Evidence-Based-Medicine ja kliininen epidemiologia

Transkriptio

1 Evidence-Based-Medicine ja kliininen epidemiologia L3 - L4 kurssin sisäänpääsykuulustelun vaatimukset ja ryhmätöiden ohjeet Markku Koskenvuo, Opintojakson tavoitteena on perehtyä näyttöön perustuvan lääketieteen perusteisiin. Jakson aikana tutustutaan kliinisesti tärkeiden ehkäisy-, diagnoosi-, seulonta- ja hoitokäytäntöjen tieteellisen perustan arviointiin. Tavoitteena on myös ymmärtää meta-analyysin periaatteet ja merkitys. Kurssin jälkeen opiskelijan tulisi ymmärtää niitä menetelmällisiä seikkoja, joiden perusteella ehkäisyä, seulontaa tai hoitoa koskevan tutkimuksen luotettavuutta arvioidaan. Ryhmätyön opettajat jakavat L3-/L4-kurssilla olevalle ryhmälle yksi tai kaksi ryhmän blokkiin sopivaa tieteellistä artikkelia. Aiheina voivat olla seuraavat: 1) diagnoosi ja seulonta ja 2) kokeellinen sairauden ehkäisytutkimus. 3) kokeellinen hoitotutkimus ja 4) katsausartikkeli, meta-analyysi tai hoitosuositus. Opiskelijat perehtyvät artikkeleihin ennen ryhmäopetusta monisteen lopussa olevien ohjeiden mukaan. Ryhmäopetuksessa artikkelit analysoidaan ryhmäopettajan johdolla. Ryhmäopettaja voi myös tarvittaessa tuoda ryhmäopetukseen sopivan potilastapauksen. Monisteen sisältö: 1. Diagnoosi ja seulonta (sivu1) 2. Kokeelliset tutkimukset (sivu 4) 3. Meta-analyysi (sivu 6) 4. Mitä seikkoja on huomioitava lääketieteellistä artikkelia lukiessa? (sivu 7) 4a. Kokeellisen seurantatutkimuksen arviointi (sivu 13) 4b. Havainnoivan seurantatutkimuksen arviointi (sivu 14) 4c. Tapaus-verrokkitutkimuksen arviointi (sivu 15) 4d. Poikittaisen tutkimuksen arviointi (sivu 16) 5. Evidence Based Medicine Terms (sivu 17) 1. Diagnoosi ja seulonta Diagnoosi on terveydenhuollossa hoidon ja seulonnan perusta. Potilasta tutkittaessa väärä negatiivinen diagnoosi aiheuttaa tarpeellisen hoidon viivästymisen tai sen puuttumisen kokonaan. Väärä postitiivinen diagnoosi aiheuttaa turhan hoidon, siihen mahdollisesti liittyvät sivuvaikutukset, turhaa kuormitusta potilaalle ja turhia kustannuksia. Sairauksien seulonnassa väärä negatiivinen testitulos aiheuttaa samanlaiset haitat kuin potilasta tutkittaessa. Väärä positiivinen testitulos aiheuttaa turhia jatkotutkimuksia ja ahdistusta seulottavalle ainakin silloin, kun on kyseessä vakavan sairauden seulonta (esim rintasyöpä). 1

2 Diagnostiikassa ja seulonnassa yksittäisen testin kelpoisuutta voidaan luonnehtia seuraavilla neljällä väestötason käsitteellä: -Herkkyys eli sensitiivisyys -Tarkkuus eli spesifisyys -Positiivinen ennustearvo -Negatiivinen ennustearvo Herkkyys mittaa sitä, kuinka monta prosenttia todellisuudessa sairaista saa positiivisen testituloksen eli sitä todennäköisyyttä, millä sairas diagnosoidaan sairaaksi. Tarkkuus mittaa sitä, kuinka monta prosenttia todellisuudessa terveistä saa negatiivisen testituloksen eli sitä todennäköisyyttä, millä terve diagnosoidaan terveeksi. Positiivinen ennustearvo mittaa sitä, kuinka monta prosenttia positiivisen testituloksen saaneista on sairaita. Negatiivinen ennustearvo mittaa sitä, kuinka monta prosenttia negatiivisen testituloksen saaneista on terveitä. Mikä on positiivinen tai negatiivinen testitulos? Monet lääketieteen käyttämät testit ovat luonteeltaan jatkuvia muuttujia kuten esim. verenpaine ja seerumipitoisuus. Diagnostiikassa testituloksen luokittelu käyttää katkaisupistettä. Esimerkiksi sitä diastolisen verenpaineen arvoa, jonka ylittäviä arvoja pitetään merkkinä verenpainetaudista. Koska diagnoosi on luonteeltaan kaksiluokkainen (terve tai sairas), diagnoosin kriteerit perustuvat kokoelmaan, joka sisältää tietyt positiiviset testitulokset. On helppo ymmärtää, että jonkun sairauden diagnostiseen kriteereihin liittyvien testien katkaisupisteiden valinta vaikuttaa oleellisesti diagnoosin herkkyyteen ja tarkkuuteen. Katkaisupisteen valinnan merkitystä havainnollistaa taulukko, jossa on esitetty PSA:n (prostata spesifinen antigeeni) katkaisupisteiden herkkyys ja tarkkuus eturauhasyövän seulonnassa (70-79 vuotiailla miehillä Yhdysvalloissa, lähde NEJM 1996; 335: ): PSA:n katkaisupiste tarkkuus (%) herkkyys (%) (ng/ ml)

3 Kun seulontatestin katkaisupisteenä pidetään arvoa 3, tuloksen mukaan kaikki negatiivisen testituloksen saaneet ovat terveitä, mutta merkittävä osa positiivisen testituloksen saaneista ei olekaan sairaita. Testin herkkyys ja tarkkuus ei riipu sairauden yleisyydestä. Sen sijaan positiivinen ja negatiivinen ennustearvo riippuvat sairauden yleisyydestä. Seuraavassa kahdessa kuvitteellisessa esimerkissä testin herkkyys on 90 % ja tarkkuus 95%. Jos sairauden esiintyvyys (prevalenssi) on 10 %, saadaan seuraava taulukko (1000 hengen väestössä): testitulos positiivinen negatiivinen oikeasti sairaat oikeasti terveet Positiivinen ennustearvo on 66.6 % (= 90 jaettuna 90+45). Jos sairauden esiintyvyys (prevalenssi) on 1 %, saadaan seuraava taulukko ( hengen väestössä): testitulos positiivinen negatiivinen oikeasti sairaat oikeasti terveet Positiivinen ennustearvo on enää 15.4 % (=90 jaettuna ). Toisin sanoen vain 15.4 % positiivisen testituloksen saaneista on sairaita. Esimerkit valaisevat sitä, että sairauden seulonta on sitä tehottomampaa, mitä harvinaisemmasta sairaudesta on kyse. Testin käyttökelpoisuuteen yksilö- ja potilastasolla vaikuttavat mittausvirheet, joita on kahdenlaisia: satunnaisvirheitä ja systemaattisia virheitä. Tämän vuoksi väestötasolla määritetty testin herkkyys ja tarkkuus ei päde tarkasti yksittäisen potilaan kohdalla. Satunnainen virhe liittyy käsitteeseen toistettavuus (reliabiliteetti). Jos verinäytteestä määritetään esim. verensokeri monta kertaa peräkkäin samalla kertaa, saatujen arvojen suuri samanlaisuus merkitsee pientä satunnaisvirhettä. Jos samasta näytteestä kahdessa eri laboratoriossa saadaan testille vastaavasti eri keskiarvo, on kysessä systemaattinen ero. Systemaattinen virhe liittyy käsitteeseen mittauksen validiteetti. Hyvä validiteetti tarkoittaa systemaattisen virheen puuttumista. Mittauksen keskiarvon (tai muun suureen) luottamusväli on sitä pienempi, mitä vähemmän on satunnaisvirheitä. 3

4 Sairauden diagnostiikan osuvuutta voidaan parantaa yhdistämällä sopivia testejä: 1) testejä, jotka ovat hyvin herkkiä, 2) testejä, jotka ovat hyvin tarkkoja. Yksittäisen potilaan kohdalla diagnostiikassa pyritään mahdollisimman suureen herkkyyteen ja tarkkuuteen. Sen sijaan tieteellisessä tutkimuksessa, jossa selvitetään jonkin altisteen vaikutusta sairauden ilmaantuvuuteen tai ennusteeseen, diagnostiikan vaatimukset määräytyvät niistä resursseita, joita tutkimukseen voidaan käyttää. Potilaan diagnostiikassa pyritään mahdollisimman hyvään validiteettiin ja reliabiliteettiin. Tieteellisessä tutkimuksessa voidaan sen sijaan tinkiä reliabiliteetista kustannuspaineiden vuoksi. Seulontatutkimuksilla pyritään varhaistamaan sairauden diagnoosia. Seulonta edellyttää seuraavia seikkoja: 1) Seulottava sairaus aiheuttaa kehittyessään merkittävän haitan 2) Seulottavaan sairauteen pitää olla tarjolla tehokas hoito, 3) Seulonta ei saa aiheuttaa haittaa, 4) Seulonnan pitää olla vapaaehtoista. Seulonnan tehokkuuteen ja seulonnan kohteen valintaan vaikuttavat monet tekijät: 1) Seulontatestin tarkkuus ja herkkyys paranevat, 2) Seulonnan aiheuttama haitta pienenee, 3) Seulottavan sairauden hoidon teho paranee, 4) Seulottavan sairauden ilmaantuvuus muuttuu, 5) Seulottavan väestön ikärakenne muuttuu. Tämän vuoksi seulontaohjelmia pitäisi arvioida määräajoin. 2. Kokeelliset tutkimukset Lääketieteen hoitoa koskevan tutkimuksen luotettavuus lisääntyy seuraavassa järjestyksessä: 1) tapausselostukset, 2) poikittaiset tutkimukset, 3) tapausverrokkitutkimukset, 4) seurantatutkimukset ja ei-randomoidut hoitokokeet, 5) randomoidut hoitokokeet, 6) systemaattiset katsaukset (meta-analyysit). Kokeelliset tutkimukset ovat näyttöön perustuvan lääketieteen selkäranka. Näitä ovat ehkäisykokeet (rokotuskokeet, ravintointerventiot) ja hoitokokeet (lääkekokeet, terapiakokeet). Koska haitallisia tekijöitä ei eettisistä syistä voida kokeellisesti tutkia ihmisillä, havainnoivat tutkimukset ovat myös tärkeitä. Tietomme monista tärkeistä terveyden riskitekijöistä (tupakointi, lihavuus, päihteiden käyttö, epäterveellinen ravinto, liikunnan puute, stressi) perustuvat yksinomaan havainnoiviin tutkimuksiin. Sen vuoksi näyttöön perustuva lääketiede ei perustu yksinomaan kokeellisiin tutkimuksiin. Kokeellisen tutkimuksen tarkoituksena on testata tietyn hoidon teho. Kokeellisessa tutkimuksessa eri hoitoja saavat ryhmät satunnaistetaan eli tutkittavat arvotaan eri hoidon ryhmiin. Satunnaistaminen poistaa havainnoivien tutkimusten suurimman virhelähteen, sekoittavat tekijät (katso sivu 9). Kokeellisten tutkimusten tulosten tulkinta ei kuitenkaan ole ongelmatonta. Tässä suhteessa tärkeimmät asiat ovat: -1) Voidaanko tutkimuksen tuloksia yleistää kaikkiin tutkittavaa tautia sairastaviin potilaisiin? a) suuren riskin ja pienen riskin potilaisiin (esimerkki 1, 4

5 sivu 11), b) sekä naisiin että miehiin, c) eri ikäryhmiin d) eri geneettisen alttiuden omaaviin potilaisiin, e) monisairaisiin potilaisiin. -2) Vaikuttaako seurantaharha saatuihin tuloksiin? (katso sivu 9). -3) Muokkaako joku muu tekijä hoidon vaikutusta? On mahdollista, että hoitokokeen potilailla on jokin muokkaava tekijä (esim. ravinnossa tai muiden sairauksien hoidossa), joka vaikuttaa merkittävästi joko hoidon tehoa parantavasti tai huonontavasti. Tällöin tuloksen soveltuvuus ei ole sama sellaisissa väestöissä, joissa ei ole mainittua muokkaavaa tekijää. Muokkaavasta tekijästä olkoon esimerkkinä kokeellinen ravintotutkimus, jossa aikuistyypin diabeetikot arvottiin kahteen ryhmään: toisen ryhmän ravintoon sisällytettiin runsaasti oliiviöljyä ja toisen runsaasti kalarasvaa (3-omega). Ennen tätä tutkimusta tiedettiin, että kalarasvalla on edullisia vaikutuksia sepelvaltimotaudin kannalta väestötutkimuksissa. Kun insuliiniherkkyys ja valtimoiden elastisuus mitattiin seurannan lopussa, todettiin, että kalarasvan vaikutus olikin muuttanut näitä epäedulliseen suuntaan. Päätelmänä on se, että aikuistyypin diabeetikon ravintoon ei pidä sisällyttää liian runsaasti kalarasvaa. Tulosten yleistykseen liittyy seuraava esimerkki. Englannissa oli päätetty tehdä keuhkoastman hoitokoe, koska oli tullut uusi lääke. Potilaat valittiin 81 yleislääkärin potilaista, joiden kortistossa oli yhteensä 1410 keuhkoastmaa sairastavaa potilasta, jotka kutsuttiin tutkimukseen. Heistä 458 oli osallistui tutkimuksen alkukartoitukseen, jossa 318 potilasta todettiin täyttävän tutkimuksen sisäänottokriteerit (monisairaat, syöpäpotilaat, alkoholistit, psykoottiset tai muuten sopimattomat poissuljettiin ). Jäljellejääneistä potilaista 259 suostuivat osallistumaan varsinaiseen kokeeseen ja heidät randomoitiin kahteen hoitoryhmään (130 ja 129 potilasta): uusi lääke versus vanha hoito. Uusi lääke tehosi paremmin kuin vanha hoito. Nyt kysymys kuuluu. Olisiko hoidon tulos ollut sama, jos tutkimus olisi voitu toteuttaa kaikille 1410 astamapotilaalle? Tässä tapauksessa emme tiedä varmaa vastausta, koska emme tiedä kuinka hyvin tutkimukseen osallistuneet edustavat alkuperäistä potilasryhmää. Hoitokokeen tuloksen arviointia parantaa, kun: -Hoitokokeeseen osallistunutta ja poissuljettua ryhmää verrataan mahdollisimman tarkoin. -Hoitokokeen tulosta kuvataan iän, sukupuolen ja muiden tekijöiden suhteen. Tarkoituksena on tietää, onko tulos eri alaryhmissä samanlainen. -Hoitokokeen keskeyttäneiden ja loppuunvieneiden taustatekijöitä verrataan. Tarkoituksena on tietää, ovatko hoidon keskeyttäneet huonokuntoisempia kuin kuin hoidon loppuun vieneet. Hoitokoe ja ehkäisykoe pyritään sokkouttamaan: 1) tutkittava sokkoutetaan, jottei tieto interventiosta (esim lääke tai placebo) vaikuttaisi hoidettavan käyttäytymiseen (esim. muu hoito, ravinto), 2) Hoitava lääkäri sokkoutetaan, ettei tieto interventiosta vaikuttaisi hänen potilasta koskeviin muihin hoitoihin, 3) Tutkimuksen päätetapahtuman arvioitsija sokkoutetaan, ettei tieto interventiosta vaikuta hänen arviointiin (esim masennuslääkkeen tehon arviointi), 4) Myös 5

6 tilastotietelijä voidaan tarpeen mukaan sokkouttaa, jos ajatellaan, että tieto interventiosta voisi vaikuttaa analyysien kulkuun. Kokeellisissa tutkimuksissa voidaan otoskokoa suurentamatta tutkia samanaikaisesti kahden eri tekijän vaikutusta. Arvonta suoritetaan neljään ryhmään: 1) tekijä A, 2) tekijä B, 3) tekijät A+B, 4) placebo tai vastaava. Jos hoitokoe suoritetaan vaikuttamalla moneen tekijään samanaikaisesti, ei voida tietää, mikä hoidon osatekijä on se, joka vaikutti. Ehkäisykokeen tulosten tulkintaa vaikeuttaa se seikka, että sairauden riskitekijä voi olla initiaattori, promoottori ja/ tai modifikaattori. Jos tekijää, joka on puhdas initiaattori, tutkitaan liian myöhäisessä aika-ikkunassa, voidaan saada väärä negatiivinen tulos. Se voi olla käsitys, että tutkittavalla tekijällä ei ole vaikutusta, vaikka sillä on ollut vaikutus nuoremmassa iässä. Tärkein seikka kokeellisten (ja myös muiden) tutkimusten tulosten tulkinnassa on muistaa, että tutkimusten tulokset pätevät keskimäärin tiettyyn väestöön. Sen sijaan tulokset eivät päde tarkasti kaikkiin tutkittuihin yksilöihin. Kaikki matalan kolesterolin omaavat eivät välty sydäninfarktilta, eivätkä kaikki korkean kolesterolin omaavat kuole sepelvaltimotautiin. Seulontaohjelman, ehkäisykokeen tai hoitokokeen tehoa voidaan arvioida laskemalla, monenko henkilön pitää käydä seulontakokeessa tai montako potilasta pitää hoitaa, jotta yhden henkilön kohdalla sairauden puhkeaminen tai eteneminen voidaan estää menestyksellisesti (tietyn ajanjakson tai tietyn ikäryhmän puitteissa). Katso NNT sivulla Meta-analyysi Meta-analyysin ideana on yhdistää yksittäisten tutkimusten tulokset, jotta oikea tieto löytyisi. Hyvät katsausartikkelit ja hoitosuositukset perustuvat usein metaanalyysin tuloksiin. Meta-analyysin tekeminen noudattaa seuraavaa mallia: -1) Määritetään tavoite, -2) Suoritetaan systemaattinen kirjallisuushaku, -3) Määritetään löydetyille tutkimuksille kelpoisuuskriteerit, -4) Arvioidaan analyysiin hyväksyttyjen tutkimusten laatu, -5) Analysoidaan tutkimusten tulokset ja huomioidaan tarvittaessa tutkimusten laatu. Tutkimusten laadun arvioinnissa huomioidaan seuraavat seikat: a) aineiston edustavuus, b) aineiston koko, c) intervention piirteet (esim lääkehoidon) ja toteutuminen, d) seurantatiedon laatu, e) sekoittavien tekijöiden hallinta silloin, kun kyseessä on havainnoiva tutkimus, f) tilastollisen analyysin laatu. 6

7 Meta-analyysin virhelähteet: -1) Positiivinen julkaisuharha. Se syntyy, kun tieteelliset lehdet julkaisevat sellaisia tutkimuksia, joissa intervention ja vastemuuttujan välillä on riippuvuus, ja kun lehdet jättävät julkaisematta sellaisia tutkimuksia, joissa intervention ja vastemuuttujan välillä ei olle riippuvuutta. -2) Harhaisia ja harhattomia tutkimuksia ei pidä yhdistää meta-analyysissä, vaan ne tulisi analysoida erikseen. -3) Kovin erityyppisten väestöjen tai potilasryhmien yhdistäminen saattaa vääristää meta-analyysin tulosta. Jos esim. lääkekokeessa saadaan tulos, joka poikkeaa potilaiden riskitason mukaan, yhdistetty tulos ei anna oikeaa kuvaa asiasta ( esimerkki 1, sivu 11). 4. Mitä seikkoja on huomioitava lääketieteellistä artikkelia lukiessa? Lääketieteellinen alkuperäisjulkaisu noudattaa usein totuttua kaavaa seuraavassa järjestyksessä: johdanto, tutkimuksen tarkoitus, tutkimusaineiston kuvaus, menetelmien kuvaus, tulokset, pohdinta ja päätelmät. Johdanto Johdannon tarkoituksena on esitellä kyseessä olevasta aiheesta aikaisemmin tehdyt tutkimukset ja esittää tiivistetysti se, mitä aiheesta tiedetään, mitä siitä ei tiedetä ja miksi aihe on tärkeä tai kiinnostava. Johdannon tulisi mahdollisimman objektiivisesti esittää tosiasiat eikä sen pitäisi tukea yksipuolisesti jotain tiettyä näkemystä tai teoriaa. Lukijan tulisi tuntea alan kirjallisuus, jotta hän voisi varmuudella tietää, onko johdanto asiallisesti kirjoitettu. Jos johdannossa on viitattu vain muutamaan samaan tulokseen päätyneeseen tutkimukseen, on syytä epäillä esityksen kattavuutta. Hyvin harvoin kaikki tutkimukset ovat tuloksiltaan yhteneväisiä. Johdannon lopussa esitetään yleensä tutkimuksen tarkoitus ja mikä on tutkimuksen hypoteesi. Sen tulisi olla sopusoinnussa aikaisemmin aiheesta esitettyjen seikkojen kanssa. Lukijan on usein vaikea tietää, onko esitetty hypoteesi syntynyt ennen vai jälkeen aineiston keräämisen. Suuri tutkimusprojekti tavallisesti käynnistetään jonkin kiinnostavan hypoteesin testaamiseksi. Sen jälkeen aineistosta julkaistaan lukuisia muita löydöksiä, joita varten alkuperäistä tutkimusta ei oltu suunniteltu. Tällöin voi syntyä niin sanottu positiivisen löydöksen harha. Se perustuu siihen, että aineistosta analysoidaan lukuisia asioita ja vain mielenkiintoiset julkaistaan. Aineiston edustavuus Jotta lukija voisi tietää, minkälaiseen väestöön tutkimuksen tuloksia voidaan soveltaa tai yleistää, tutkimusaineisto tulisi kuvata riittävän tarkasti. Tutkittujen ikä, sukupuoli ja ammatti sekä etninen ryhmä tulisi ilmetä. Pitäisi kuvata, 7

8 edustavatko tutkittavat jotakin valikoitumatonta väestöä tai väestön osaa, työyhteisöä vai potilasryhmää. Tulisi ehdottomasti raportoida, kuinka moni tutkimukseen kutsutuista on osallistunut. Olisi hyvä, jos aineiston valikoituminen olisi kuvattu mahdollisimman tarkkaan. On tärkeää tietää, onko tutkimuksen kohteena juuri sellainen väestö, johon tutkimuksen tuloksia sovelletaan. Usein ikä, sukupuoli ja sairaudet muovaavat riskitekijöiden vaikutusta. Tutkimustulokset, jotka perustuvat nuoreen ja terveeseen väestöön, ovat harvoin sellaisenaan sovellettavissa vanhaan ja sairaaseen väestöön (esimerkki 1, sivu 11). Otantaharhat Tutkimuksen asetelma tulisi kuvata selkeästi. Onko se poikittainen, tapausverrokki, seuranta vai kokeellinen? Väärin suunnitellusta tutkimusasetelmasta voi olla seurauksena otantaharha, seurantaharha, mittausharha tai sekoittavien tekijöiden aiheuttama harha. Poikittaista tutkimusta saattaa häiritä otantaharha, jota kutsutaan terveen työntekijän vaikutukseksi. Tämä ilmiö johtuu siitä, että tutkitut ovat valikoituneet terveydentilan perusteella siihen ryhmään, josta tutkija on tehnyt otannan. Klassinen esimerkki on poikittainen selkätutkimus, jossa altistuneiden ryhmänä ovat ahtaajat. Tähän ryhmään tulee lähinnä vain selän suhteen terveitä ja siinä pysyvät vain ne, joiden selkä kestää raskaan nostotyön rasitukset. Jos poikittaisessa tutkimuksessa ahtaajien selkiä verrataan esim toimistotyössä oleviin, saadaan usein se väärä tulos, että raskaat nostot eivät liitykään selän patologisiin löydöksiin. Otantaharhassa tutkimusaineistoon ei siis tule todellisessa suhteessa altistuneita ja sairaita verrattuna altistuneisiin ja terveisiin. Mainitussa ahtaajaesimerkissä poikittaisesta aineistosta puuttuu altistuneita ja sairaita. Tapausverrokki-tutkimuksessa pitäisi tarkkaan kuvata ne kriteerit, joilla tapaukset on valittu, ja ne kriteerit, jotka on kaltaistettu verrokkeja valitessa. Jos tapaukset ovat monisairaita, on mahdollista, että tutkimuksen tuloksissa esitetään riskitekijöiksi sellaisia tekijöitä, jotka eivät ole todellisuudessa tutkitun sairauden riskitekjöitä, vaan tekijöitä, jotka liittyvät tapausten lisäsairauksiin. Tätä otantaharhaa kutsutaan Berksonin harhaksi. Se koskee erityisesti tapaus-verrokkitutkimuksia, joissa tapaukset valitaan sellaisesta sairaalasta, johon valikoituu monisairaita potilaita (esimerkki 2, sivu 11). Kun seurantatutkimuksen otanta on tehty oikein, ei otantaharhaa voi esiintyä, koska seurantatutkimus lähtee liikkeelle terveistä henkilöistä. Tutkittavaa sairautta ja vakavia sairauksia sairastavat tulee rajata pois seuranta-analyyseistä. Tutkimuksessa tulisi kuvata tarkkaan ne kriteerit, joiden perusteella mainittu rajaus on tehty. Vakava sairaus muuttaa usein käyttäytymistä, esimerkiksi liikunta ja tupakointi vähenevät. Tämä saattaisi antaa seurantatutkimuksessa väärän kuvan altisteen ja sairauden suhteista. 8

9 Mittauksen ongelmat Usein kuvitellaan, että mittauksen tarkkuus on ainoa tutkimuksen todellinen ongelma. On tärkeätä erottaa mittauksen satunnaisvirheet systemaattisista virheistä. Satunnaisvirheet lisäävät mittauksen hajontaa, mikä heikentää tutkimuksen tilastollista voimaa ja lisää pienissä aineistoissa sattuman vaikutusta. Satunnaisvirheiden vaikutus voidaan eliminoida suurentamalla otoksen kokoa. Tällöin pehmeillä mittareilla saatu altisteen ja sairauden välinen riippuvuus on kuitenkin laimennos todellisesta tilanteesta. Mittauksen satunnaisvirhe siis laimentaa tulosta, eikä päinvastoin niin kuin maallikko usein luulee. Systemaattinen virhe syntyy, kun altistuksen mittausvirhe liittyy sairauteen tai sairauden mittausvirhe liittyy altistukseen. Esimerkiksi raportointiharhassa sairaat raportoivat altistumisen virheellisesti eri tavalla kuin terveet. Jos sairaat yliraportoivat altistumista, saadaan virheellisesti käsitys, että altistuminen lisää sairauden riskiä. Tapaus-verrokkitutkimuksessa sairaat raportoivat usein enemmän esimerkiksi rasittuneisuutta. Tästä klassisia esimerkkejä ovat työstressi ja sydäninfarkti tai masennus ja rintasyöpä (esimerkki 3, sivu 11). Sekoittavat tekijät Tutkimuksen tuloksien tarkastelussa tulisi ottaa huomioon, miten sekoittavat tekijät on otettu huomioon, miten tutkitut muuttujat on luokiteltu ja minkälaisia tilastollisia menetelmiä on käytetty. Sekoittava tekijä on tutkittavan sairauden todellinen riskitekijä ja sen lisäksi sekoittava tekijä liittyy tutkittavaan riskitekijään. Sekoittava tekijä häiritsee tutkimusta, koska riskitekijät kasautuvat usein tietyille henkilöille. Tiedämme, että tupakointi, alkoholinkäyttö, liikunnan puute, stressi ja eräät huonot ravintotekijät liittyvät toisiinsa (esimerkki 4, sivu 12). Näin kaikki edellä mainitut tekijät voivat sekoittaa toistensa vaikutusta tutkittaessa esimerkiksi sepelvaltimotaudin ilmaantuvuutta. Tällöin saadaan väärä positiivinen tulos. Sekoittava tekijä voi aiheuttaa väärän negatiivisen tuloksen silloin, kun se peittää jonkin muun riskitekijän vaikutuksen (esimerkki 5, sivu 12). Hyvin laaditussa julkaisussa lukijalle näytetään taulukko tai kuvio, jossa testatun riskitekijän riippuvuus kuvataan kunkin potentiaalisen sekoittavan tekijän suhteen. Tämän perusteella lukija voi arvioida, mitkä sekoittavat tekijät tulisi ottaa huomioon analyyseissä. Tutkimusraportista tulisi käydä ilmi diagnoosimuuttujien herkkyys ja tarkkuus. Herkkyys kuvaa, montako prosenttia todellisesti sairaista luokitellaan sairaiksi. Tarkkuus kuvaa montako prosenttia todellisesti terveistä luokitellaan terveiksi. Kun lisäksi tiedetään sairauden prevalenssi, voidaan laskea positiivinen ennustearvo, joka kuvaa parhaiten muuttujan soveltuvuutta seurantatutkimukseen tai seulontaan. Jos diagnoosimuuttujan tarkkuus on huono, osa terveistä luokitellaan sairaiksi ja se aiheuttaa virheellisen tuloksen. 9

10 Seurantaharhat Kun seurantatutkimuksessa altistuneella ja altistumattomalla on eri todennäköisyys saada oikea diagnoosi, syntyy seurantaharha. Seurantaharha voi syntyä randomoidussa lääkekokeessa, kun hoidon keskeyttäneitä ei oteta huomioon analyyseissä. Tämä tapahtuu, kun hoitoryhmässä on enemmän keskeyttäneitä kuin lumeryhmässä ja kun lisäksi keskeyttäminen tapahtuu useammin huonokuntoisten keskuudessa. Lääkekokeessa tulisi aina näyttää tulokset, jossa ovat mukana kaikki tutkimuksessa aloittaneet koehenkilöt (= intent to treat -periaate). Tulosten esittäminen Tulosten tarkastelussa tulisi kiinnittää huomiota muuttujien luokitteluun, tilastomenetelmiin ja sekoittavien tekijöiden vakiointiin. Muuttujien luokittelu tulisi perustella jollain loogisella syyllä. Muuten voi epäillä, että tutkimuksen tekijät ovat kokeilleet eri vaihtoehtoja ja esittävät sen, joka antaa kauneimman tuloksen. Altistuksen väärä luokittelu peittää osan todellisesta tuloksesta, jos se on liian karkea. Tällöin samassa altistusluokassa olevilla henkilöillä on selvästi erilainen riski sairastua. Jotta tilastollisten menetelmien oikeellisuutta voisi arvioida, lukijalla pitäisi olla vähintään perustiedot tilastotieteestä. Tutkitun tekijän vaikutuksen voimakkuutta ei pidä arvioida koskaan p-arvon perustella, vaan vaikutuksen voimakkuuden (esim riskisuhteen) tai selitysosuuden perusteella. On hyvä muistaa, että mittauksen luottamusväli riippuu otoksen koosta ja mittausten tarkkuudesta. Tietyt tilastolliset mallit edellyttävät, että muuttujat ovat normaalisti jakautuneita. Vinosti jakautunut muuttuja menettää osan vaikutuksestaan tällaisessa mallissa. Sekoittavien tekijöiden vaikutus voidaan demonstroida näyttämällä useita malleja riskitekijän yhteydestä tutkittuun sairauteen. Riskiä kuvaava lukuarvo voidaan näyttää esimerkiksi kolmesta mallista: 1) kun vain ikä on vakioitu, 2) kun voimakkaimmat sekoittavat tekijät on vakioitu, 3) kun kaikki mitatut sekoittavat tekijät on vakioitu. Jos tutkitun riskitekijän riskisuhteet ovat samat kaikissa kolmessa mallissa, voidaan päätellä, että tutkitun riskitekijän vaikutus on riippumaton sekoittavista tekijöistä. Jos sekoittavat tekijät on mitattu epätarkasti, on selvää, ettei niiden vaikutusta voida kokonaan vakioinnilla eliminoida. Usein riskitekijät muovaavat toistensa vaikutusta eli kahden muuttujan välillä on interaktio. Ammattitaitoisesti tehty tilastoanalyysi sisältää myös muuttujien interaktioiden testaamisen. Tämä koskee myös kokeellista tutkimusta, koska on tärkeää tietää vaikuttaako interventio samalla tavalla väestön eri osaryhmissä: nuorissa ja vanhoissa, miehissä ja naisissa, terveissä ja sairaissa. Pohdinta ja päätelmät Pohdinnassa pitäisi tarkastella tutkimusaineiston edustavuutta, tutkimusasetelmaan ja mittauksiin liittyviä virhelähteitä sekä saatuja tuloksia. Saadut tulokset tulisi tulkita objektiivisesti ja niitä tulisi verrata aikaisempiin 10

11 vastaaviin tutkimuksiin. Tuloksen tulkinnan tulisi olla tieteellisesti mielekäs eli tuloksen tulisi olla selitettävissä jollain perustellulla hypoteesillä (esimerkki 6, sivu 12). Tutkitun riskitekijän ja sairauden välillä tulisi voida osoittaa ajallinen riippuvuus niin, että altistuminen on tapahtunut ennen sairastumista. Altistumisen lisääntyessä tulisi voida osoittaa sairastuvuuden lisääntyvän (annos-vastesuhde). Tulkinnan tulisi pohjautua pääsääntöisesti raportoitavan tutkimuksen kokonaistulokseen eikä sen osajoukossa todettuun aikaisemmasta poikkeavaan tulokseen. Jos tuloksissa on esitetty jonkin riskitekijän vaikutusta usean eri sairauden ilmaantuvuuteen, tilastollista merkitsevyyttä ei voi orjallisesti käyttää kriteerinä arvioitaessa tuloksen totuusarvoa. Kun testataan monta riippuvuutta, sattumalta jokin riippuvuuksista saavuttaa tilastollisesti merkitsevän arvon. Kokeellisen tutkimuksen tuloksia pohdittaessa jää usein ongelmaksi se, voidaanko saatua päätulosta suositella sellaisenaan sille väestölle, johon tutkimuksen otanta on kohdistunut, vai tulisiko suosituksissa olla varovainen. Onhan aina mahdollista, että jokin tekijä muovaa intervention vaikutusta jossain tutkitun väestön osassa epäedulliseen suuntaan. Tässä on hyvä noudattaa universaalia sääntöä: Lievään tautiin ei pidä laittaa kovia lääkettä, siis lääkettä, joissa on paljon haittavaikutuksia. Esimerkki 1: British Medical Journal ssa julkaistiin statiineja edeltävältä ajalta meta-analyysi kaikista satunnaistetuista kokeellisista seurantatutkimuksista (lähes 30 tutkimusta), joissa käsiteltiin kolesterolipitoisuutta pienentävien lääkkeiden vaikutusta kuolleisuuteen. Tekijät olivat ryhmittäneet tutkimukset kolmeen yhtä suureen osaan aineistojen sairastuvuusriskin mukaan: 1) sairaat eli suuren riskin potilaat, 2) keskiryhmä, 3) terveet eli pienen riskin potilaat. Tulos selkeytti asiassa vallinneen sekavan tilanteen. Terveiden ryhmässä lääkitys lisäsi kuolleisuutta, keskiryhmässä lääkitys ei vaikuttanut kuolleisuuteen ja vain sairaiden ryhmässä lääkitys vähensi kuolleisuutta. Esimerkki 2: Oletetaan, että keskussairaalan potilaista valitaan aineisto tapausverrokkitutkimusta varten, jossa tutkitaan aikuistyypin sokeritautia. Sairaille valitaan iän ja sukupuolen mukaan kaltaistetut terveet verrokit. Jos sokeritautia sairastavassa potilasryhmässä on enemmän kroonista bronkiittia sairastavia potilaita kuin verrokeissa, tutkimus antaa virheelliseksi tuloksen, joka liioittelee tupakoinnin osuutta sokeritaudin riskitekijänä. Esimerkki 3: Kun tapaus-verrokkitutkimuksessa selvitetään masennuksen vaikutusta rintasyövän kehittymiseen, raportoivat rintasyöpäpotilaat enemmän masennusta kuin verrokit. Tässä syntyy harhainen tulos, koska tieto syövästä masentaa useimmat potilaat. Esimerkki 4: Jos seurantatutkimuksessa selvitetään kahvinjuonnin yhteyttä keuhkosyöpään, saadaan väärä positiivinen tulos, jos tupakointia ei vakioida. Koska kahvia juovat tupakoivat useammin kuin ne, jotka eivät juo kahvia, 11

12 sairastuvat he useammin keuhkosyöpään. Tupakointi on siis tässä sekoittava tekijä. Esimerkki 5: Eräässä kotimaisessa seurantatutkimuksessa selvitettiin kroonisen bronkiitin ilmaantuvuutta maanviljelijöillä, joita verrattiin muuhun väestöön. Ensimmäisissä analyyseissä tuloksia tarkasteltiin erikseen miehillä ja naisilla ikäryhmittäin. Bronkiitin ilmaantuvuus oli sama viljelijöillä ja muulla väestöllä. Kun tupakointi vakioitiin, oli bronkiitin ilmaantuvuus 1.5-kertainen viljelijäryhmässä. Koska viljelijät tupakoivat vähemmän kuin muu väestö, heidän ryhmässä bronkiitin ilmaantuvuuden olisi pitänyt olla selvästi pienempi. Esimerkki 6: Oletaan, että seurantatutkimuksessa analysoidaan kolmen tekijän vaikutusta keuhkosyövän ilmaantuvuudessa. Nämä ovat ikä, tupakointi ja sormien keltaisuus. Monimuuttuja-analyysissä selittäviksi tekijöiksi tulevat ikä ja sormien keltaisuus. Tupakointi ei selitä mitään edellisten tekijöiden vakioinnin jälkeen. Jos ei ymmärretä, että sormien keltaisuus on merkki suurtupakoinnista, ei tutkimuksen tulosta voi selittää tieteellisesti mielekkäällä hypoteesillä. 12

13 MITÄ SEIKKOJA HUOMIOIDAAN KOKEELLISEN SEURANTA- TUTKIMUKSEN ARVIOINNISSA? 1. Mitä tutkittavan sairauden etiologiasta tiedetään aikaisempien tutkimusten perusteella? Mikä on tutkimuksen hypoteesi? Mihin kysymykseen tutkimus etsii vastausta? Onko se lääketieteellisesti mielekäs? 2. Onko aikaisemmin samaan aiheeseen liittyviä tutkimuksia tehty riittävästi? Onko niitä referoitu riittävästi? 3. Onko valittu tutkimusasetelma sopiva asian tutkimiseksi? Pohdi miksi juuri tämä asetelma on valittu. 4. Voidaanko tutkimuksen tuloksia yleistää johonkin väestöön tai potilasryhmään? Onko siihen pyritty ja miksi? Mitkä seikat rajoittavat tutkimusaineiston edustavuutta väestöön? 5. Miten otanta on suoritettu? Onko kato (osallistumattomien osuus) suuri? Mitä kato vaikuttaa saatuihin tuloksiin? Onko katoa analysoitu riittävästi? 6. Onko tutkittavien lukumäärä riittävä? 7. Onko altisteet/hoidot ja sairaudet mitattu riittävän tarkasti? Esiintyykö jotain satunnaista tai systemaattista virhettä, joka vääristäisi tuloksia? Miten mittausvirheet ovat muuttaneet tulosta? Onko vasteen mittaus sokkoutettu ja miten? 8. Esiintyykö seurantaharhaa? Mihin suuntaan se on muuttanut tuloksia? Miten keskeyttäminen on vaikuttanut tutkimuksen tuloksiin? Mitkä ovat keskeyttämisen syyt ja ovatko samanlaisia eri interventioryhmissä? 9. Onko aineisto analysoitu oikein? Onko analysoitu ne kaikki, jotka ovat olleet mukana seurannan alussa? Onko tulosta muovaavia tekijöitä analysoitu tai pohdittu? 10. Tukeeko altisteen/hoidon ja sairauden välinen riippuvuus kausaalihypoteesiä? Onko altisteen ja sairauden välillä osoitettavissa ajallinen riippuvuus? Lisääntyykö sairaus, kun altisteen kesto tai määrä lisääntyvät? 11. Onko pohdinnassa saaduista tuloksista tehty oikeat päätelmät? Onko virhelähteiden vaikutusta pohdittu riittävästi? 12. Sopivatko saadut tulokset aikaisempiin tietoihin aiheesta? Onko saaduissa tuloksissa jotain merkittävää uutta? Ovatko saadut tulokset ristiriidassa aikaisemmin tehtyjen tutkimusten kanssa? Onko tutkimuksen tulos tieteellisesti mielekäs eli onko saaduille tuloksille löydettävissä tieteellisesti dokumentoitu mahdollinen selitysmalli. Voidaanko saatuja tuloksia soveltaa sairauksien ehkäisyyn, diagnostiikkaan, hoitoon vai kuntoutukseen? Luoko tutkimus mielenkiintoisia lisäkysymyksiä jatkotutkimusten aiheeksi? 13. Onko mainintaa tutkimuksen rahoituksesta? Onko tutkimus tilattu vai "vapaa" tutkimus? 14. Onko eettiset seikat huomioitu asiallisesti? 13

14 MITÄ SEIKKOJA HUOMIOIDAAN HAVAINNOIVAN SEURANTA- TUTKIMUKSEN TAI UPOTETUN TAPAUS-VERROKKITUTKI- MUKSEN ARVIOINNISSA? 1. Mitä tutkittavan sairauden etiologiasta tiedetään aikaisempien tutkimusten perusteella? Mikä on tutkimuksen hypoteesi? Mihin kysymykseen tutkimus etsii vastausta? Onko se lääketieteellisesti mielekäs? 2. Onko aikaisemmin samaan aiheeseen liittyviä tutkimuksia tehty riittävästi? Onko niitä referoitu riittävästi? 3. Onko valittu tutkimusasetelma sopiva asian tutkimiseksi? Pohdi miksi juuri tämä asetelma on valittu. 4. Voidaanko tutkimuksen tuloksia yleistää johonkin väestöön? Onko siihen pyritty ja miksi? Mitkä seikat rajoittavat tutkimusaineiston edustavuutta väestöön? 5. Miten otanta on suoritettu? Onko kato (osallistumattomien osuus) suuri? Mitä kato vaikuttaa saatuihin tuloksiin? Onko katoa analysoitu riittävästi? 6. Onko tutkittavien lukumäärä riittävä? 7. Onko altisteet/hoidot ja sairaudet mitattu riittävän tarkasti? Esiintyykö jotain satunnaista tai systemaattista virhettä, joka vääristäisi tuloksia? Miten mittausvirheet ovat muuttaneet tulosta? Esiintyykö raportointiharhaa? 8. Esiintyykö seurantaharhaa? Mihin suuntaan se on muuttanut tuloksia? 9. Onko aineisto analysoitu oikein? Onko sekoittavat tekijät tekijät huomioitu ja/tai vakioitu? Onko sekoittavat tekijät mitattu riittävän tarkasti? Onko vertailu tai vertailuryhmän valinta harhaton? Mihin suuntaan tulos on muuttunut sekoittavien tekijöiden puutteellisen vakioinnin vuoksi? 10. Tukeeko altisteen/hoidon ja sairauden välinen riippuvuus kausaalihypoteesiä? Onko altisteen ja sairauden välillä osoitettavissa ajallinen riippuvuus? Lisääntyykö sairaus, kun altisteen kesto tai määrä lisääntyvät? 11. Onko pohdinnassa saaduista tuloksista tehty oikeat päätelmät? Onko virhelähteiden vaikutusta pohdittu riittävästi? 12. Sopivatko saadut tulokset aikaisempiin tietoihin aiheesta? Onko saaduissa tuloksissa jotain merkittävää uutta? Ovatko saadut tulokset ristiriidassa aikaisemmin tehtyjen tutkimusten kanssa? Onko tutkimuksen tulos tieteellisesti mielekäs eli onko saaduille tuloksille löydettävissä tieteellisesti dokumentoitu mahdollinen selitysmalli. Voidaanko saatuja tuloksia soveltaa sairauksien ehkäisyyn, diagnostiikkaan, hoitoon vai kuntoutukseen? Luoko tutkimus mielenkiintoisia lisäkysymyksiä jatkotutkimusten naiheeksi? 13. Onko mainintaa tutkimuksen rahoituksesta? Onko tutkimus tilattu vai "vapaa" tutkimus? 14. Onko eettiset seikat huomioitu asiallisesti? 14

15 MITÄ SEIKKOJA HUOMIOIDAAN TAPAUS-VERROKKI- TUTKIMUKSEN ARVIOINNISSA? 1. Mitä tutkittavan sairauden etiologiasta tiedetään aikaisempien tutkimusten perusteella? Mikä on tutkimuksen hypoteesi? Mihin kysymykseen tutkimus etsii vastausta? Onko se lääketieteellisesti mielekäs? 2. Onko aikaisemmin samaan aiheeseen liittyviä tutkimuksia tehty riittävästi? Onko niitä referoitu riittävästi? 3. Onko tutkimus havainnoiva vai kokeellinen? Onko tutkimusasetelma valittu oikein? Mikä se on: kuvaileva, poikittainen, tapaus-verrokki, upotettu tapaus-verrokki, seuranta vai kokeellinen? Vai jokin edellisten yhdistelmä? 4. Voidaanko tutkimuksen tuloksia yleistää johonkin väestöön? Onko siihen pyritty ja miksi? Mitkä seikat rajoittavat tutkimusaineiston edustavuutta väestöön? 5. Miten otanta on suoritettu? Onko kato (osallistumattomien osuus) suuri? Mitä kato vaikuttaa saatuihin tuloksiin? Onko katoa analysoitu riittävästi? 6. Esiintyykö otantaharhaa? Berksonin harhaa? Mihin suuntaan otantaharha on muuttanut tuloksia? 7. Onko tutkittavien lukumäärä riittävä? 8. Onko altisteet/hoidot ja sairaudet mitattu riittävän tarkasti? Esiintyykö jotain satunnaista tai systemaattista virhettä, joka vääristäisi tuloksia? Miten mittausvirheet ovat muuttaneet tulosta? Esiintyykö raportointiharhaa? 9. Onko aineisto analysoitu oikein? Onko sekoittavat tekijät tekijät huomioitu ja/tai vakioitu? Onko sekoittavat tekijät mitattu riittävän tarkasti? Onko vertailu tai vertailuryhmän valinta harhaton? Mihin suuntaan tulos on muuttunut sekoittavien tekijöiden puutteellisen vakioinnin vuoksi? 10. Tukeeko altisteen/hoidon ja sairauden välinen riippuvuus kausaalihypoteesiä? Onko altisteen ja sairauden välillä osoitettavissa ajallinen riippuvuus? Lisääntyykö sairaus, kun altisteen kesto tai määrä lisääntyvät? 11. Onko pohdinnassa saaduista tuloksista tehty oikeat päätelmät? Onko virhelähteiden vaikutusta pohdittu riittävästi? 12. Sopivatko saadut tulokset aikaisempiin tietoihin aiheesta? Onko saaduissa tuloksissa jotain merkittävää uutta? Ovatko saadut tulokset ristiriidassa aikaisemmin tehtyjen tutkimusten kanssa? Onko tutkimuksen tulos tieteellisesti mielekäs eli onko saaduille tuloksille löydettävissä tieteellisesti dokumentoitu mahdollinen selitysmalli. Voidaanko saatuja tuloksia soveltaa sairauksien ehkäisyyn, diagnostiikkaan, hoitoon vai kuntoutukseen? Luoko tutkimus mielenkiintoisia lisäkysymyksiä jatkotutkimusten aiheeksi? 13. Onko mainintaa tutkimuksen rahoituksesta? Onko tutkimus tilattu vai "vapaa" tutkimus? 14. Onko eettiset seikat huomioitu asiallisesti? 15

16 MITÄ SEIKKOJA HUOMIOIDAAN POIKITTAISEN TUTKIMUKSEN ARVIOINNISSA? 1. Mitä tutkittavan sairauden etiologiasta tiedetään aikaisempien tutkimusten perusteella? Mikä on tutkimuksen hypoteesi? Mihin kysymykseen tutkimus etsii vastausta? Onko se lääketieteellisesti mielekäs? 2. Onko aikaisemmin samaan aiheeseen liittyviä tutkimuksia tehty riittävästi? Onko niitä referoitu riittävästi? 3. Onko valittu tutkimusasetelma sopiva asian tutkimiseksi? Pohdi miksi juuri tämä asetelma on valittu. 4. Voidaanko tutkimuksen tuloksia yleistää johonkin väestöön? Onko siihen pyritty ja miksi? Mitkä seikat rajoittavat tutkimusaineiston edustavuutta väestöön? 5. Miten otanta on suoritettu? Onko kato (osallistumattomien osuus) suuri? Mitä kato vaikuttaa saatuihin tuloksiin? Onko katoa analysoitu riittävästi? 6. Esiintyykö otantaharhaa? Terveen työntekijän vaikutusta? Mihin suuntaan otantaharha on muuttanut tuloksia? 7. Onko tutkittavien lukumäärä riittävä? 8. Onko altisteet/hoidot ja sairaudet mitattu riittävän tarkasti? Esiintyykö jotain satunnaista tai systemaattista virhettä, joka vääristäisi tuloksia? Miten mittausvirheet ovat muuttaneet tulosta? Esiintyykö raportointiharhaa? 9. Onko aineisto analysoitu oikein? Onko sekoittavat tekijät tekijät huomioitu ja/tai vakioitu? Onko sekoittavat tekijät mitattu riittävän tarkasti? Onko vertailu tai vertailuryhmän valinta harhaton? Mihin suuntaan tulos on muuttunut sekoittavien tekijöiden puutteellisen vakioinnin vuoksi? 10. Tukeeko altisteen/hoidon ja sairauden välinen riippuvuus kausaalihypoteesiä? Onko altisteen ja sairauden välillä osoitettavissa ajallinen riippuvuus? Lisääntyykö sairaus, kun altisteen kesto tai määrä lisääntyvät? 11. Onko pohdinnassa saaduista tuloksista tehty oikeat päätelmät? Onko virhelähteiden vaikutusta pohdittu riittävästi? 12. Sopivatko saadut tulokset aikaisempiin tietoihin aiheesta? Onko saaduissa tuloksissa jotain merkittävää uutta? Ovatko saadut tulokset ristiriidassa aikaisemmin tehtyjen tutkimusten kanssa? Onko tutkimuksen tulos tieteellisesti mielekäs eli onko saaduille tuloksille löydettävissä tieteellisesti dokumentoitu mahdollinen selitysmalli. Voidaanko saatuja tuloksia soveltaa sairauksien ehkäisyyn, diagnostiikkaan, hoitoon vai kuntoutukseen? Luoko tutkimus mielenkiintoisia lisäkysymyksiä jatkotutkimusten aiheeksi? 13. Onko mainintaa tutkimuksen rahoituksesta? Onko tutkimus tilattu vai "vapaa" tutkimus? 14. Onko eettiset seikat huomioitu asiallisesti? 16

17 5. Evidence Based Medicine Terms Outcome Event No Event Exposure Treated a b a+b Control c d c+d a+c b+d Experimental Event Rate (EER) = Event rate in treated group = a / (a+b) Control Event Rate (CER) = Event rate in control group = c / (c+d) Absolute Risk = Risk of having a disease. If the incidence of a disease is 1 in 1000, then the absolute risk is 1 in 1000 or 0.1%. Relative Risk = Event rate in treatment group divided by the event rate in the control group. Also known as risk ratio. RR is used in randomized trials and cohort studies. Relative Risk= (a / (a+b) ) / (c / (c+d)) When the experimental treatment reduces the risk for a undesirable outcome/event Relative Risk Reduction = RRR = EER-CER /CER In clinical studies it is important to look at both the absolute risk and the relative risk. For example, say the disease A occurs in 1 in 100,000 people but taking drug X reduces the incidence to 1 in 10,000,000. The absolute risk of disease is 0.001%. The relative risk is /0.001 = 0.1 and the relative risk reduction is =.9 or 90% while the absolute risk reduction is = or 0.099%. Probably not something you will really care about unless the disease is rapidly fatal and the drug has absolutely no side effects. Guess which figure the drug advertisement is going to state? In contrast, disease B has a mortality rate of 50% and drug Y reduces mortality from 50% to 40%. The absolute risk of death with disease B is.5 or 50% and the relative risk is.4/.5 = 0.8 or 80%. The relative risk reduction is = 0.2 or 20% while the absolute risk reduction is =.1 or 10%. In this case the relative risk reduction is 20% (much below the RRR for drug X in disease A) while the 17

18 absolute risk reduction is much higher, 10%. So even though the drug is not very effective, you would still prescribe drug Y in disease B to reduce mortality by 10% unless a more effective drug was available. Absolute Risk Reduction = EER-CER = (ARR) is the difference in the event rate between treatment group and control groups or the difference in the event rate between exposed and non-exposed groups. (ARR) = RISKIERO. Number Needed to Treat = 1 / absolute risk reduction. NNT is the number of patients who need to be treated to prevent one bad outcome. If a drug reduced the risk of a bad outcome (e.g. stroke, MI, death) from 60 % to 40% then the ARR is the amount your therapy reduced the risk of the bad outcome. ARR = 0.4 (EER or the event rate in the experimental/treatment group) (CER or event rate in the control group) ARR = = 0.2 (20 per cent) So, NNT = 1/ARR = 1/0.2 = 5 You would need to treat 5 people with the drug to prevent one bad outcome. Odds ratio is used in case control trials: Outcome Event No Event Exposure Case a b Control c d a/c Odds ratio = b/d Odds of a case patient being exposed divided by odds of a control patient being exposed. Population attributable fraction = VÄESTÖSYYOSUUS, In experimental studies = (ARR) x (number of patients without treatment) In observational studies = (ARR) x (number of persons with a risk factor) 18