Parkinsonin tautia sairastavan iäkkään lääkehoito

Transkriptio

1 Parkinsonin tautia sairastavan iäkkään lääkehoito Jaana Autere, LT, neurologian erikoislääkäri KYS Neurokeskus

2 Esityksen sisältö Parkinsonin taudin motoristen oireiden hoito Varhaisvaiheen lääkehoito Motoristen tilanvaihteluiden hoito Levodopainfuusio ja apomorfiini-infuusio Parkinsonin tauti Päivitetty

3 Näytön varmuusaste Käypä hoito-suosituksissa Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita¹ tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia² tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia ¹ Vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin ² Täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin 3

4 Parkinsonin taudin farmakologiaa 4

5 Levodopavaste Parkinsonin taudin eri vaiheissa Varhaisvaihe Keskivaihe 5-25 v. Edennyt vaihe 5

6 PD hoito varhaisessa vaiheessa Varhainen vaihe Selegiliini/rasagiliini, amantadiini, antikolinergit Levodopa (LD) vs DA agonistit Keskivaihe Edennyt vaihe 6

7 Parkinsonin taudin varhaisen vaiheen lääkehoito 1 Parantavaa tai taudin etenemistä varmasti estävää hoitoa ei ole Motorisiin oireisiin tehokkaita lääkkeitä dopamiiniagonistit, levodopa, MAO-B estäjät Antikolinergit ja amantadiini mahdollisesti tehokkaita Hoidon aloittaminen tai tehostaminen arvioidaan oireiden aiheuttaman toiminnallisen haitan perusteella Yli 60-vuotiailla potilailla levodopahoidolla on ilmeisesti MAO-B:n estäjiä ja dopamiiniagonisteja parempi riskihyötysuhde eikä levodopan aloittamista viisästyttämällä ilmeisesti kyetä estämään motoristen komplikaatioiden syntymistä (B)

8 Käytännön suositus hoidon aloittamisesta 8

9 Factors predictive of the development of Levodopa induced dyskinesia and wearing off in Parkinson's disease 70 kg painavalle potilaalle 6 mg/kg= 400 mg 50 kg Painavalle potilaalle 6 mg/kg= 300 mg Movement Disorders Volume 28, Issue 8, pages , 29 APR 2013 DOI: /mds

10 Levodopa Levodopa yhdistettynä dopadekarboksylaasin estäjään (benseratsidiin tai karbidopaan) on tehokkain (A) Parkinsonin taudin oireita lievittävistä lääkehoidoista Standardi ja depot-muoto yhtä tehokkaita Tavallisia haittavaikutuksia alkuvaiheessa pahoinvointi, ruokahaluttomuus ja huimaus Pitkäaikaishoidossa (yleensä 3 5 vuoden kuluttua) motoriset tilanvaihtelut ja dyskinesiat (erityisesti nuoremmilla potilailla) ja psyykkiset oireet.

11 Levodopa 2 Tilanvaihteluiden ja dyskinesioiden riskin vähentämiseksi tulee käyttää pienintä annosta, jolla saadaan riittävä hoitovaste muita riskitekijöitä ovat nuori ikä oireiden alussa, alhainen paino, naissukupuoli ja vaikeammat motoriset oireet riskiä eivät ilmeisesti vähennä depotmuotoiset levodopavalmisteet eikä entakaponilääkityksen varhainen aloittaminen

12 Dopamiiniagonistien teho Ergotjohdoksiin liittyvien haittojen vuoksi suositellaan käytettäväksi ensisijaisesti ei-ergotjohdoksia pramipeksoli (Sifrol depot ), ropiniroli (Requip depot ) tai rotigotiini (Neupro -laastari). Lievittävät varhaisvaiheen potilaiden motorisia oireita kohtalaisesti (näytön aste A kaikista kolmesta) Mahdollisuus lykätä levodopan aiheuttamien motoristen komplikaatioiden syntyä (näytön aste B pramipeksoli ja ropiniroli) Dopamiiniagonistin teho yksinään käytettynä on rajallinen ja hoitoon on ennen pitkää liitettävä levodopa. Noin 1/3 potilaasta pärjää dopamiiniagonistilla 4-5 vuotta ennen levodopan aloitusta, noin ½ pärjää 2 vuotta

13 Dopamiiniagonistien siedettävyys Nosto asteittain kliinisesti tehokkaaseen annokseen. Mikäli haittavaikutukset estävät tehokkaaseen annokseen pääsyn, on perusteltua kokeilla toista dopamiiniagonistia tai toisen ryhmän lääkettä. Tavallisimmat haitat monoterapiassa ovat impulsiiviskompulsiiviset häiriöt (ICD), ortostaattinen hypotensio, pahoinvointi, huimaus, alaraajaturvotus, uneliaisuus, unihäiriöt, ummetus ICD:n hoidossa on olennaista dopamiiniagonistilääkityksen lopettaminen tai annoksen vähentäminen, mikäli lopettaminen ei ole mahdollista motoristen oireiden pahenemisen takia

14 Muut lääkeryhmät MAO-B-estäjät (selegiliini ja rasagiliini) soveltuvat varhaisvaiheen potilaille, mutta niiden oireita lievittävä teho on vähäinen ja kestoltaan rajallinen Selegiliinillä voidaan lykätä levodopalääkityksen aloittamisen tarvetta varhaisvaiheen potilailla 4 11 kuukautta (ei merkitystä iäkkäillä) Selegiliini + levodopa yhdistelmähoidossa levodopan annos voidaan pitää pienempänä Unettomuus selegiliinin merkittävä haittavaikutus Amantadiinilla ja antikolinergeillä runsaasti haittavaikutuksia ja eikä suositella iäkkäille

15 PD hoito keskivaiheessa Varhainen vaihe Keskivaihe Annosnosto LD/DA, tiheämpi annostelu (LD), kombinaatio LD/DA Entakaponin ja/tai MAO-B:n estäjän lisäys Apomorfiini-injektiot Dyskinesioihin amantadiini Edennyt vaihe 15

16 Parkinsonin taudin keskivaiheen lääkehoito Keskivaiheeseen edenneelle Parkinsonin taudille tyypillisiä ilmiöitä ovat annosvasteen hiipuminen (wearing off) ja tahattomat liikkeet (dyskinesiat) Ajan myötä tilanvaihtelut muuttuvat voimakkaammiksi on-off-vaihteluiksi ja dyskinesiat voimistuvat Taudin edetessä lääkevaikutuksen ennustettavuus heikkenee edelleen, sen voimakkuus voi vaihdella tai vaikutus jäädä tulematta Osalle potilaista kehittyy jähmettystä (freezing)

17 Wearing-off-ilmiön ja off-vaiheiden hoito Dopaminergisen stimulaation tehostaminen Hoitovaihtoehtoina on lisätä levodopan tai dopamiiniagonistin annosta lisätä levodopan rinnalle dopamiiniagonisti (A) jakaa levodopa-annosta pienentäen kerta-annosta ja tihentäen annosväliä tai lisätä COMT:n (A) tai MAO-B:n estäjä (A) vähentämään levodopan hajoamista ja pidentämään vaikutuksen kestoa

18 Wearing-off-ilmiön ja off-vaiheiden hoito 2 Ravinnon valkuaisrajoitus ja levodopan ottaminen noin 45 minuuttia ennen tai jälkeen aterian parantavat imeytymistä ja siten lääkevastetta Levodopan standardi- ja depotvalmisteiden välillä ei ilmeisesti ole eroa annosvasteen hiipumisen kannalta (B) Vaihto standardivalmisteesta depotvalmisteeseen ei suositeltavaa 18

19 Nopeiden on-off-ilmiöiden hoito Vaikeiden off-vaiheiden oireiden helpottamiseen voidaan käyttää veteen liukenevaa levodopavalmistetta Ihonalaisesti annosteltavalla apomorfiini-injektiolla suurella osalla potilaista hyvä vaste off-vaiheisiin (B) Sopivan kerta-annoksen määrittämiseksi (yleensä 2-6 mg) ja kardiovaskulaaristen sivuvaikutusten mahdollisuuden vuoksi hoidon aloitus tulee tehdä sairaalaoloissa Perifeeristen haittojen, lähinnä pahoinvoinnin ja ortostaattisen hypotension, välttämiseksi suositellaan käytettävän domperidonia 19

20 Fig. 3. Mean changes in UPDRS motor score: all time points. Ronald F. Pfeiffer, Ludwig Gutmann, Keith L. Hull Jr., Peter B. Bottini, James H. Sherry Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease Parkinsonism & Related Disorders, Volume 13, Issue 2, 2007,

21 Nopeiden on-off-ilmiöiden hoito 2 Apomorfiinia on käytettävä varoen, jos potilaalla on merkittävä sydänsairaus, huomattava ortostatismi, merkittävä munuaisten tai maksan vajaatoiminta tai QTaikaa pidentäviä lääkkeitä käytössä Apomorfiinin yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat haukottelu, pahoinvointi, uneliaisuus ja dyskinesiat 21

22 Dyskinesiat A. Off-vaiheen dystonia liittyy mataliin levodopapitoisuuksiin ja sitä esiintyy tavallisimmin aamuisin. B. Huippupitoisuuden dyskinesiat ovat tavallisin muoto ja ilmenevät stereotyyppisinä, koreaattisina tahattomina liikkeinä pään, niskan, vartalon ja raajojen alueella. C. Difaasinen dyskinesia on stereotyyppistä dystonista tai koreaattista tahatonta liikettä, joka ajoittuu levodopapitoisuuden nousun alku- ja laskuvaiheeseen. Ne esiintyvät tavallisimmin alaraajoissa. 22

23 Dyskinesioiden hoito Off-vaiheen dystoniassa dopaminergisen lääkityksen tehostus Dyskinesioita hoidetaan ensisijaisesti vähentämällä levodopa-annosta, josta saattaa aiheutua off-ajan lisääntyminen. Tätä voidaan yrittää kompensoida tihentämällä levodopan ottoväliä tai tehostamalla dopamiiniagonistia. MAO-B:n estäjän tai entakaponin vähentäminen tai lopettaminen voi lievittää dyskinesioita, mutta riskinä on off-ajan lisääntyminen. Osa potilaista voi hyötyä amantadiinista 23

24 PD hoito edenneessä vaiheessa Varhainen vaihe Keskivaihe Edennyt vaihe Apomorfiiniinfuusio, Duodopa (DBS) 24

25 Kirurginen hoito Edenneen Parkinsonin Deep brain stimulation (DBS) Tulevaisuudessa HIFUhoito Levodopainfuusio (Duodopa ) Apomorfiini-infuusio taudin hoito 25

26 Parkinsonin taudin kirurginen hoito DBS (deep brain stimulation) tehosta hyvä tutkimusnäyttö (A) Vähentää motorisia tilanvaihteluita ja dyskinesioita, lisää on -aikaa sekä parantaa elämänlaatua Subtalaamisen tumakkeen (STN) ja globus pallidus internan (Gpi) stimulaation vaikutus säilyy ainakin 5 vuoden ajan Soveltuu alle 70-vuotiaille potilaille Uutena tulossa HIFU-hoito (high intensity focused ultrasound) niille potilaille, jotka eivät sovellu tai eivät halua DBS-hoitoon

27 Jatkuva levodopainfuusio Duodenaalinen levodopahoito (perkutaanisen endoskooppisen gastrostooman (PEG) ja infuusiopumpun avulla annettava levodopa-karbidopageeli) on ilmeisesti hyödyksi (B) vaikeiden tilanvaihteluiden ja dyskinesioiden hoidossa Vaihtoehtona DBS-hoidolle pitkälle edenneen taudin motorisissa komplikaatioissa, joita ei saada hallittua tavanomaisin lääkityksin

28 Duodopa-järjestelmä Duodopa-hoito voidaan lopettaa milloin tahansa poistamalla letku ja antamalla aukon parantua Supplement to: Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2013; published online Dec org/ /s (13)70293-x AbbVie Oy, Duodopa valmisteyhteenveto 5/

29 Jatkuvan levodopainfuusion teho on-off-vaihteluun Lancet Neurol 2014; 13:

30 Duodopa: motoristen oireiden merkittävä lieventyminen pitkäaikaisen käytön yhteydessä Fernandez HH, Standaert DG et al. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Advanced Parkinson s Disease: Final 12-Month, Open- Label Results. Movement Disorders 2015; 30 (4)

31 Levodopainfuusion vasta-aiheet Vakavat hyytymishäiriöt Poikkeava anatomia (esim. maksa, paksusuoli sijainti toimenpidereitillä), gastroenterologin tai kirurgin konsultaatio Parkinson plus-oireyhtymä Vaikea psykoosi tai dementia Levodopan käyttöön liittyvät yleiset vasta-aiheet 31

32 Levodopainfuusioon liittyvät haittavaikutukset Suurin osa liittyy gastrostoomaan ja infuusiolaitteistoon Letkun pään liukuminen pois ohutsuolesta Letkun tukkeutuminen/kiertyminen mutkalle Peritoniitti Duodenumin perforaatio PEG-letkua ympäröivän kudoksen infektio Sekavuus, psykoosi Painon lasku Polyneuropatia Korkea ikä B6-, B12-vitamiinin ja folaatin puutos sekä suurentunut homokysteiinipitoisuus altistaa, seurattava

33 Subkutaaninen apomorfiini-infuusio (1) Apomorfiini-infuusiosta ei ole tehty lainkaan satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia Käyttökokemusta on useasta maasta yli vuosikymmenen ajalta Julkaistua tietoa on avoimista satunnaistamattomista havainnoivista sekä prospektiivisista että retrospektiivisista yksittäin potilasmääriltään pienehköistä tutkimuksista mutta yhteensä yli 400 potilaasta Näytönaste C Suomessa KELA-korvattavuus vuodesta 2017 alkaen 33

34 Indikaatiot Edennyt Parkinsonin tauti Edelleen vaste levodopalle Subkutaaninen apomorfiini-infuusio (2) Päivittäin useita vaikeita wearing-off- tai satunnaisia off-vaiheita, joita ei hallita suun kautta- lääkityksellä. Potilas joutuu käyttämään apomorfiini-injektioita (kynä) yli 6 8 kertaa päivässä Kontraindikaatiot Dementia Vaikea ortostaattinen hypotensio Vaikea systeemisairaus (munuais-, maksa- tai sydänsairaus) Aiempi dopamiiniagonistien käyttö on aiheuttanut potilaalle psykooseja tai impulsiivis-kompulsiivisiä häiriöitä 34

35 PD lääkehoito taudin eri vaiheissa Varhainen vaihe Selegiliini/rasagiliini, amantadiini, antikolinergit Levodopa (LD) vs DA agonistit Keskivaihe Annosnosto LD/DA, tiheämpi annostelu (LD), kombinaatio LD/DA Entakaponin ja/tai MAO-B:n estäjän lisäys Apomorfiini-injektiot Edennyt vaihe Apomorfiiniinfuusio, Duodopa, 35

36 Kiitos! 36