSE subgroup analysis MMSE 26 (predefined) Change from baseline (SE) decline PP 26 N control / active 78 / 66 MM MMsensitivity p=0.001 p=0.001 Similar results in ITT population (p=0.005 / p=0.004)

44 MRI brain volumes Hippocampal volume - left and right Left 0.00 Observed cases all randomised subjects Right Observed cases all randomised subjects Change from baseline (SE) improvement improvement Time (months) ITT MM p=0.017 ITT MM p=0.007 MMsensitivity p=0.015 MMsensitivity p=0.007 Data are in cm 3

45 Johtopäätökset Ensimmäinen satunnaistettu hoitokoe, jossa tutkittiin kliinisen ravintovalmisteen tehoa Alzheimerin taudin varhaisvaiheen hoidossa Hyvin siedetty ja komplianssi oli hyvä Hidastaa aivoatrofian kehittymistä Hidastaa ajattelu-ja toimintakyvyn heikkenemistä arjen toimissa years 3-8 of clinical trial Parhaimmat tulokset, kun kognitiivinen heikkeneminen lievää Tukee varhaisessa AT:ssa toimintakykyä 3-8 vuoden jatkotutkimukset 45

46 Seuraavaksi Tarvitaan suuremman potilasotannan ja pidemmän aikavälin lisätutkimuksia selvittämään ravitsemuksellisia tekijöitä Alzheimerin taudin hoidossa Ensisijainen tutkimuskohde voisi olla jokin herkempi muuttuja Alzheimerin alkuvaiheessa kuin NTB-testistö, jolloin erot verrokkiryhmien välillä voisivat tulla selkeämmin esiin 46

47 Monimuotoinen interventia AT:n ehkäisyssä, pilotti 6

48 KIITOS!