Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa

Transkriptio

1 Katsaus Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa Heikki Teräväinen Entakaponi on perifeerisesti vaikuttava katekoli-o-metyylitransferaasin estäjä. Sen käyttö vähentää levodopan metyloitumista hoidossa tehottomaksi metaboliitiksi. n poistuminen plasmasta hidastuu entakaponin vaikutuksesta, joten plasman levodopapitoisuus pysyy kauemmin terapeuttisella tasolla. Entakaponin ja levodopan samanaikainen käyttö on parantanut elämänlaatua kliinisen tilan vaihteluista kärsivillä Parkinsonpotilailla vähentämällä päivittäistä aikaa, jona levodopalääkitys ei vaikuta. Myös tilanvaihteluiden vaikeusaste on lieventynyt. Entakaponin käyttö ei ole poistanut plasman levodopapitoisuuden muutoksiin liittyvää kliinisen tilan vaihtelua. Päivittäinen vaikuttamaton aika lyheni vaiheen III tutkimuksissa noin tunnilla (20 %) lumelääkeryhmään verrattuna keskimäärin noin 10 vuotta sairastaneilla, jotka käyttivät kuusi päivittäistä levodopa-annosta. Tutkimustietoa ei ole entakaponin hyödystä potilailla, joilla ei esiinny tilanvaihtelua. Siksi terapeuttinen käyttö on rajattu potilaisiin, joilla tilanvaihtelua ei kyetä tasoittamaan levodopavalmisteilla. Entakaponilla on todettu olevan tehostuneesta Parkinson-lääkityksestä johtuvia haittoja (dyskinesia ja pahoinvointi). Muut haitat (ripuli ja vatsakivut) ovat johtaneet hoidon keskeytykseen noin 2 %:lla potilaista. Pidempiaikaisessa (1 3 vuotta) kliinisessä ja laboratorioseurannassa ei ole todettu turvallisuushaittoja. hoito ja sen ongelmat Parkinsonin taudin pääasiallisin rakennemuutos on dopamiinia hermoimpulssin välittämiseen käyttävän hermoradan (nigrostriataalinen rata) solujen lukumäärän vähentyminen ja siihen liittyvä heikentynyt kyky muodostaa dopamiinia (Rinne 1997). n käyttö Parkinsonlääkkeenä sai alkunsa, kun todettiin, että dopamiini muodostuu kaksivaiheisesti. Tyrosiinihydroksylaasi muodostaa tyrosiinista dopaa, joka dekarboksyloituu dopamiiniksi (kuva 1). Koska tyrosiinin hydroksylaatio on hidas verrattuna dopan dekarboksylaatioon, nopeuttaa levodopa dopamiinin muodostusta ja lievittää sairauden oireita. a annetaan lähes poikkeuksetta yhdessä sen veri-aivoesteen ulkopuolella (periferiassa) tapahtuvaa tuhoutumista (dekarboksylaatio) estävien valmisteiden (benseratsidi, karbidopa) kanssa. Tämä yhdistelmä on tehokkain Parkinsonin taudin lääke. Hoidon ensi vuosina useimpien potilaiden liikuntakyky saadaan palautettua normaaliksi tai lähes normaaliksi (Hoehn 1992). a luonnehtii vaihteleva imeytyminen (hyötyosuus) ja nopea poistuminen elimistöstä; puoliintumisaika plasmassa on standardivalmisteella lyhyt, noin tunti (Gancher ym. 1987). Hoidon alkuvuosina tällä ei ole kovin suurta merkitystä sillä levodopa vaikuttaa pitempään kuin sen pitoisuus seerumissa edellyttäisi. Siitä muodostunutta dopamiinia varastoituu substantia nigran hermosoluihin. Vaikka levodopahoito pitää oireet poissa, sairaus etenee, koska hermosolujen määrä vähenee edelleen. Pienempään solumäärään liittyy vähäisempi kyky varastoida dopamiinia ja vastaavas Duodecim 1999; 115: H. Teräväinen

2 DDC 3-Metoksityramiini COMT COMT L-tyrosiini Tyrosiinihydroksylaasi DDC MAO Muut metaboliatiet Dihydroksifenyyliasetaldehydi MAO HVA COMT DOPAC Kuva 1. n muodostus ja katekoli-o-metyylitransferaasi entsyymin (COMT) merkitys levodopan ja dopamiinin metaboliassa. Tyrosiinihydroksylaasi muodostaa tyrosiinista dopaa, joka puolestaan dekarboksyloituu dopamiiniksi. Koska dopan dekarboksylaatio (DDC) on arviolta ainakin 500 kertaa nopeampi kuin tyrosiinin hydroksylaatio, nopeuttaa levodopa dopamiinin muodostusta. Veri-aivoesteen ulkopuolella vaikuttavat COMT:n estäjät, kuten entakaponi, pienentävät levodopan muuttumista hoidossa tehottomaksi metaboliitiksi 3-O-metyylidopaksi (). DOPAC = dihydroksifenyylietikkahappo, MAO = monoamiinioksidaasi, HVA = homovaniliinihappo. ti lääkkeen vaikutusaika lyhenee. Lääkkeen vaikutusta (»on»-vaihe = on the drug) seuraa vaikutuksen häviäminen (»off»-vaihe = off the drug) ennen seuraavaa annosta (»wearing off» -tapahtuma). Tämän vaikuttavan vaiheen kesto on alkuvuosina 5 7 tuntia, noin 3 4 vuoden kuluttua 4 5 tuntia, ja noin kymmenen vuoden kuluttua lääke vaikuttaa vain sen ajan, kun sitä on riittävästi plasmassa eli noin 2 3 tuntia. Tämä muutos heijastuu sekä potilaan tilan vaihteluun että lääkehoitoon (Rinne 1993, Myllylä 1997). Vuorokautinen lääkemäärä kasvaa ja ottokerrat lisääntyvät. Samanaikaisesti myös sairauden oireet muuttuvat voimakkaammiksi vaikutuksettomassa vaiheessa. Yksilölliset erot ovat kuitenkin suuret. Pääosalle potilaista ilmaantuu pitkäaikaishoidossa tahattomia liikkeitä (dyskinesia) eritoten plasman levodopapitoisuuksien ollessa huipussaan (Hughes 1997). Lievä dyskinesia ei ole ongelma, mutta voimakkaana se on invalidisoiva. Osalla potilaita esiintyy dystonista dyskinesiaa, tyypillisesti aamulla ennen lääkevaikutuksen alkamista (Marconi ym. 1994) mutta myös päiväsaikaan. Nämä oireet voivat olla erittäin kivuliaita, ja pitkälle edenneissä tapauksissa invaliditeetti saattaa olla huomattavan vaikea.»on»-vaiheessa potilas on useimmiten itsenäisesti liikkuva, joskin tavallisesti eriasteisesti dyskineettinen, ja»off»-vaiheessa hän on erittäin jäykkä ja kömpelö, hänellä voi esiintyä kivuliaita lihaskouristuksia, nielemisvaikeutta (dysfagia) ja hengityslihasten jäykkyyteen liittyvää hengenahdistusta. Myös vaste levodopaan muuttuu huonosti ennakoitavaksi. Tämä johtuu erillisistä tapahtumista jotka liittyvät ainakin merkittävin osin levodopan vaihtelevaan hyötyosuuteen: lääke ei vaikutakaan oletetun ajan (noin 45 min) kuluttua, vaikutus loppuu yllättäen ennakoitua aikaisemmin, tai lääke ei vaikuta ollenkaan. Näissä tapauksissa»off»-vaihe saattaa kestää yhtäjaksoisesti tunteja, jopa useita kertoja vuorokaudessa. Yleensä näillä potilailla myös levodopan terapeuttinen alue on kaventunut ja ali- tai ylilääkitystä esiintyy aiempaa herkemmin. Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa 2735

3 Tilanvaihteluiden hoito Edellä jo todettiin tilanvaihteluiden johtavan päivittäisten levodopa-annosten määrän lisääntymiseen alkuvuosien noin kolmesta jopa yli kymmeneen. Tämä usein riittää korjaamaan alkuvuosina asteittain tapahtuvan hoidon tehon heikkenemisen (Marsden 1994, Hughes 1997). Mikäli potilaalle ilmaantuu invalidisoiva dyskinesia, tämä johtaa levodopan kerta-annoksen pienentämiseen, sillä dyskinesian voimakkuus on riippuvainen levodopan huippupitoisuudesta plasmassa. Kerta-annoksen pienenemisestä seuraa entisestään lyhentynyt vaikutusaika, vaikutuksettoman ajan lisääntyminen ja vaihteleva vaste (Tanner ym. 1994). Potilas saattaa hyvin äkillisesti muuttua vapaasti liikkuvasta vahvasti parkinsonistiseksi, eikä tässä vaiheessa otettu levodopa aina vaikuta. Imeytyvän levodopan määrän vakioimiseksi potilaalle joudutaan usein suunnittelemaan päiväsaikainen vähävalkuaisinen dieetti, sillä aminohapot heikentävät levodopan hyötyosuutta. Tavanomaista on myös liittää lääkitykseen hitaammin levodopaa vapauttava valmistemuoto (depot), jolla vaikutusaika saadaan pitenemään. Lisäksi levodopan vaikutusaikaa voidaan pidentää selegiliinillä ja yhdistää lääkitykseen suoraan dopamiinireseptoreja stimuloivia valmisteita (dopamiinireseptoriagonisti), kuten bromokriptiini, pergolidi ja pramipeksoli. Näillä on onnistuttu vain osittain (Rinne ym. 1978, Hoehn 1985, Mark ja Sage 1994, Pezzoli ym. 1995, Myllylä 1997, Waters 1997); yleensä lähinnä»on»-vaiheen dyskinesia sekä»off»-vaiheen jäykkyyden vaikeusaste vähentyvät. Agonistit eivät ole poistaneet tilanvaihtelua, joka tapahtuu edelleen levodopan tahdissa. Tavanomaista hitaammin levodopaa vapauttavien valmistemuotojen ongelmana vaikutuksettoman vaiheen korjaamisessa ovat hitaasti alkava teho, standardivalmisteisiin verrattuna enemmän vaihteleva imeytyminen ja yleisemminkin heikompi hyötyosuus (Yeh ym. 1989, Koller ja Pahwa 1994). Näiden seikkojen minimoimiseksi on levodopaa annettu myös jatkuvana intraduodenaalisena infuusiona (transabdominaalisesti pumpulla). Tästä on ollut selvää kliinistä hyötyä, koska vaikutus on ollut tasaisempi ja vaikutukseton aika lyhyempi (Nilsson ym. 1998, Syed ym. 1998). Laitteet ovat kömpelöitä ja niiden käyttöön on liittynyt teknisiä ongelmia. Tavanomaiset lääkkeet eivät ole tarjonneet tyydyttävää ratkaisua vaikeammin sairaiden potilaiden tilanvaihteluihin, erityisesti invalidisoiviin»off»-vaiheisiin. Siksi on pyritty kehittämään uusia hoitomuotoja, kuten apomorfiinilääkitys. Apomorfiini on lipofiilinen dopamiinireseptoriagonisti, jota ei voi käyttää oraalisesti huonon imeytymisen ja toksisten sivuvaikutusten vuoksi. Sitä on annettu parenteraalisesti, kielen alle, nenänsisäisesti, ihon alle ja peräsuoleen. Näistä subkutaaninen antotapa (sekä toistuvat kertaruiskeet että infuusiot) on parhaiten tutkittu ja dokumentoitu. Se on myös ainoa, jonka hyödystä pitkäaikaishoidossa on näyttöä (Colzi ym. 1998, Pietz ym. 1998). Apomorfiinin teho on levodopan veroinen. Se alkaa vaikuttaa nopeammin kuin mikään muu Parkinson-lääke (5 15 minuutissa) ja on vaikutukseltaan luotettava (hyötyosuus noin 100 %), mutta sen vaikutus kestää varsin lyhyen ajan, noin tunnin. Tämä korreloi nopeaan imeytymiseen (T max < 15 min) sekä poistumiseen (T 1/2 noin 30 min) plasmasta (Gancher 1995). Apomorfiini on lyhentänyt vaikeasti sairailla potilailla sekä»off»-vaiheen pituutta (50 %) että oireiston vaikeusastetta lumelääkkeeseen verraten (Ostergaard ym. 1995). Apomorfiini ei korvaa tavanomaisia Parkinsonin taudin lääkkeitä. Sen käyttö on perusteltua äkillisistä ja ennakoimattomista tilanvaihteluista kärsivillä,»off»-vaiheessa kivuliailla tai vaikeasti sairailla potilailla, joille ruiske palauttaa nopeasti liikuntakyvyn. Kliinistä käyttöä rajoittavat apomorfiinin lyhyt vaikutusaika, korkea hinta sekä emeettinen vaikutus. Sitä on käytettävä yhdessä dopamiinireseptoriantagonistin domperidonin kanssa, joka ei läpäise veri-aivoestettä ja joka estää apomorfiinin emeettisen vaikutuksen. Apomorfiinilla ei ole euforisoivia eikä analgeettisia vaikutuksia. Entakaponi ja katekoli-o-metyylitransferaasi (COMT) Katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) on yleisesti soluissa esiintyvä entsyymi, jota on liu H. Teräväinen

4 + DDC:n estäjä + DDC:n estäjä + Entakaponi Suoli Suolen seinämä Verenkierto Veriaivoeste Striatum Kuva 2. Hoidossa käytetty levodopa on lähes poikkeuksetta yhdistetty dopan dekarboksylaation (DDC) estäjään (benseratsidi tai karbidopa). n hyötyosuus on dekarboksylaation estosta huolimatta epätäydellinen, sillä osa levodopasta»tuhoutuu» (ylempi kuvasarja) jo suolessa metaboloitumalla 3-O-metyylidopaksi (). Osa verenkiertoon päässeestä levodopasta kokee saman kohtalon, koska COMT-entsyymiä on runsaasti eri elimissä, eritoten maksassa ja munuaisissa. Yhdistämällä COMT:n estäjä, kuten entakaponi, ja DDC:n estäjä levodopalääkitykseen (alempi kuvasarja) kyetään parantamaan levodopan hyötyosuutta vähentämällä sen tuhoutumista veri-aivoesteen ulkopuolella. Tällöin aivojen tyvitumakealueella (striatum) on enemmän levodopaa ja vastaavasti edellytykset dopamiinin muodostukseen ovat paremmat. DDC:n estäjä = dopadekarboksylaasientsyymin estäjä. koisena sytoplasmassa ja tumassa ja sitoutuneena solulimakalvostoon. Liukoinen COMT on kiteytetty ja sen rakenne selvitetty (Vidgren ym. 1994). COMT inaktivoi elimistön katekoliamiineja (adrenaliini, dopamiini, noradrenaliini) sekä elimistön ulkopuolelta tulevia katekoliyhdisteitä, sekä ravinnon mukana saatuja että lääkkeinä käytettäviä katekolirakenteisia aineita levodopa mukaan luettuna. Kuva 1 osoittaa COMT-entsyymin merkityksen levodopan ja dopamiinin metaboliassa. Koska COMT osallistuu myös levodopan hajottamiseen, on sen toiminnan estämistä levodopan hyötyosuuden parantamiseksi testattu jo varhain Parkinsonin taudin hoidossa. Käytetyt lääkkeet olivat kuitenkin verraten epäselektiivisiä, tehottomia sekä liian toksisia kliiniseen käyttöön (Guldberg ja Marsden 1975), joten niiden käytöstä luovuttiin. Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa 2737

5 Plasman entakaponi, µg/ml entakaponi, mg Aika, tuntia COMT:n esto, % 100 entakaponi, mg B Aika, tuntia Kuva 3. Entakaponi imeytyy tyhjään vatsaan otettuna vajaassa tunnissa (yläkuva) ja sen puoliintumisaika on noin tunti, mikä vastaa varsin läheisesti levodopan imeytymistä ja puoliintumisaikaa. Entakaponin pitoisuus plasmassa korreloi lähes täysin (r = 0.99) veren punasolujen COMT-entsyymin estoon (alakuva). Tutkimuksessa käytettiin erisuuruisia annoksia ( mg) entakaponia. Hoidossa käytettävä entakaponiannos on 200 mg. Tätä ei ole syytä ylittää. Suuremmilla annoksilla (800 mg) COMT:n esto tosin lisääntyy (alakuva) mutta levodopan imeytyminen vähenee samalla (ei kuvassa) ja yhteisvaikutuksena levodopan kliininen teho heikkenee. Kuvat on mukailtu Keräsen ym. (1994) alkuperäisartikkelista. Entakaponin pitoisuus plasmassa ennen lääkkeen ottoa oli 0. Tätä lähtöarvoa ei ole merkitty kuviin. Kolmea 1980-luvulla syntetisoitua nitrokatekolirunkoista COMT:n estäjää (entakaponi, nitekaponi ja tolkaponi) on testattu Parkinsonpotilailla. Ne aiheuttavat selektiivisesti ja reversiibelisti COMT:n eston ja ovat noin kertaa potentimpia kuin ensipolven estäjät, jotka eivät olleet nitrokatekoleja. Niiden kehittäminen Parkinsonin taudin lääkkeeksi perustui siihen, että levodopan hyötyosuus on epätäydellinen dekarboksylaation estosta huolimatta. Osa levodopasta metaboloituu jo suolessa COMTentsyymin vaikutuksesta terapeuttisesti hyödyttömäksi ja suurina pitoisuuksina ehkä haitalliseksikin 3-O-metyylidopaksi (). Kuva 2 havainnollistaa hoidon periaatteen. Käytettäessä COMT:n estäjää yhdessä dekarboksylaasin estäjien kanssa voidaan levodopan hyötyosuutta edelleen parantaa ja pidentää sen puoliintumisaikaa eliminaatiossa (Kaakkola ym. 1994a). Nitekaponilla suoritettiin alustavia vaiheen II potilastutkimuksia, mutta sitä ei kehitetty eteenpäin Parkinsonin taudin lääkkeeksi. Tolkaponi, joka rekisteröitiin Parkinsonin taudin hoitoon vuonna 1997 (Keränen 1998), vedettiin maksatoksisuuden vuoksi pois markkinoilta noin vuoden käytön jälkeen syksyllä Entakaponi imeytyy nopeasti (kuva 3), ja sen puoliintumisaika on oraalisen annon yhteydessä noin tunti. Tämä vastaa levodopan imeytymistä ja puoliintumisaikaa. Ihmisellä entakaponi metaboloituu pääosin transformoitumalla Z-isomeeriksi, jota on verenkierrossa noin 5 %. Lääkeaineena käytetty on E-isomeeri, ja sen osuus verenkierrossa on 95 %. Sekä entakaponi että sen Z-isomeeri erittyvät virtsaan ja suolistoon pääosin glukuronimetaboliitteina. Entakaponin pitoisuus plasmassa korreloi lähes täysin (r = 0.99) veren punasolujen COMT-entsyymin estoon (kuva 3). Entakaponi vaikuttaa perifeerisesti, koska se ei merkittävästi läpäise veri-aivoestettä. hoidon kannalta aivoihin pääsyllä ei sinänsä ole suurtakaan merkitystä, koska pääosa levodopan COMT:sta riippuvaisesta metaboliasta tapahtuu periferiassa, mm. suolessa, maksassa ja munuaisissa. Entakaponi pidentää aikaa, jonka plasman levodopapitoisuus pysyy terapeuttisella tasolla (kuva 4). Standardilevodopavalmisteiden hyötyosuus (AUC) lisääntyy ilman, että levodopan huippupitoisuus plasmassa (C max ) tai sen ajankohta (T max ) muuttuu merkittävästi (Myllylä ym. 1993, Kaakkola ym. 1994b, Ruottinen ja Rinne 1996a). Yhden tabletin oton jälkeen hyötyosuuden lisääntyminen 4 6 tunnin mittausaikana on vaihdellut eri tutkimuksissa välillä % (keskimäärin noin 30 %), ja useita päivittäisiä annoksia otettaessa päivän aikainen hyötyosuus A 2738 H. Teräväinen

6 Plasman levodopa, µg/ml entakaponi ei entakaponia Aika, tuntia Kuva 4. Plasman levodopapitoisuus hoidossa käytetyn standardivalmisteen oton jälkeen (tyhjään vatsaan) entakaponia käytettäessä (mustat pisteet) ja ilman. Alkuperäistiedot Myllylän ym. (1993) artikkelissa. Entakaponi pidensi aikaa, jonka plasman levodopapitoisuus oli terapeuttisen minimitason yläpuolella (viivoitus). Lääkkeen hyötyosuus lisääntyi ilman, että levodopan huippupitoisuus kasvoi tai sen ajankohta muuttui merkittävästi. on lisääntynyt % (Comtess Product Monograph 1999). n eliminaatio hidastuu, mikä näkyy pidentyneenä puoliintumisaikana (T 1/2el ). Tämä johtuu COMT:n eston pääasiallisesta vaikutusmekanismista: levodopan metyloituminen periferiassa :ksi estyy. Metaboliassa ei ole todettu eroja terveiden koehenkilöiden ja lievää tai vaikeaa Parkinsonin tautia potevien välillä sen enempää kerta-annosten kuin toistuvankaan annon yhteydessä. Kaksoissokkoutetussa vaihtovuoroisessa annos-vastetutkimuksessa 200 mg:n annos osoittautui tilanvaihtelupotilailla tehokkaammaksi arvioituna sekä levodopan AUC:n lisääntymisen että kliinisen vasteen paranemisen perusteella (Ruottinen ja Rinne 1996a). Pääosin tällä perusteella terapeuttiseksi annokseksi määräytyi 200 mg. Koska entakaponilla ja levodopalla on hyvin samanlainen farmakokineettinen profiili, lääkkeet annetaan samanaikaisesti. Entakaponin ominaisuuksista on saatavissa lisätietoa äskettäin julkaistuista laajahkoista englanninkielisistä katsausartikkeleista (Comtess Product Monograph 1999, Holm ja Spencer 1999). Entakaponin kliininen teho Vaiheen II tutkimukset. Parkinson-potilaita, joilla esiintyy tilanvaihtelua ja päivittäisiä»off»- jaksoja optimoidusta lääkityksestä huolimatta (tilanvaihtelupotilaat), on tutkittu eri keskuksissa, etenkin Suomessa, Englannissa ja Yhdysvalloissa. Näissä pienillä potilasmäärillä (n = 12 23) tehdyissä selvityksissä annos entakaponia tai lumelääkettä annettiin yhdessä levodopan kanssa ja sairauden vaikeusastetta seurattiin minuutin välein 4 10 tunnin ajan (levodopatesti). Tutkimuksiin osallistuneet potilaat käyttivät samanaikaisesti myös muita Parkinsonin taudin lääkkeitä, joiden annoksiin ei puututtu. Entakaponi pidensi levodopan vaikutusaikaa ensimmäisellä annoskerralla noin minuuttia (Kaakkola ym. 1994b, Ruottinen ja Rinne 1996a). Vaste oli samanlainen 1 4 viikkoa jatkuneen hoidon jälkeen tehdyssä levodopatestissä (Kaakkola ym. 1994b, Ruottinen ja Rinne 1996a). Tilanvaihtelupotilailla (4 9 lääkeannosta päivässä) levodopatestissä saatua tulosta on verrattu samojen potilaiden kotona täyttämään kotipäiväkirjaan lääkevasteesta. Lumelääkkeeseen verrattuna entakaponi lisäsi yksittäisen levodopa-annoksen tehoa levodopatestissä noin 40 minuutilla ja päivittäinen»on»-aika piteni päiväkirjojen mukaan 2.1 tunnilla (Ruottinen ja Rinne 1996b). Suurin osa tutkimuksista on tehty tavanomaisia levodopavalmisteita käyttäen. Kaakkola ym. (1995) vertasivat entakaponin vaikutusta standardi- ja depotvalmistetta (Sinemet depot) käytettäessä. n hyötyosuus lisääntyi molempien vaikutuksesta yhtä paljon (33 36 %). Samoin yhden lääkeannoksen vaikutusaika piteni molemmilla valmisteilla noin tunnin. Standardivalmistetta käytettäessä levodopapitoisuuden huippuarvo plasmassa (C max ) ei muuttunut merkitsevästi mutta suureni noin 30 % depotvalmisteiden vaikutuksesta. Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että depotvalmisteita käyttävillä dyskinesian voimistumisen riski on suurempi, ei yksinomaan dyskinesiavaiheiden keston pidentymisriski. Entakaponin vaikutusta dopamiinin aineenvaihduntaan on selvitetty myös positroniemis- Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa 2739

7 siotomografialla (PET) käyttäen merkkiaineena radioaktiivista 6-( 18 F)-fluorodopaa (FDOPA). Tämä merkkiaine käyttäytyy kuten levodopa metaboloituen striatumissa fluorodopamiiniksi. Entakaponi on lisännyt levodopalla hoidetuilla potilailla striatumin fluorodopamiini-kertymää putamen-tumakkeessa tunnin seurannan aikana enemmän tasaisen hoitovasteen potilailla kuin vaikeasti sairailla, joilla esiintyy tilanvaihtelua (Rinne 1999). Pidempiaikaisessa seurannassa (3 3.5 tuntia) entakaponin vaikutus osoittautui pelkkään FDOPAan verraten paremmaksi myös tilanvaihtelupotilailla. Tämän on tulkittu johtuvan siitä, että entakaponi hidastaa FDO- PAn poistumista verenkierrosta, ja se selittää, miksi entakaponi vaikuttaa myös vaikea-asteista Parkinsonin tautia sairastavilla, joilla pelkän levodopan vaikutuksen kesto on lyhyt. Potilaat, joiden hoitovaste on stabiili, kykenevät sekä muodostamaan että varastoimaan lopputuotetta, mutta tilanvaihtelupotilailla levodopaa on koko ajan oltava saatavilla, jotta lääke auttaa. Vaiheen III tutkimukset. Entakaponin tehoa on verrattu lumelääkkeeseen pohjoisamerikkalaisessa (Parkinson Study Group 1997) ja pohjoismaisessa (Rinne ym. 1998) monikeskustutkimuksessa yhteensä 376:lla tilanvaihtelusta kärsivällä potilaalla. Potilaat olivat sairastaneet keskimäärin 11 vuotta, ja he käyttivät 4 10 (keskimäärin noin kuusi) päivittäistä annosta levodopaa. Molemmissa tutkimuksissa potilaiden lääkehoito pyrittiin saamaan niin hyväksi kuin mahdollista muuttamalla levodopa-annosta sekä ennen entakaponin (tai lumelääkkeen) lisäämistä muuhun lääkitykseen että tämän jälkeen. Potilaat käyttivät samanaikaisesti myös muita Parkinsonin taudin lääkkeitä, kuten amantadiinia, antikolinergeja, dopamiinireseptoriagonisteja ja selegiliiniä, eli tutkimuksissa noudatettiin normaalia hoitokäytäntöä. Ainoa rajoitus oli pitäytyminen standardilevodopavalmisteissa, depotvalmisteita ei saanut käyttää. Pääparametrit analysoitiin potilaan pitämistä päiväkirjoista. Päivittäistä»off»-aikaa esiintyi potilailla keskimäärin 6.8 tuntia (Parkinson Study Group 1997) ja 5.5 tuntia (Rinne ym. 1998) ennen entakaponin lisäämistä lääkitykseen. Entakaponihoidon jälkeen päivittäinen»on»-aika piteni ja»off»-aika väheni noin tunnilla (Parkinson Study Group 1997) ja 1.2 tunnilla (Rinne ym. 1998) verrattuna lumelääkkeeseen (kuva 5). Tämä vähenemä vastaa noin 20 %:n vähennystä lumeryhmään verrattuna. Tämä on noin kuusi annosta käyttäneillä suhteessa vähemmän kuin olisi ollut odotettavissa edellä käsiteltyjen levodopatestien perusteella, joissa jo yhden annoksen vaikutusaika piteni noin tunnilla. Tämä osoittaa, että osa tilanvaihteluista kyetään aina kompensoimaan muilla tavoilla, lähinnä levodopan annoksia muuttamalla. Toisaalta tämä osoittaa, että entakaponin avulla saavutetaan parempi hoitotulos kun yksinomaan levodopahoitoa muuntamalla. Näissä vaiheen III tutkimuksissa ei ole mitattu tilanvaihteluiden vaikeusastetta. Ainakin teoriassa vaihtelut voisivat lieventyä entakaponin käytön yhteydessä, koska plasman keskimääräinen levodopapitoisuus on säilynyt suurempana ja sen vaihtelu vähäisempänä entakaponia käytettäessä kuin ilman sitä 6 9 päivittäistä annosta levodopaa käyttäneillä (Nutt ym. 1994). Tähän sopisi myös se, että molemmissa tutkimuksissa Parkinsonin taudin vaikeusasteen kvantifioinnissa käytetty UPDRS-asteikko (Fahn ym. 1987) osoitti tutkijan toteaman motorisen oireiston lievästi vähentyneen. Myös potilaan arvioima päivittäisten toimintojen vaikeus lievittyi. Mielialamuutoksia ei todettu. Lisäksi sekä lääkärin että potilaan yleisarvio voinnista parani lumeryhmään verrattuna. Dyskinesia lisääntyi eritoten hoidon alkupäivinä mutta pitkäaikaishoidossa näiden vaiheiden määrä ja vaikeusaste eivät muuttuneet merkitsevästi. Mikäli potilaalla on taipumusta dyskinesiaan ja»off»-vaiheet ovat lyhyitä, joudutaan useimmissa tapauksissa entakaponilääkityksen aloittamisen jälkeen pienentämään levodopan kerta-annosta tai harventamaan annoskertoja jo ensimmäisten hoitopäivien aikana. Näillä potilailla päivittäinen levodopa-annos on pienentynyt %; koko potilasaineistossa vähenemä on ollut noin 10 %. Entakaponin hyöty häviää heti lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen (kuva 5), ja lopettamisen yhteydessä on samalla tehostettava muuta lääkitystä, erityisesti levodopan annostusta H. Teräväinen

8 A B Päivittäisen on -ajan muutos, tuntia entakaponi lume *** *** B W Hoidon pituus, viikkoa Päivittäisen off -ajan pituus, tuntia lume entakaponi *** *** B W Hoidon pituus, viikkoa Kuva 5. n päivittäisen vaikutusajan ja vaikutuksettoman ajan muutos (tuntia) pohjoismaisessa 24 viikkoa kestäneessä monikeskustutkimuksessa (Rinne ym. 1998). Lumeryhmään verrattuna entakaponi vähensi (p < 0.01) noin 1.2 tunnilla levodopan vaikutuksetonta aikaa (»off»-aika) ja vastaavasti pidensi (p < 0.001) vaikutusaikaa (»on»-aika). Keskimääräinen levodopa-annos ennen hoidon alkamista oli noin 700 mg/ vrk. Molemmissa hoitoryhmissä levodopalääkitystä saatiin muuttaa testilääkkeiden lisäämisen (B = baseline) jälkeen. ryhmässä päivittäinen levodopa-annos väheni noin 90 mg ja suureni hivenen lumeryhmässä. Testilääkkeiden käyttö lopetettiin 24 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen (W = withdrawal), jolloin entakaponiryhmässä saatu etu hävisi. Tilastolliset erot (p < 0.001) hoitoryhmien välille laskettiin hoitoviikoille 8 24 ja lääkityksen lopetusajankohdille (tähdet). Entakaponi on vähentänyt ennakoitavissa olevia mutta ei äkillisiä ja ennakoimattomia»off»-vaiheita. Kun entakaponi vaikuttaa levodopan kautta, sillä tuskin voidaan odottaa olevan vaikutusta plasman levodopapitoisuudesta riippumattomaan»on-off»-ilmiöön. Tämä ilmiö on sattumanvarainen, ja potilas muuttuu siinä äkillisesti vapaasti liikkuvasta liikuntakyvyttömäksi (Lees 1989) kuin katkaisimesta käännettäessä. Tapahtuma on pääosin riippumaton lääkkeenottohetkestä. Plasman levodopapitoisuuden mittaukset ovat osoittaneet, että»off»- vaihe ei tässä tapahtumassa johdu levodopan puutteesta (Fahn 1974). Ongelman patogeneesia ei tunneta. Entakaponi tehostaa levodopan vaikutusta myös potilailla, joiden hoitovaste on vakaa. Mitään tutkimusnäyttöä ei kuitenkaan ole siitä, että entakaponin käyttö näillä potilailla olisi eduksi pelkkään levodopahoitoon verraten. Tämän vuoksi lääkkeen terapeuttinen käyttö on rajoitettu potilaisiin, joilla esiintyy kliinisen tilan vaihtelua, jota levodopavalmisteilla ei kyetä tasoittamaan. Teho- ja turvallisuusvertailuja muihin Parkinsonin taudin lääkkeisiin (esim. dopamiinireseptoriagonistit) nähden ei ole suoritettu. Entakaponin turvallisuus Suomessa tehtyyn lumekontrolloituun tutkimukseen (Myllylä ym. 1998) osallistui sekä tilanvaihteluista kärsiviä Parkinson-potilaita että sellaisia, joiden hoitovaste oli tasainen. Potilaita oli yhteensä 326. Pääpaino oli turvallisuuden seurannassa. Suurin osa sekä tässä tutkimuksessa että edellä mainituissa kahdessa pitkäaikaistutkimuksessa mukana olleista potilaista osallistui avoimiin seurantatutkimuksiin, joissa kaikille potilaille annettiin entakaponia. Yli puoli vuotta hoidettuja Parkinson-potilaita on yli 1 000, ja noin 200:aa potilaasta on seurattu vähintään kolmen vuoden ajan. Pitkäaikaisseurannassa ei ole paljastunut mitään uusia ongelmia lumekontrolloituihin tutkimuksiin verrattuna. Entakaponin todetut haitat voidaan jakaa dopaminergisiin ja ei-dopaminergisiin. Ensin mainitut ovat olleet lumelääkitykseen verrattuna noin kaksi kertaa tavallisempia entakaponihoidossa (taulukko 1). Tämä oli odotettavissa, koska entakaponi lisää levodopan vaikutusta. Dyskinesian kesto ja määrä sekä pahoinvoinnin tunne lisääntyivät ennen tehon lisäyksen kompensointia levodopan annoksia säätämällä. Kontrolloiduissa pitkäaikaistutkimuksissa ei ole todettu levodopa-annoksen pienentämisen jälkeen merkitseviä eroja dyskinesiassa lumeryhmään verrattuna. Ei-dopaminergisiin sivuvaiku- Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa 2741

9 Taulukko 1. Haittavaikutukset ( 5 %) kontrolloiduissa vaiheen III tutkimuksissa (Comtess Product Monograph 1999). 1 Haitta Entakaponi, % Lumelääke, % (n = 603) (n = 400) Dyskinesia Parkinsonismi pahentunut Pahoinvointi Ripuli Virtsan värjääntyminen Hypokinesia Vatsakipu Huimaus Unettomuus Ummetus Väsyvyys Kivut Selkäkipu Vapina Arvot ovat prosentteja potilaista, jotka ottivat osaa kolmeen kontrolloituun vaiheen III tutkimukseen. Taulukko 2. Ennenaikaisen keskeytyksen syyt (% potilaista) johtuen sivuvaikutuksista tai vakavista haittavaikutuksista kontrolloiduissa vaiheen III tutkimuksissa (Comtess Product Monograph 1999). 1 Entakaponi, % Lumelääke, % (n = 603) (n = 400) Keskeyttäneet Yhteensä Haittavaikutuksien vuoksi Muista syistä Tavallisimmat haittavaikutukset Psykiatriset Ripuli Dyskinesia, hyperkinesia Pahoinvointi Vatsakipu Parkinsonismin oireet Muut haittavaikutukset Arvot ovat prosentteja potilaista, jotka ottivat osaa kolmeen kontrolloituun vaiheen III tutkimukseen. tuksiin kuuluvat ripuli, vatsakipu, suun kuivuminen ja lääkeaineen väriin liittyvä virtsan värjäytyminen kirkkaan keltaiseksi. Ripuli on yleensä ilmaantunut tavallisimmin 4 12 viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja on johtanut hoidon keskeytykseen noin 2 %:lla potilaista (taulukko 2). Keskeytykset sivuvaikutusten vuoksi ovat olleet entakaponiryhmässä tavallisempia (14.3 %) kuin lumeryhmässä (8.5 %). Sokkoutetuissa 6 12 kuukauden tutkimuksissa ei entakaponia saaneilla ole todettu useammin poikkeavia laboratorioarvoja tai EKG-muutoksia kuin lumeryhmässä. Tolkaponihoidon yhteydessä todettiin suurentuneita aminotransferaasiarvoja 1.7 %:lla potilaista ryhmässä, jossa annos oli 100 mg x 3, ja 3.1 %:lla niistä, joilla annos oli 200 mg x 3; noin puolella näistä potilaista hoito keskeytettiin maksa-arvojen suurenemisen vuoksi (Tasmar Product Monograph 1997). Lääke vedettiin käytöstä muutaman ennakoimattoman ja vaikean hepatiitin vuoksi vuonna Entakaponihoidon aikana ei ole todettu lumeryhmään verrattuna useammin aminotransferaasiarvojen suurenemista, eikä hoitoa ole tästä syystä keskeytetty. Lääkeaineiden eroja on pyritty selvittämään prekliinisissä toksisuustutkimuksissa rottakokein. Niissä tolkaponin käyttöön on liittynyt lämmön nousua, maksatoksisuutta ja lisääntynyttä kuolleisuutta toisin kuin entakaponin käyttöön (Vaalavirta ym. 1996). Syytä tähän eroon ei tiedetä. Tolkaponi estää oksidatiivisen fosforylaation, mihin rotilla todettu lämmönnousu voi liittyä. Tolkaponi on entakaponia lipofiilisempi, ja aineet eroavat toisistaan myös metaboliareittien suhteen. Entakaponin metabolia tapahtuu pääosin isomerisaation ja glukuronidaation kautta maksassa, kun taas tolkaponi metaboloituu glukuronidaation lisäksi mm. metyloitumalla ja oksidoitumalla. Entakaponi muodostaa levodopan ja karbidopan tavoin raudan kanssa kelaatin (Campbell ja Hasinoff 1989). Teoriassa entakaponin käyttöön voisi siis liittyä anemiaa. Viitettä tästä ei kuitenkaan ole saatu vaiheen III tutkimuksissa eikä niitä seuranneissa avoimissa jatkotutkimuksissa. Seerumin rautapitoisuus pieneni vain vähän ( mmol/l) ilman muutosta raudan sitomiskyvyssä tai punasoluindekseissä (MCH, MCHC, MCV) lumelääkitykseen verrattuna. Merkittäviä muutoksia ei myöskään todettu seerumin ferritiini-, bilirubiini- tai retikulosyyttimäärissä. COMT-entsyymillä on tärkeä merkitys endogeenisten ja eksogeenisten katekoliamiinien ai H. Teräväinen

10 neenvaihdunnassa. COMT:n estäjien vaikutuksesta monien lääkeaineiden teho saattaa kasvaa ja vaikutusaika pidentyä. Näihin kuuluvat mm. adrenaliini, apomorfiini, dobutamidi, fenoidapaami, isoprenaliini ja alfametyylidopa. Tästä syystä lääke on vasta-aiheinen feokromosytoomaa sairastavilla. Entakaponi ei ole suurentanut plasman katekoliainepitoisuuksia eikä vaikuttanut hemodynaamisiin suureisiin (verenpaine, syke, EKG) terveillä koehenkilöillä (Sundberg ym. 1993) eikä Parkinson-potilailla (Lyytinen ym. 1997a). Endogeenisten katekoliamiinien lisääntyminen esimerkiksi rasituksen yhteydessä voisi teoriassa vahvistua, mutta interaktiot ovat olleet vähäisiä eikä entakaponilla ole todettu haitallisia vaikutuksia sydämen toimintaan, verenpaineeseen tai katekoliaineiden metaboliaan terveillä vapaaehtoisilla (Illi 1997) eikä lääkityillä Parkinsonpotilailla (Lyytinen ym. 1997b). Vaikutukset levossa ja rasituksessa ovat olleet samanlaisia. Entakaponin interaktioita selegiliinin (Lyytinen ym. 1997c), moklobemidin (Illi ym. 1996a) ja imipramiinin (Illi ym. 1996b) kanssa ei ole todettu. Yhteiskäyttöä epäselektiivisten MAO:n estäjien kanssa on syytä välttää, kuten samanaikaista käyttöä sekä MAO-A:n että MAO-B:n estäjän kanssa. Yhteiskäyttö selegiliinin (10 mg/ vrk) kanssa on ongelmatonta. Mainittua annosta ei ole syytä ylittää, koska suuremmilla selegiliiniannoksilla ilmenee myös MAO-A:n estoa. Katekoliestrogeenien aineenvaihdunnan muuttumista COMT:n estäjien käytön yhteydessä ei ole kunnolla tutkittu. Tietoa ei myöskään ole entakaponin turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana. * * * Kiitän dosentti Ariel Gordinia artikkelin kuvamateriaalin luovuttamisesta käyttööni sekä hyödyllisistä keskusteluista kirjoitusta laatiessani. Kirjallisuutta Campbell N R C, Hasinoff B. Ferrous sulfate reduces levodopa bioavailability: chelation as a possible mechanism. Clin Pharmacol Ther 1989; 45: Colzi A, Turner K, Lees A J. Continuous subcutaneous waking day apomorphine in the long term treatment of levodopa induced interdose dyskinesias in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: Comtess Product Monograph. Adis International ltd, Chester, England, Fahn S. On-off phenomenon with levodopa therapy in parkinsonism. Clinical and pharmacologic correlations and the effect of intramuscular pyridoxine. Neurology 1974; 24: Fahn S, Elton R L, Members of the UPDRS Development Committee. Unified Parkinson s Disease Rating Scale. Kirjassa: Fahn S, Marsden C D, Goldstein M, Calne D B, toim. Recent developments in Parkinson s disease. Vol 2. Florham Park, NJ: Macmillan Health Care Information, 1987, s Gancher S. Pharmacokinetics of apomorphine in Parkinson s disease. J Neural Transm 1995; 45 Suppl: Gancher S, Nutt J G, Woodward W R. Peripheral pharmacokinetics of levodopa in untreated, stable, and fluctuating parkinsonian patients. Neurology 1987; 37: Guldberg H C, Marsden C A. Catechol-O-methyltransferase: pharmacological aspects and physiological role. Pharmacol Rev 1975; 27: Hoehn M M. Result of chronic levodopa therapy and its modification by bromocriptine in Parkinson s disease. Acta Neurol Scand 1985; 71: Hoehn M M. The natural history of parkinson s disease in the prelevodopa and post-levodopa eras. Neurol Clin 1992; 10: Holm K J, Spencer C M. Entacapone. A review of its use in Parkinson s disease. Drugs 1999; 58: Hughes A J. Drug treatment of Parkinson s disease in the 1990s. Achievements and future possibilities. Drugs 1997; 53: Illi A. Inhibition of catechol-o-methyltransferase by entacapone: effects on hemodynamics and catecholamine metabolism and interactions with drugs interfering with catecholamine disposition (väitöskirja). Helsingin yliopisto, Illi A, Sundberg S, Ojala-Karlsson P, ym. Simultaneous inhibition of catechol-o-methyltransferase and monoamine oxidase A: effects on hemodynamics and catecholamine metabolism in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1996(a); 59: Illi A, Sundberg S, Ojala-Karlsson P, ym. Simultaneous inhibition of catecholamine-o-methylation by entacapone and neuronal uptake by imipramine: lack of interactions. Eur J Clin Pharmacol 1996(b); 51: Kaakkola S, Gordin A, Männistö P T. General properties and clinical possibilities of new selective inhibitors of catechol-o-methyltransferase. Gen Pharmacol 1994(a); 25: Kaakkola S, Teräväinen H, Ahtila S, ym. Effect of entacapone, a COMT inhibitor, on clinical disability and levodopa metabolism in parkinsonian patients. Neurology 1994(b); 44: Kaakkola S, Teräväinen H, Ahtila S, ym. Entacapone in combination with standard or controlled-release levodopa/carbidopa: a clinical and pharmacokinetic study in patients with Parkinson s disease. Eur J Neurol 1995; 2: Keränen T. Tolkaponi uusi lääke Parkinsonin taudin hoitoon. Suom Lääkäril 1998; 53: Keränen T, Gordin A, Karlsson M, ym. Inhibition of soluble catechol-omethyltransferase and single-dose pharmacokinetics after oral and intravenous administration of entacapone. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: Koller W C, Pahwa R. Treating motor fluctuations with controlled-release levodopa preparations. Neurology 1994; 44 Suppl 6: Lees A J. The on-off phenomenon. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; Suppl 1: Lyytinen J, Kaakkola S, Gordin A, Teräväinen H. Cardiovascular safety of entacapone in the treatment of patients with Parkinson s disease (PD). J Neurol Sci 1997(a); 150 Suppl: 45. Lyytinen J, Kaakkola S, Teräväinen H, ym. Comparison between the effects of L-dopa + entacapone and L-dopa + placebo on excercise capacity, haemodynamics and autonomic function in patients with Parkinson s disease. Mov Disord 1997(b); 12 Suppl 1: 384. Lyytinen J, Kaakkola S, Ahtila S, ym. Simultaneous MAO-B and COMT inhibition in L-dopa-treated patients with Parkinson s disease. Mov Disord 1997(c); 12: Entakaponi Parkinsonin taudin hoidossa 2743

11 Marconi R, Lefebvre-Caparros D, Bonnet A M, ym. -induced dyskinesias in Parkinson s disease: phenomenology and pathophysiology. Mov Disord 1994; 9: Mark M H, Sage J I. An analysis of treatment options and outcome in patients with Parkinson s disease and severe dyskinesias. Ann Clin lab Sci 1994; 24: Marsden C D. Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: Myllylä V. Parkinsonin taudin lääkehoito. Duodecim 1997; 113: Myllylä V V, Filomen Study Group. Long term safety of entacapone as an adjunct to levodopa in non-fluctuating and fluctuating patients with Parkinson s disease. Mov Disord 1998; 13 Suppl 2: 294. Myllylä V V, Sotaniemi K A, Illi A, ym. Effect of entacapone, a COMT inhibitor, on the pharmacokineties of levodopa and on cardiovascular responses in patients with Parkinson s disease. Eur J Clin Pharmacol l993; 45: Nilsson D, Hansson L E, Johansson K, Nyström C, Paalzow L, Aquilonius S M. Long-term intraduodenal infusion of a water based levodopacarbidopa dispersion in very advanced Parkinson s disease. Acta Neurol Scand 1998; 97: Nutt J G, Woodward W P, Beckner R M, ym. Effect of peripheral catechol-o-methyltransferase inhibition on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa in parkinsonian patients. Neurology 1994; 44: Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson s disease patients. Ann Neurol l997; 42: Pezzoli G, Martignoni E, Pachetti C, ym. A crossover, controlled study comparing pergolide with bromocriptine as an adjunct to levodopa for the treatment of Parkinson s disease. Neurology 1995; 45 Suppl 2: S22 7. Pietz K, Hagell P, Odin P. Subcutaneous apomorphine in late stage Parkinson s disease: a long term follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 6: Ostergaard L, Werdelin L, Odin P, ym. Pen injected apomorphine against off phenomena in late Parkinson s disease: a double blind, placebo controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: Rinne J. Miten Parkinsonin tauti syntyy? Duodecim 1997; 113: Rinne U K, Siirtola T, Sonninen V L. L-deprenyl treatment of on-off phenomenon in Parkinson s disease. J Neurol Transm 1978; 43: Rinne U K. Parkinsonin taudin muuttuva lääkehoito. Duodecim 1993; 109: Rinne U K. Entakaponin kliinisestä tutkimuksesta lääkehoitoon. Kirjassa: Entakaponi suomalaisesta ideasta lääkehoidoksi maailmalle. Orion Oyj 1999, s Rinne U K, Larsen J P, Siden A, ym. Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Nomecomt Study Group. Neurology 1998; 51: Ruottinen H, Rinne U. A double-blind pharmacokinetic and clinical doseresponse study of entacapone as an adjuvant to levodopa therapy in advanced Parkinson s disease. Clin Neuropharmacol 1996(a); 19: Ruottinen H M, Rinne U K. Entacapone prolongs levodopa response in a one month double blind study in parkinsonian patients with levodopa related fluctuations. J Neurol Neurosurg Psych 1996(b); 60: Sundberg S, Scheinin M, Illi A, ym. The effects of the COMT inhibitor entacapone on haemodynamics and peripheral catecholamine metabolism during exercise. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: Syed N, Murphy J, Zimmerman T Jr, ym. Ten years experience with enteral levodopa infusions for motor fluctuations in Parkinson s disease. Mov Disord 1998; 13: Tanner C M, Melamed E, Lees A J. Managing motor fluctuations, dyskinesias, and other adverse effects in Parkinson s disease. Neurology 1994; 44 Suppl 1: Tasmar Product Monograph. F. Hoffman La Roche Ltd, Basel, Vaalavirta L, Koponen A, Aho P, ym. Entacapone, a novel COMT inhibitor for Parkinson s disease does not impair energy metabolism in the rat. Mov Disord 1996; 11 Suppl 1: 598. Vidgren J, Svensson A, Liljas A. Crystal structure of catechol-o-methyltransferase. Nature 1994; 368: Waters C H. Managing the late complications of Parkinson s disease. Neurology 1997; 49 Suppl 1: Yeh K C, August T F, Buch D F, ym. Pharmacokinetics and bioavailability of Sinemet CR: a summary of human studies. Neurology 1989; 39: HEIKKI TERÄVÄINEN, dosentti heikki.teravainen@kolumbus.fi HYKS:n neurologian klinikka Haartmaninkatu Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle