VALMISTEYHTEENVETO. Yksi depottabletti sisältää 200 mg levodopaa ja 50 mg karbidopaa (karbidopamonohydraattina).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Levocar 200/50 mg, depottabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi depottabletti sisältää 200 mg levodopaa ja 50 mg karbidopaa (karbidopamonohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depottabletti Ulkonäkö: Oranssinruskea, pyöreä, kaksoiskupera tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Idiopaattisen Parkinsonin taudin hoito, etenkin motoristen tilanvaihtelujen off -vaiheen lyhentäminen potilailla, jotka ovat aiemmin käyttäneet tavanomaisia levodopan ja dekarboksylaasin estäjän yhdistelmävalmisteita tai pelkkää levodopaa ja joilla on esiintynyt motorisia tilanvaihteluja. Levocarin käytöstä on vain rajallisesti kokemusta potilailla, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet levodopahoitoa. 4.2 Annostus ja antotapa Levocar-valmisteen vuorokausiannos on määritettävä huolellisesti. Potilaita on seurattava tarkoin annosmuutosten yhteydessä etenkin siltä varalta, että heille kehittyy pahoinvointia ja tahattomia, poikkeavia liikkeitä (kuten dyskinesiaa, koreaa tai dystoniaa) tai tällaiset oireet pahenevat. Silmäluomen kouristus (blefarospasmi) voi olla yliannostuksen varhainen merkki. Jotta valmisteen depotominaisuudet säilyisivät, tabletteja ei saa rikkoa tai pureskella, vaan ne tulee nielaista kokonaisina. Potilas voi jatkaa tavanomaista Parkinson-lääkitystään (levodopaa lukuun ottamatta) Levocar -hoidon aikana, mutta annosta saattaa olla tarpeen muuttaa. Levodopa -hoidon äkillistä lopettamista on vältettävä aina kun mahdollista. Karbidopa estää pyridoksiinin aiheuttamaa levodopan vaikutuksen kumoutumista. Potilas voi siis käyttää Levocar -hoitoa, vaikka hän käyttäisikin pyridoksiinilisää (B 6 -vitamiini). Aloitusannos Potilaat, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet levodopahoitoa Levodopa/karbidopa 100/25 mg on tarkoitettu potilaille, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet levodopahoitoa, tai tarvittaessa annostitrauksen helpottamiseen Levocar 200/50 mg -hoitoa käyttäville potilaille. Suositeltava aloitusannos on yksi levodopa/karbidopa 100/25 mg tabletti kahdesti vuorokaudessa.

2 Jos potilas tarvitsee suurempia annoksia levodopaa, 3 4 levodopa/karbidopa 100/25 mg -tablettia vuorokaudessa on yleensä hyvin siedetty annos. Levocar 200/50 mg valmisteen suositeltava aloitusannos on yksi tabletti kahdesti vuorokaudessa. Aloitusannoksen ei tule ylittää 600 mg:aa levodopaa vuorokaudessa ja annosten välillä on oltava vähintään 6 tunnin tauko. Annosmuutosten välillä on pidettävä vähintään 2 4 päivän tauko. Sairauden vaikeusasteesta riippuen hoitoa tulee ehkä jatkaa jopa 6 kk ajan ennen kuin optimaalinen hoitotasapaino saavutetaan. Lääkevaihto-ohjeet potilaille, jotka käyttävät tavanomaista levodopan ja dekarboksylaasin estäjän yhdistelmähoitoa Jos suurten annosten (yli 900 mg/vrk) käyttö on aiheellista, Levocar -hoitoon siirryttäessä on aluksi käytettävä annosta, joka sisältää enintään noin 10 % enemmän levodopaa vuorokaudessa kuin potilaan aiempi hoito. Aiemman levodopan ja dekarboksylaasin estäjän yhdistelmähoidon käyttö tulee lopettaa viimeistään 12 tuntia ennen Levocar-hoidon aloittamista. Annosväliä pidennetään 30 % 50 % aina 4 12 tunnin välein. Jos kokonaisannosta ei voida jakaa samansuuruisiin annoksiin, on suositeltavaa ottaa pienin annos viimeiseksi ennen nukkumaanmenoa. Annos tulee sovittaa kliinisen vasteen perusteella, kuten kohdassa Annosmuutokset kuvataan. Potilas saattaa tarvita jopa 30 % suurempia vuorokausiannoksia levodopaa kuin aiemman hoidon yhteydessä. Seuraavassa taulukossa esitetään ohjeet siitä, miten tavanomaisesta levodopa/karbidopahoidosta voidaan siirtyä Levocar-depottablettihoitoon: Levodopa/karbidopa Levodopa/karbidopa 100/25 mg vuorokausiannos vuorokausiannos Antoaikataulu levodopa (mg) levodopa (mg) tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa tablettia jaettuna kolmeen tai useampaan annokseen Levodopa/karbidopa Levocar 200/50 mg vuorokausiannos vuorokausiannos Antoaikataulu levodopa (mg) levodopa (mg) tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa tabletti kolme kertaa vuorokaudessa tablettia * tablettia * tablettia * tablettia * tablettia * * jaettuna kolmeen tai useampaan annokseen Potilaat, jotka käyttävät entuudestaan pelkkää levodopahoitoa Levodopahoito on keskeytettävä viimeistään 12 tuntia ennen Levocar -hoidon aloittamista. Jos potilaan sairaus on lievä tai keskivaikea, suositeltava aloitusannos 200 mg levodopaa/50 mg karbidopaa kahdesti vuorokaudessa. Annosmuutokset

3 Hoidon aloittamisen jälkeen annosta ja annosväliä voidaan muuttaa hoitovasteen mukaan. Useimpien potilaiden hoidoksi sopii 400 mg levodopaa/100 mg karbidopaa 1600 mg levodopaa/400 mg karbidopaa vuorokaudessa jaettuna pienempiin annoksiin, jotka otetaan 4 12 tunnin välein valveillaoloaikana. Suurempia vuorokausiannoksia (enintään 2400 mg levodopaa/600 mg karbidopaa) ja lyhyempiä annosvälejä (alle 4 tuntia) on käytetty, mutta niitä ei yleisesti ottaen suositella. Jos Levocar -annokset otetaan alle 4 tunnin välein tai kokonaisannosta ei voida jakaa samansuuruisiin annoksiin, on suositeltavaa ottaa pienin annos viimeiseksi ennen nukkumaanmenoa. Joillakin potilailla aamun ensimmäisen annoksen vaikutus voi alkaa jopa tunnin hitaammin kuin tavanomaista levodopa/karbidopavalmistetta käytettäessä. Annosmuutosten välillä tulee pitää vähintään 3 päivän tauko. Ylläpitoannos Parkinsonin tauti on etenevä sairaus, joten säännölliset kliiniset tarkastukset ovat suositeltavia ja Levocar-hoidon antoaikataulua tulee ehkä muuttaa. Uusien Parkinsonin taudin lääkkeiden lisääminen hoitoon Antikolinergisia lääkkeitä, dopamiiniagonisteja ja amantadiinia voidaan ottaa samanaikaisesti Levocarin kanssa. Levocar-annosta voidaan joutua muuttamaan, jos potilaan entuudestaan käyttämään Levocar-hoitoon lisätään näitä lääkkeitä. Hoidon keskeyttäminen Potilaita tulee seurata huolellisesti, jos annosta joudutaan pienentämään nopeasti tai Levocar-hoito joudutaan lopettamaan. Tämä koskee etenkin psykoosilääkkeitä käyttäviä potilaita (ks. kohta 4.4). Jos anestesia on tarpeen, Levocar-hoitoa voidaan jatkaa niin pitkään kuin potilas saa käyttää suun kautta otettavia lääkkeitä. Jos hoito joudutaan keskeyttämään tilapäisesti, potilas voi jatkaa tavanomaisen annoksen käyttöä heti, kun hän saa ottaa lääkkeitä suun kautta. Käyttö lapsille Valmisteen turvallisuutta ei ole vahvistettu alle 18-vuotiaille lapsille. Käyttö iäkkäille potilaille Levodopan ja karbidopan yhdistelmähoidon käytöstä iäkkäille potilaille on runsaasti kokemusta. Edellä annetut suositukset perustuvat näiden kokemusten pohjalta saatuihin kliinisiin tietoihin. Käyttö munuaisten tai maksan vajaatoimintapotilaille Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. 4.3 Vasta-aiheet Levocar on vasta-aiheinen, jos jokin seuraavista koskee potilasta: - yliherkkyys levodopalle, karbidopalle tai apuaineille - ahdaskulmaglaukooma - vaikea sydämen vajaatoiminta - vaikeat sydämen rytmihäiriöt - akuutti aivohalvaus. Levocaria ei pidä antaa, jos sympatomimeettien käyttö on vasta-aiheista. Epäselektiivisten MAO-estäjien (monoamino-oksidaasin estäjien) ja selektiivisten MAO-A:n estäjien käyttö on vasta-aiheista Levocar-hoidon aikana. Näiden lääkkeiden käyttö tulee lopettaa viimeistään kaksi viikkoa ennen Levocar-hoidon aloittamista. Levocaria voidaan käyttää samanaikaisesti suositusannoksina käytettävien selektiivisten MAO-B:n estäjien kanssa (esim. selegiliinihydrokloridi) (ks. kohta 4.5).

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Jos potilas käyttää pelkästään levodopahoitoa, se tulee lopettaa viimeistään 12 tuntia ennen Levocarhoidon aloittamista. Dopamiinin säätelyhäiriöön liittyvä oireyhtymä (dopamiinidysregulaatio-oireyhtymä, DDS) on joillakin karbidopa-levodopahoitoa saaneilla potilailla todettu riippuvuushäiriö, joka johtaa valmisteen liialliseen käyttöön. Ennen hoidon aloittamista potilaita ja heistä huolehtivia henkilöitä on varoitettava mahdollisesta DDS:n riskistä (ks. myös kohta 4.8). Levocarin farmakokineettisen profiilin vuoksi sen vaikutus saattaa alkaa hitaammin kuin tavanomaisten levodopa-/karbidopavalmisteiden, jos potilaalla on aamuvarhaisella dyskinesiaa. Potilailla, joilla on pitkälle edenneitä motorisia tilanvaihteluita, esiintyy Levocar-hoidon aikana yleisemmin dyskinesiaa kuin tavanomaisten levodopa-/karbidopatablettien käytön yhteydessä (ilmaantuvuus 16,5 % Levocar-hoidon yhteydessä ja 12,2 % tavanomaisten yhdistelmätablettien käytön yhteydessä). Dyskinesiaa saattaa esiintyä potilailla, jotka ovat aiemmin käyttäneet pelkkää levodopaa. Tämä johtuu siitä, että karbidopa lisää aivoihin kulkeutuvan levodopan määrää, jolloin dopamiinia muodostuu enemmän. Dyskinesian ilmaantuminen voi vaatia annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.8). Kuten levodopakin, myös Levocar-hoito voi aiheuttaa tahdosta riippumattomia liikkeitä ja psyyken häiriöitä. Potilaita, joilla on ollut vaikeita tahattomia liikkeitä tai psykoosijaksoja pelkän levodopahoidon aikana tai karbidopa-/levodopahoidon aikana, tulee seurata tarkoin, kun he siirtyvät näistä hoidoista Levocar-hoitoon. Näiden reaktioiden arvellaan johtuvan aivojen dopamiinipitoisuuksien suurenemisesta levodopan antamisen jälkeen, ja ne saattavat uusiutua Levocarin käytön yhteydessä. Annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Kaikkia potilaita tulee seurata tarkoin masennuksen ja siihen liittyvien itsemurha-aikeiden varalta. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on tai on ollut psykoosi. Levocar-hoito tulee lopettaa, jos aiempi psykoottinen sairaus pahenee. Levodopan käyttöön on liittynyt uneliaisuutta ja äkillistä nukahtelua. Hyvin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu äkillistä nukahtelua päivittäisten toimien aikana, joissakin tapauksissa ilman asian huomaamista tai varoittavia merkkejä. Potilaille on kerrottava ilmiöstä, ja heitä on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajamisen ja koneiden käytön suhteen levodopahoidon aikana. Jos potilaalla on esiintynyt uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, hänen on vältettävä ajamista ja koneiden käyttöä. Myös annostuksen pienentämistä tai hoidon lopettamista voidaan harkita. Levocar-hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea sydän-, verisuoni- tai keuhkosairaus, astma tai munuais-, maksa- tai umpierityssairaus tai jos hänellä on aiemmin esiintynyt peptistä haavatautia, verioksennuksia tai kouristuksia. Levocar-hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on äskettäin ollut sydäninfarkti ja hänellä on sen jäännösoireena eteis- tai kammiorytmin häiriöitä tai supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä. Näiden potilaiden sydäntoimintaa on seurattava erityisen tarkoin aloitusannoksen antamisen ja annostitrauksen yhteydessä. Potilaat, joilla on krooninen avokulmaglaukooma, voivat käyttää Levocar-hoitoa, jos hoidossa noudatetaan varovaisuutta, silmänpaineen hoitotasapaino on hyvä ja potilasta seurataan hoidon aikana tarkoin silmänpaineen muutosten varalta. Parkinsonin taudin lääkityksen äkillisen lopettamisen yhteydessä on ilmoitettu malignia neuroleptioireyhtymää muistuttavaa oireilua, johon kuuluu lihasjäykkyyttä, ruumiinlämmön kohoamista, psyyken muutoksia ja seerumin kreatiinifosfokinaasiarvojen suurenemista. Näitä potilaita on seurattava tarkoin, kun levodopan ja karbidopan yhdistelmähoidon annostusta pienennetään äkillisesti tai hoito lopetetaan nopeasti. Tämä koskee etenkin psykoosilääkkeitä käyttäviä potilaita.

5 Levocar-hoito ei ole suositeltavaa, jos potilas saa samanaikaisesti hoitoa lääkityksen aiheuttamien ekstrapyramidaalioireiden tai Huntingtonin taudin vuoksi. Pitkäaikaisen hoidon yhteydessä on suositeltavaa seurata maksan, hematopoieesin, sydämen, verenkiertoelimistön ja munuaisten toimintaa säännöllisesti. Levocar -hoidon tehoa ja turvallisuutta ei ole selvitetty vastasyntyneillä ja lapsilla, ja sen käyttö alle 18-vuotiaille potilaille ei ole suositeltavaa. Impulssikontrollin häiriöt Potilaita pitää seurata säännöllisesti impulssikontrollin häiriöiden kehittymisen varalta. Potilaiden ja heidän omaishoitajiensa on hyvä tietää, että impulssikontrollin häiriöihin liittyviä käytösoireita (kuten pelihimo, lisääntynyt libido, hyperseksuaalisuus, pakonomainen tuhlaaminen tai ostelu, ahmiminen ja pakonomainen syöminen) voi esiintyä potilailla, jotka ovat käyttäneet dopamiiniagonistia tai muuta dopaminergista levodopaa sisältävää lääkettä, kuten Levocaria. Hoidon uudelleenarviointi on suositeltavaa, jos tällaisia oireita esiintyy. Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on mahdollisesti kasvanut riski sairastua melanoomaan, mutta yhteyttä levodopa hoitoon ei ole varmistettu. Tämän vuoksi varovaisuutta on noudatettava hoidon aikana. Laboratoriokokeet Karbidopan ja levodopan yhdistelmävalmisteiden käyttö on aiheuttanut muutoksia useiden laboratoriokokeiden tuloksissa. Tällaisia muutoksia saattaa esiintyä myös Levocar-hoidon yhteydessä. Hoito saattaa vaikuttaa esimerkiksi maksan toimintakokeiden (esim. alkalinen fosfataasi, ALAT, ASAT), laktaattidehydrogenaasin, bilirubiinin ja veren ureatypen määritysten tuloksiin ja aiheuttaa positiivisia tuloksia Coombsin kokeessa. Levodopan ja karbidopan yhdistelmähoitojen yhteydessä on todettu hemoglobiini- ja hematokriittiarvojen pienenemistä, seerumin glukoosiarvojen ja valkosoluarvojen suurenemista ja bakteereja ja verta virtsassa. Jos ketonurian määrittämiseen käytetään testiliuskoja, karbidopan ja levodopan yhdistelmävalmisteet voivat johtaa vääriin positiivisiin tuloksiin ketoaineiden määrityksissä. Virtsanäytteen keittäminen ei vaikuta reaktioon. Myös glukoosioksidaasimenetelmällä tapahtuvassa virtsan glukoosin määrityksessä saatetaan saada vääriä negatiivisia tuloksia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varovaisuutta on noudatettava, jos Levocaria käytetään samanaikaisesti seuraavien lääkkeiden kanssa: Verenpainelääkkeet Oireisia ortostaattisia verenpaineen säätelyhäiriöitä on havaittu, kun verenpainelääkitystä käyttävän potilaan hoitoon on lisätty levodopa ja jokin dekarboksylaasin estäjä. Verenpainelääkkeiden annosta tulee ehkä muuttaa Levocar -hoidon titrausvaiheen aikana. Masennuslääkkeet Kun karbidopan ja levodopan yhdistelmävalmisteita on käytetty samanaikaisesti trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa, on ilmoitettu harvinaisina tapauksina haittavaikutuksia, esimerkiksi hypertensiota ja dyskinesiaa. (Ks. kohdasta 4.3 MAO-estäjiä käyttäviä potilaita koskevat vasta-aiheet.) Antikolinergiset lääkkeet Antikolinergisillä lääkkeillä saattaa olla synergistinen vaikutus levodopahoitoon, jolloin vapina vähenee. Toisaalta valmisteiden samanaikainen käyttö saattaa myös pahentaa tahdosta riippumattomia poikkeavia liikkeitä. Antikolinergit saattavat hidastaa levodopan imeytymistä ja heikentää sen vaikutusta. Levocar-annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

6 Muut lääkkeet D 2 -dopamiinireseptorin antagonistit (esim. fentiatsiinit, butyrofenonit, risperidoni), bentsodiatsepiinit ja isoniatsidi voivat heikentää levodopan hoitovaikutusta. Fenytoiini ja papaveriini saattavat heikentää levodopan suotuisaa vaikutusta Parkinsonin tautiin. Jos potilaat käyttävät näitä lääkkeitä samanaikaisesti Levocarin kanssa, heitä tulee seurata tarkoin hoitovasteen heikkenemisen varalta. Levodopan ja karbidopan yhdistelmävalmisteiden ja selegiliinin samanaikaiseen käyttöön voi liittyä vakavaa ortostaattista hypotensiota (ks. kohta 4.3). COMT-estäjät (tolkaponi, entakaponi) COMT-estäjien (katekoli-o-metyylitransferaasin estäjien) ja Levocarin samanaikainen käyttö voi suurentaa levodopan biologista hyötyosuutta. Levocar-annosta tulee ehkä muuttaa. Amantadiinilla on synergistinen vaikutus levodopan kanssa, ja se saattaa lisätä levodopan aiheuttamia haittavaikutuksia. Levocar-annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Metoklopramidi nopeuttaa mahan tyhjenemistä ja saattaa suurentaa Levocarin biologista hyötyosuutta. Sympatomimeetit saattavat lisätä levodopan aiheuttamia sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Rautasulfaatin ja levodopan/karbidopan samanaikainen käyttö voi vähentää levodopan biologista hyötyosuutta. Levodopa kilpailee tiettyjen aminohappojen kanssa, joten sen imeytyminen saattaa heiketä, jos potilas noudattaa runsasproteiinista ruokavaliota. Antasidien ja Levocarin samanaikaisen käytön vaikutusta levodopan biologiseen hyötyosuuteen ei ole tutkittu. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Levodopan ja karbidopan käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Levocaria ei tule käyttää raskauden aikana. Levocar -hoitoa käyttävien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Imetys Levodopa erittyy merkitsevässä määrin rintamaitoon. Levocar -hoidon aikana ei saa imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ei ole tietoa. Tietyt haittavaikutukset kuten uneliaisuus ja huimaus saattavat vaikuttaa ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Levodopahoitoa saavia potilaita, joilla esiintyy uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtelua, on kehotettava välttämään ajamista tai sellaisia toimia, joiden yhteydessä heikentynyt tarkkaavuus voi aiheuttaa potilaalle tai muille vakavan vamman tai kuoleman vaaran (esim. koneiden käyttöä). Ajamista ja tällaisia toimia tulee välttää, kunnes toistuvat nukahtelut ja uneliaisuus ovat lakanneet (ks. myös kohta 4.4). 4.8 Haittavaikutukset

7 Kun Levocaria tutkittiin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli keskivaikeita tai vaikeita motorisia tilanvaihteluita, ei havaittu mitään sellaisia haittavaikutuksia, joita ei olisi esiintynyt myös tavanomaisia valmisteita käytettäessä. Veri ja imukudos Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Leukopenia, hemolyyttinen ja ei-hemolyyttinen anemia, trombosytopenia Hyvin harvinainen (<1/10 000): Agranulosytoosi Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen ( 1/100, < 1/10): Ruokahaluttomuus Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Painon lasku, painon nousu Psyykkiset häiriöt Yleinen ( 1/100, < 1/10): Aistiharhat, sekavuus, huimaus, painajaiset, uneliaisuus, uupumus, unettomuus, masennus, johon on hyvin harvinaisissa tapauksissa liittynyt itsemurhayrityksiä, euforia, dementia, psykoottiset jaksot, stimulaation tunne Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Agitaatio, pelko, ajattelukyvyn heikkeneminen, ajan ja paikan tajun menetys, päänsärky, sukupuolivietin voimistuminen, tunnottomuus, kouristukset Yleisyys tuntematon: Impulssikontrollin häiriöt Pelihimoa, lisääntynyttä sukupuolista halua, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista tuhlaamista tai ostelua, ahmimista ja pakonomaista syömistä, voi esiintyä potilailla, jotka ovat käyttäneet dopamiiniagonistia tai muuta dopaminergista levodopaa sisältävää lääkettä, kuten Levocaria (ks. kohta 4.4). Dopamiinin säätelyhäiriöön liittyvä oireyhtymä Dopamiinin säätelyhäiriöön liittyvä oireyhtymä (dopamiinidysregulaatio-oireyhtymä, DDS) on riippuvuushäiriö, jota on todettu joillakin karbidopa-levodopahoitoa saaneilla potilailla. Siihen liittyy pakonomaista dopaminergisen lääkkeen väärinkäyttöä ja suurempien lääkeannosten käyttöä kuin on tarpeen motoristen oireiden lievittämiseksi. Tämä voi joissakin tapauksissa johtaa vaikeisiin dyskinesioihin (ks. myös kohta 4.4). Hermosto Yleinen ( 1/100, < 1/10): Dyskinesia (dyskinesiaa todettiin useammin Levocar-hoidon yhteydessä kuin tavanomaista levodopa-/karbidopahoitoa käytettäessä), korea, dystonia, ekstrapyramidaalioireet ja liikehäiriöt, motoriset tilanvaihtelut Bradykinesiaa (motorisia tilanvaihteluita) saattaa kehittyä kuukausien tai vuosien kuluttua levodopahoidon aloittamisesta, ja se liittyy todennäköisesti sairauden etenemiseen. Annosaikataulun ja annosvälien muuttaminen voi olla tarpeen. Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Ataksia, lisääntynyt käsien vapina Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Maligni neuroleptioireyhtymä, parestesiat, kaatuminen, kävelyvaikeudet, trismus Levodopan ja karbidopan yhdistelmähoitoon liittyy uneliaisuutta, ja siihen on liittynyt hyvin harvoin poikkeavan voimakasta päiväsaikaista uneliaisuutta ja äkillistä nukahtelua. Silmät Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Näön hämärtyminen, silmäluomen kouristus, latentin Hornerin oireyhtymän aktivoituminen, kaksoiskuvat, mustuaisten laajeneminen, okulogyyrinen kriisi Silmäluomen kouristus (blefarospasmi) voi olla yliannostuksen varhainen merkki. Sydän Yleinen ( 1/100, < 1/10): Sydämentykytys, sydämen rytmihäiriöt

8 Verisuonisto Yleinen ( 1/100, < 1/10): Ortostaattinen hypotensio, pyörtymistaipumus, pyörtyminen Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Hypertensio Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Laskimotulehdus Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Äänen käheys, rintakipu Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Hengenahdistus, poikkeava hengitys Ruuansulatuselimistö Yleinen ( 1/100, < 1/10): Pahoinvointi, oksentelu, suun kuivuminen, kitkerä maku suussa Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Ummetus, ripuli, lisääntynyt syljeneritys, nielemisvaikeudet, ilmavaivat Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Dyspepsia, ruuansulatuselimistön kipu, syljen tummuus, hampaiden narskutus, nikotus, ruuansulatuskanavan verenvuoto, kielen polte, pohjukaissuolihaava Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Turvotus Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Angioedeema, nokkosihottuma, kutina, kasvojen punoitus, hiustenlähtö, eksanteema, lisääntynyt hikoilu, hien tummuus, Henoch-Schönleinin purppura Luusto, lihakset ja sidekudos Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Lihaskouristukset Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Virtsan tummuus Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000): Virtsaumpi, virtsainkontinenssi, priapismi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100): Heikotus, yleinen huonovointisuus, pahenemisvaiheet 4.9 Yliannostus Levocar -valmisteen akuutin yliannostuksen hoito on yleisesti ottaen samankaltaista kuin levodopan akuutin yliannostuksen hoito. Pyridoksiini ei kuitenkaan kumoa Levocarin vaikutusta. EKGseurannasta on huolehdittava, ja potilasta tulee seurata tarkoin sydämen rytmihäiriöiden varalta. Tarvittaessa rytmihäiriöitä tulee hoitaa asianmukaisella tavalla. On myös otettava huomioon, että potilas on saattanut ottaa muitakin lääkkeitä yhdessä Levocar -valmisteen kanssa. Kokemuksia dialyysihoidosta ei ole toistaiseksi raportoitu, joten dialyysin arvoa yliannostuksen hoidossa ei tunneta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: levodopa: dopaminergit, karbidopa: dekarboksylaasin estäjä ATC-koodi: N04BA02 Levocar on yhdistelmävalmiste, joka sisältää karbidopaa (aromaattisten aminohappojen dekarboksylaasin estäjä) ja levodopaa (dopamiinin esiaste). Valmiste on polymeeripohjainen depottabletti, joka on tarkoitettu Parkinsonin taudin hoitoon. Levocar sopii erityisen hyvin motoristen tilanvaihtelujen off -vaiheen lyhentämiseen potilaille, jotka ovat aiemmin käyttäneet tavanomaisia (lääkeainetta välittömästi vapauttavia) levodopan ja dekarboksylaasin estäjän yhdistelmävalmisteita ja joilla on esiintynyt dyskinesiaa ja motorisia tilanvaihteluja.

9 Kun Parkinsonin tautia sairastaville potilaille annetaan levodopaa sisältäviä valmisteita, heille voi kehittyä motorisia tilanvaihteluita, joiden ominaispiirteitä ovat annosvasteen hiipuminen, pitoisuushuippujen aikaiset dyskinesiat ja akinesia. Motoristen tilanvaihtelujen pitkälle edenneen muodon ( onoff -vaihtelun) ominaispiirteenä on motorisen tilan odottamaton vaihtelu on-vaiheesta (jossa lääke vaikuttaa) off-vaiheeseen (jossa lääke ei vaikuta). Motoristen tilanvaihtelujen syitä ei tunneta täysin. On kuitenkin osoitettu, että niitä voidaan vähentää pitämällä plasman levodopapitoisuudet mahdollisimman tasaisina hoidon aikana. Levodopa lievittää Parkinsonin taudin oireita muuttumalla aivoissa dekarboksylaasin vaikutuksesta dopamiiniksi. Karbidopa ei läpäise veri-aivoestettä, mutta estää levodopan dekarboksylaation perifeerisissä kudoksissa. Tällöin aivoihin kulkeutuu suurempia määriä levodopaa, joka muuttuu aivoissa dopamiiniksi. Näin ollen suuriannoksista, tihein annosvälein toteutettavaa levodopahoitoa ei yleensä tarvita. Kun annosta voidaan pienentää, ruuansulatuskanavaan, sydämeen ja verisuonistoon kohdistuvilta haittavaikutuksilta vältytään kokonaan tai osittain. Tämä koskee etenkin perifeerisissä kudoksissa muodostuvan dopamiinin aiheuttamia haittavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli motorisia tilanvaihteluita, esiintyi levodopaa ja karbidopaa sisältäviä depotvalmisteita käytettäessä lyhyempiä off -vaiheita kuin tavanomaisia levodopan ja karbidopan yhdistelmätabletteja käytettäessä. Levodopaa ja karbidopaa sisältävien depottablettien käyttö lyhensi off -aikaa vain melko vähän (noin 10 %) ja suurensi hieman dyskinesioiden määrää verrattuna tavanomaisten yhdistelmätablettien käyttöön. Sekä potilaat että lääkärit olivat sitä mieltä, että levodopan ja karbidopan depotmuotoinen yhdistelmävalmiste vaikutti suotuisammin arjen toimintoihin ja motorisiin tilanvaihteluihin kuin levodopan ja karbidopan käyttö erikseen. Potilailla, joilla ei ollut motorisia tilanvaihteluita, levodopan ja karbidopan depotmuotoisella yhdistelmävalmisteella saavutettiin kontrolloiduissa oloissa sama hoitovaikutus pidemmin annosvälein kuin tavanomaista levodopan ja karbidopan yhdistelmätablettia käytettäessä. Parkinsonin taudin muiden oireiden suhteen ei yleisesti ottaen tapahtunut paranemista. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Levodopan farmakokinetiikkaa Levocar 200/50 mg -depotvalmisteen käytön jälkeen tutkittiin terveillä nuorilla vapaaehtoisilla. Levocar 200/50 mg -valmistetta käytettäessä levodopan maksimipitoisuudet plasmassa saavutettiin noin 2 tunnissa, tavanomaista levodopan ja karbidopan yhdistelmävalmistetta käytettäessä taas 0,75 tunnissa. Levocar 200/50 mg -tabletteja käytettäessä levodopan keskimääräiset maksimipitoisuudet plasmassa olivat 60 % pienemmät kuin tavanomaisia, lääkeainetta välittömästi vapauttavia levodopa-/karbidopatabletteja käytettäessä. Levocar 200/50 mg -valmisteesta vapautui levodopaa jatkuvasti 4 6 tunnin ajan valmisteen ottamisen jälkeen in vivo. Näissä tutkimuksissa levodopan pitoisuudet plasmassa vaihtelivat vähemmän kuin tavanomaisia levodopa-/karbidopatabletteja käytettäessä. Levocar 200/50 mg -tablettien sisältävän levodopan biologinen hyötyosuus on noin 70 % tavanomaisten levodopa-/karbidopatablettien biologisesta hyötyosuudesta, joten depotvalmistetta käytettäessä on käytettävä suurempia vuorokausiannoksia levodopaa kuin tavanomaisia, lääkeainetta välittömästi vapauttavia valmistemuotoja käytettäessä. Levodopa/karbidopa 100/25 mg -valmistetta käytettäessä levodopan maksimipitoisuuksien keskiarvo plasmassa oli noin 70 % Levocar 200/50 mg -hoidon yhteydessä todettavasta vastaavasta pitoisuudesta. Levodopa/karbidopa 100/25 mg -valmistetta käytettäessä levodopan maksimipitoisuudet plasmassa saavutettiin keskimäärin hieman nopeammin kuin Levocar 200/50 mg -hoitoa käytettäessä. Levodopan farmakokinetiikkaa levodopa/karbidopa 100/25 mg -valmisteen käytön jälkeen tutkittiin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Levodopan ei todettu kumuloituvan plasmaan, kun levodopa/karbidopa 100/25 mg -valmistetta käytettiin kaksi kertaa vuorokaudessa 3 kk ajan (annokset vaihtelivat 200/50 mg levodopa-/karbidopa-annoksesta 600/150 mg levodopa-/karbidopa-annokseen).

10 Ruuan nauttiminen ei vaikuttanut levodopan imeytymiseen. Karbidopan kohdalla taas ruuan samanaikainen nauttiminen pienensi AUC-arvoja 50 % ja C max -arvoja 40 %. Plasman karbidopapitoisuuksien pienenemisellä ei ole kliinistä merkitystä. Jakautuminen Levodopa jakautuu laajalti useimpiin elimistön kudoksiin, mutta ei keskushermostoon johtuen perifeerisissä kudoksissa tapahtuvasta laajasta metaboliasta. Levodopa ei sitoudu proteiineihin. Levodopa läpäisee veri-aivoesteen suurien neutraalien aminohappojen kuljetukseen tarkoitetulla aktiivisella mutta saturoituvalla systeemillä. Karbidopa ei läpäise veri-aivoestettä. Sekä levodopa että karbidopa läpäisevät istukan ja erittyvät äidinmaitoon. Metabolia ja eliminaatio Karbidopan läsnä ollessa levodopa metaboloituu lähinnä aminohapoiksi ja pienemmässä määrin katekoliamiinijohdoksiksi. Kaikki metaboliitit erittyvät munuaisteitse. Suun kautta otetun annoksen jälkeen noin 50% esiintyy virtsassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien eläintutkimusten ja mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Lisääntymistoksisuutta koskevissa tutkimuksissa sekä levodopa että karbidopan ja levodopan yhdistelmä ovat aiheuttaneet kanille sisäelinten ja luuston epämuodostumia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Hypromelloosi Vedetön kolloidinen piidioksidi Fumariinihappo Natriumstearyylifumaraatti Makrogoli 6000 Kinoliinikeltainen (E104) Keltainen rautaoksidi (E172) Punainen rautaoksidi (E172) Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 4 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainopakkaus (Al/Al) Pakkauskoot: 30, 50, 60, 100 ja 200 depottablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

11 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ