Suurentunut triglyseridipitoisuus

Transkriptio

1 Niina Matikainen NÄIN HOIDAN Suurentunut triglyseridipitoisuus Statiinit ovat mullistaneet hyperkolesterolemian hoidon ja vähentäneet radikaalisti valtimotautikuolleisuutta. Kliinikon on usein vaikea päättää, kannattaako suurentunutta triglyseridipitoisuutta hoitaa lääkkeellä, jos LDL-kolesteroliarvo on tavoitetasolla. Hoitopäätös on helppo, jos triglyseridipitoisuus on huomattavan suuri, yli 10 mmol/l ja aiheuttaa pankreatiitin riskin. Lievästi suurentuneen triglyseridipitoisuuden taustalla voi olla sekundaarinen, hoidettava syy kuten ylipaino, diabetes, alkoholinkäyttö, hypotyreoosi tai lääkitys. Yleisimmin triglyseridipitoisuus on lievästi suurentunut osana tyypin 2 diabetesta tai metabolista oireyhtymää, jolloin tärkeintä elämäntapahoidon ohella on selvittää valtimotaudin riski. Suuren valtimotaudin riskin potilaille kannattaa aloittaa lääkehoito jo triglyseridipitoisuuden ylittäessä arvon 1,7 2 mmol/l. Ensisijaisena lääkkeenä on pidettävä kuolleisuutta vähentäviä statiineja, joihin erityistapauksissa voidaan yhdistää kalaöljy, niasiini tai fibraatti. lipaasin (LPL), apolipoproteiini (apo) CII:n, apoe:n ja apoav:n mutaatiot periytyvät puolestaan autosomissa peittyvästi. Lipidihäiriöiden ja varhaisen valtimotaudin sukuhistoria on avain primaarin hypertriglyseridemian diagnoosiin. Yleisin näistä on familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia, jota esiintyy jopa prosentilla väestöstä. Lisäksi synnynnäisiin harvinaisiin lipodystrofioihin liittyy aina vaikea hypertriglyseridemia. Sekundaarinen hypertriglyseridemia syntyy yhden tai useamman taustatekijän vuoksi. Tekijöiden yhteisvaikutuksen vahvuus muuntelee triglyseridipitoisuutta. Tyypillisin esimerkki on metaboliseen oireyhtymään ja tyypin 2 diabetekseen liittyvä hypertriglyseridemia, johon yhdistyy pieni HDL-kolesterolipitoisuus, suuri apob-pitoisuus ja normaali LDL-kolesterolipitoisuus (kuva 1). Tällaiselle insuliiniresistenssin pohjalta syntyneelle hypertriglyseridemialle on ominaista maksan lisääntynyt VLDL:n tuotto ja suoliston lisääntynyt kylomikronien tuotanto sekä näiden hiukkasten hidastunut katabolia. Maksan rasvoittuminen Triglyseridipitoisuus voi suurentua (taulukko 1) primaarisen eli geneettisen tai sekundaarisen syyn vuoksi (taulukot 2 ja 3). Primaarinen hypertriglyseridemia on yleensä vaikea (pitoisuus yli 10 mmol/l), ja siihen voi liittyä ihonalaisia ksantoomia, lipaemia retinalis ja pankreatiitti. Periytymistapa on autosomaalinen vallitseva familiaalisessa kombinoituneessa hyperlipidemiassa ja familiaalisessa hypertriglyseridemiassa. Familiaalisen lipoproteiini- Taulukko 1. Triglyseridien luokitus National Cholesterol Education Programin mukaan (Miller ym. 2008, Mahley ym. 2008). Luokka Normaali < 1,7 Lievästi suurentunut 1,7 2,3 Suuri 2,3 5,6 Erittäin suuri > 5,6 Triglyseridipitoisuus (mmol/l) 371 Duodecim 2009;125:371 80

2 NÄIN HOIDAN VLDL / Kylo LDL HDL Normaali Insuliiniresistenssi VLDL ja kylo TG VLDL apob Partikkelimäärä Partikkelikoko ± LDL-kolesteroli LDL apob Partikkelimäärä Partikkelikoko HDL2-kolesteroli Partikkelimäärä Partikkelikoko Kuva 1. Aterogeeniset muutokset lipoproteiineissa insuliiniresistenssin aiheuttaman hypertriglyseridemian yhteydessä. VLDL:n, kylomikronien ja näiden jätepartikkelien lukumäärä kasvaa, jolloin niiden kuljettaman triglyseridin ja kolesterolin pitoisuudet suurenevat. LDL- ja HDL-hiukkaset muuttuvat pieniksi ja tiheiksi. LDLhiukkasten lukumäärä kasvaa, apob lisääntyy, ja LDL-kolesterolipitoisuus säilyy normaalitasolla. HDL-kolesteroli muuttuu vain vähän, mutta erityisesti ateroskleroosilta suojaavan HDL2:n määrä pienenee. on tyypillinen löydös (Matikainen ja Taskinen 2008). Lisäksi taustalla voi olla hetero tsygoottinen geenialttius esimerkiksi LPL:n tai apocii:n mutaation vuoksi. Tänä vuonna on tunnistettu suurissa väestötutkimuksissa uusia perinnöllisiä triglyseridipitoisuutta sääteleviä geenilokuksia, joiden alleelivariaatioiden heikko vaikutus korostuu ympäristötekijöiden Taulukko 2. Primaarin hypertriglyseridemian syitä. Periytymistapa on merkitty sulkeisiin. AP = autosomaalinen peittyvä, AV = autosomaalinen vallitseva. Yhden geenin mutaatiot Familiaalinen lipoproteiinilipaasin puutos (AP) Familiaalinen apocii:n puutos (AP) Familiaalinen tyypin III hyperlipoproteinemia eli familiaalinen dysbeetalipoproteinemia (AP) Familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia (AV) Familiaalinen hypertriglyseridemia Harvinaisia perinnöllisiä syitä Lipoproteiinilipaasin polymorfiat Perinnölliset lipodystrofiat 372 Maksalipaasin puutos N. Matikainen (AV) kuten insuliiniresistenssin vaikutuksesta (Kathiresan ym. 2008, Kooner ym. 2008, Willer ym. 2008). Alkoholilla on useita vaikutuskohtia lipoproteiinien metaboliassa, ja se mm. lisää maksan triglyseridien ja VLDL:n tuotantoa mutta toisaalta nopeuttaa triglyseridien poistumista lisäämällä LPL:n aktiivisuutta. Herkkyys alkoholin aiheuttamalle triglyseridipitoisuuden kasvulle on yksilöllistä ja selviää vain seuraamalla annos-vastesuhdetta. Taulukossa 4 on esitetty lääkeryhmiä, jotka voivat suurentaa triglyseridipitoisuutta. Esimerkiksi lievästi suurentuneen triglyseridipitoisuuden hoidoksi sepelvaltimotautia sairastavalle potilaalle voidaan pohtia elämäntapahoidon tehostuksen lisäksi mahdollisuutta vaihtaa beetasalpaaja triglyseridejä vähentävään karvediloliin ja pienentää tiatsidi- tai loop-diureetin annosta. Hyperkolesterolemian hoitoon käytettävä sappihappoja sitova resiini lisää triglyseridipitoisuutta. HIV:n hoitoon liittyy usein lipodystrofia, hypertriglyseridemia ja suurentunut kardiovaskulaarikuolleisuus. Triglyseridipitoisuuden kasvu yhdistetään vah-

3 Taulukko 3. Sekundaarisen hypertriglyseridemian yleisimmät syyt. Useat tekijät voivat vaikuttaa yhtä aikaa tai geneettisen tekijän ohella. Tyypin 2 diabetes Insuliiniresistenssi ja metabolinen oireyhtymä Lihavuus, runsasenerginen ruokavalio Fruktoosin tai rasvan runsas saanti Hypotyreoosi Nefroottinen syndrooma ja uremia Akuutti hepatiitti Tulehdus (sepsis, HIV-infektio) Hankinnainen lipodystrofia Paraproteinemiat Autoimmuunisairaus, kuten SLE Alkoholin liikakäyttö Raskaus (triglyseridipitoisuus kaksinkertaistuu kolmannessa trimesterissä) Cushingin oireyhtymä Akromegalia Lääkitys, ks. taulukko 4 Taulukko 4. Triglyseridipitoisuutta suurentavia lääkkeitä (Yuan ym. 2007, Garg ja Simha 2007). Kortikosteroidit Estrogeeni, erityisesti oraalinen Tamoksifeeni Ei-kardioselektiiviset beetasalpaajat Tiatsidi- ja loop-diureetit Sappihappoja sitovat resiinit Isotretinoiini Syklofosfamidi Antiretroviraalinen lääkitys, erityisesti proteaasinestäjät Psykoosilääkkeet Alfa-, beeta- ja gammainterferoni Sirolimuusi Rosiglitatsoni Vaikea hypertriglyseridemia mahdollinen: kapesitabiini, asparaginaasi, propofoli vimmin proteaasinestäjiin, kuten ritonaviiriin ja lopinaviiriin. Lääkkeen vaihtaminen voi parantaa tilannetta. Toisen polven psykoosilääkkeet lisäävät hypertriglyseridemian, lihavuuden ja diabeteksen riskiä. Eniten metabolisia haittoja aiheuttavat klotsapiini ja olantsapiini ja seuraavaksi eniten risperidoni ja ketiapiini ja vähiten aripipratsoli ja siprasidoni (Yuan ym. 2007). Jos triglyseridejä lisäävän lääkehoidon muutokseen ei ole mahdollisuutta, edetään taulukon 5 mukaisesti. Triglyseridipitoisuus heijastaa kylomikronien ja VLDL:n dynaamista aineenvaihduntaa Mitä plasman triglyseridipitoisuus kertoo? Elimistö kuljettaa ja varastoi ravinnon rasvaa, tärkeintä energianlähdettämme, triglyseridinä. Plasman kokonaistriglyseripitoisuus kuvastaa kaikkien lipoproteiiniluokkien sisältämää triglyseridiä. Määrällisesti eniten triglyseridejä sisältävät kylomikronit ja VLDL. Näiden metabolia tuottaa kuvan 2 mukaisesti yhä pienempiä lipoproteiinihiukkasia, joiden kolesterolipitoisuus ja samalla aterogeenisuus kasvavat. Näitä ovat kylomikroni- ja VLDL-remnantit eli jätepartikkelit. Triglyseridipitoisuuden suurentuessa jätepartikkeleja muodostuu runsaasti ja niiden reseptorivälitteinen poistuminen maksaan saturoituu. Kolesterolin ja triglyseridien vaihto runsastriglyseridisten hiukkasten ja HDL:n sekä LDL:n välillä lisääntyy. HDL ja LDL muuttuvat pieniksi ja tiheiksi ja niiden aterogeenisuus lisääntyy. Maksa voi myös rakentaa sokereista triglyseridejä kuvan 2 mukaisesti, mikä selittää runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ruokavalion triglyseridejä lisäävää vaikutusta. Koska triglyseridiaineenvaihdunta on dynaamista ja sekä lipidit että apoproteiinit vaihtuvat eri lipidihiukkasluokkien välillä, on ollut vaikea kehittää yksinkertaisia laboratoriomenetelmiä kliiniseen käyttöön. Plasman triglyseridipitoisuus on pienimmillään yön paaston jälkeen ja suurenee päivän ateriointien vaikutuksesta progressiivisesti. Tämä aterianjälkeinen triglyseridipitoisuus voi suurentua 2 4-kertaiseksi useiden tuntien ajaksi, mutta huippupitoisuus jää huomioimatta kliinistä hoitopäätöstä tehtäessä (Matikainen ja Taskinen 2008). VLDL- ja kylomikronijätepartikkelit ovat runsaasti kolesterolia kuljettavina hiukkasina aterogeenisia ja endoteelin toimintahäiriötä aiheuttavia. Plasman triglyseridimääritys ei kuitenkaan paljasta, minkälaatuisista lipidi- 373 Suurentunut triglyseridipitoisuus

4 NÄIN HOIDAN Taulukko 5. Ehdotus suurentuneen triglyseridipitoisuuden tutkimisesta ja hoidosta. Lähtökohtana on tavoitetasolla oleva LDL-kolesterolipitoisuus. Trigyseridipitoisuus (mmol/l) Toimenpiteet ja kommentit Seurantaväli, kk 1,7 5,6 1. Anamneesi ja kliininen tutkimus geneettinen hypertriglyseridemia? kardiovaskulaaristen riskitekijöiden arviointi 2. Elämäntapahoito painonhallinta rasvan ja nopeasti imeytyvän hiilihydraatin välttäminen alkoholinkäytön vähentäminen liikunnan lisääminen Sekundaaristen syiden hoito 4. Suuren riskin potilaalle (valtimotauti tai diabetes) lääkehoito statiinilääkityksen aloitus tai annoksen suurentaminen yhdistelmähoito: statiini ja ω-3-rasvahappovalmiste/fibraatti/ niasiini 5, Tehostetaan kohtia Lääkehoito yleensä tarpeen, yhdistelmähoitoa harkitaan yksilöllisesti > Tehostetaan kohtia Oireisille sairaalahoito parenteraalinen, rasvaton ja vähäenerginen ravitsemus insuliini, jos hyperglykemia 9. Lääkehoito lähes aina tarpeen statiini ja ω-3-rasvahappovalmiste/fibraatti/niasiini 374 hiukkaista on kyse suurista kylomikroneista vai pienistä, helposti verisuonen endoteeliin ankkuroituvista jätepartikkeleista. Yksinkertaisia tapoja mitata suurentuneen triglyseridipitoisuuden aiheuttamaa vaaraa valtimoille ei ole kyetty kehittämään. Yhdysvaltalaisen hoitosuosituksen käyttämä non-hdl -kolesteroliarvon laskeminen auttaa arvioimaan, kuinka paljon runsastriglyseridiset hiukkaset sisältävät kolesterolia, jonka suuri pitoisuus kuvastaa VLDL- ja kylomikronijätepartikkelien suurta määrää. Triglyseridipitoisuus ja valtimotaudin vaara Suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus on tärkein valtimotaudin riskitekijä, mutta tehokkainkaan LDL:n vähentäminen ei täysin poista valtimotaudin vaaraa. Hokansonin ja Austinin (1996) suuressa meta-analyysissä, jonka aineistoihin kuului runsaat yli kymmenen vuoden ajan seurattua potilasta, havaittiin merkitsevä kardiovaskulaaririskin suurenema (riskisuhde miehillä 1,14 ja naisilla 1,37) aina triglyseridipitoisuuden kasvaessa 1 mmol/l:n. Tämä löydös oli riippumaton HDL-pitoisuudesta. Viimeaikaiset prospektiiviset laajat seurantatutkimukset tukevat käsitystä, että ilman edeltävää paastoa mitattu triglyseridipitoisuus ennustaa itsenäisesti ja paremmin kuin triglyseridipitoisuuden paastoarvo valtimotaudin riskiä sekä miehillä että naisilla (Bansal ym. 2007, Nordestgaard ym. 2007). Nämä viimeaikaiset tutkimukset vahvistavat, että triglyseridipitoisuus yli 1,7 mmol/l mitattuna paastossa tai ilman paastoa on valtimotaudin riskitekijä. Riski on kuitenkin selvästi pienempi kuin LDL-kolesteroliin liittyvä. Prospektiiviset tutkimukset, joissa mukaanottokriteerinä olisi suurentunut triglyseridipitoisuus, puuttuvat. Siksi päätös suurentuneen N. Matikainen

5 Rasvakudos Ravinnon rasva FA FA Plasman FFA Glukoosi ApoB Maksan TG DNL SREBP-1c ChREBP TG, kolestroli FA VLDLsynteesi ApoB-48 LPL Kylomikroni AboB-100 AboB-100 LPL VLDLremnantti Kyloremnantti CETP PLTP TG, CE, apoe, A, C VLDL TG, CE, apoe, A, C HDL Insuliiniresistenssi Kuva 2. Runsastriglyseridisten lipoproteiinien eli kylomikronien ja VLDL:n metabolia. Ravinnosta saatu rasva ja kolesteroli absorboituvat ohutsuolessa ja pakkautuvat kylomikroneiksi, jotka erittyvät lymfakierron kautta verenkiertoon. Kylomikronit sisältävät pääosin triglyseridejä (TG) ja kylomikronille tunnusomaisena apolipoproteiinina (apo) on apob-48-molekyyli. Endoteelin lipoproteiinilipaasi (LPL) hajottaa kylomikronien triglyseridejä, ja hiukkasen koko pienenee muodostaen kylomikronijätepartikkelin. Maksa syntetisoi VLDL-hiukkasia, joissa rakenneproteiinina on apob-100. Nämä kilpailevat kylomikronien kanssa samoista metaboliareiteistä: LPL:n lipolyysistä ja reseptorivälitteisestä poistumisesta maksaan. Apoproteiinien ja rasvojen vaihtoa tapahtuu eri lipoproteiiniluokkien välillä kolesteroliesterien siirtäjäproteiinin (CETP) ja fosfolipidien siirtäjäproteiinin (PLTP) välittäminä. HDL-hiukkasen lisäksi muutoksia tapahtuu LDL:n koostumuksessa runsastriglyseridisten lipoproteiinien metabolian aikana. Maksa sisältää runsaasti triglyseridejä, jotka ovat peräisin useasta lähteestä. Osa ravinnon rasvasta päätyy hydrolyysin kautta vapaiden rasvahappojen (FFA) plasmapooliin, jota kasvattaa myös VLDL:n, kylomikronien ja rasvakudoksen triglyseridien hydrolyysi. Plasman rasvahapot (FA) ja maksaan reseptorivälitteisesti siirtyvät lipidit varastoituvat maksaan triglyseridinä. Maksa kykenee myös triglyseridin uudismuodostukseen (de novo lipogeneesi, DNL) käyttäen hyödyksi ravinnon glukoosia. Tätä vaihetta säätelevät maksan ChREBP (carbohydrate regulatory element-binding protein) ja SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Geneettisessä hypertriglyseridemiassa esiintyy LPL:n ja eri apolipoproteiinien mutaatioita. Sekundaarisista syistä yleisin, insuliiniresistenssi, häiritsee runsastriglyseridisten lipoproteiinien metaboliaa monissa vaiheissa. Muun muassa suolisto, maksa, rasvakudos ja LPL ovat insuliinille herkkiä. CE = kolesteroliesterit triglyseridipitoisuuden hoidosta perustuu edelleen yksilölliseen riskiarvioon ja hypertriglyseridemian syyn huolelliseen selvittämiseen. Esimerkiksi perinnölliset hyperkylomikronemiat LPL:n tai apocii:n mutaation seurauksena eivät lisää valtimotaudin varaa ilmeisesti kertyvien hiukkasten suuren koon vuoksi. Toisaalta pankreatiitin vaara on merkittävästi suurentunut. Erittäin suuren triglyseridipitoisuuden hoito Triglyseridipitoisuuden ylittäessä 10 mmol/l hoito on aiheellista pankreatiitin vaaran vuoksi. Pankreatiitti voi ilmetä jaksoittaisena pahoinvointina ja vatsakipuna ilman amylaasiarvojen merkittävää nousua. Herkkyys pankreatiitin kehittymiselle on yksilöllinen, ja 375 Suurentunut triglyseridipitoisuus

6 NÄIN HOIDAN 376 ennustekijöitä sen kehittymisen riskille on etsitty tuloksetta. Joillakin triglyseridipitoisuus on tasolla 40 mmol/l vuosia oireitta. Toisaalta triglyseridipitoisuuden pieneneminen tasolle 5 6 mmol/l lienee turvallinen pankreatiitin suhteen (Yadav ja Pitchumoni 2003). Muina löydöksinä erittäin suuresta triglyseridipitoisuudesta voivat olla eruptiivinen ksantomatoosi ja lipaemia retinalis. Oireiset potilaat tarvitsevat joidenkin päivien sairaalahoitoa ja parenteraalista rasvatonta, vähäenergiaista ravitsemusta. Oireettomassa Alkoholinkäytön lopettaminen voi dramaattisesti pienentää triglyseridipitoisuutta vaikeassa hypertriglyseridemiassa voidaan aloittaa avohoidossa vähärasvainen (10 15 E%) ja vähäenergiainen ruokavalio tavoitteena painon lasku. Kaikkien potilaiden sekundaariset triglyseridipitoisuutta suurentavat tekijät hoidetaan ja triglyseridejä lisäävä lääkitys (taulukko 4) tauotetaan mahdollisuuksien mukaan. Alkoholinkäytön lopettamisella voi olla dramaattinen ja nopea triglyseridipitoisuutta pienentävä vaikutus. Veren suurentunut glukoosipitoisuus ja insuliiniresistenssi kannattaa hoitaa ainakin tilapäisesti insuliinilla, jonka antilipolyyttinen vaikutus pienentää triglyseridipitoisuutta. Ravitsemusterapeutin konsultaatio on tarpeen, jotta varmistetaan välttämättömien rasvahappojen saanti. Vaikean hypertriglyseridemian lääkehoito aloitetaan yleensä fibraatilla tai ω-3- rasvahappovalmisteella ja yhdistelmähoitoa statiinin kanssa tarvitaan usein. Kohtalaisesti tai lievästi suurentuneen triglyseridipitoisuuden hoito Elämäntapamuutokset. Hoito aloitetaan 3 6 kuukauden elämäntapainterventiolla, jossa potilas-lääkärisuhde on ensiarvoisessa asemassa. Ruokavaliosuositus ei poikkea yleisestä suosituksesta, eli rasvan saantia rajoitetaan 30 %:iin kokonaisenergiasta ja suositaan tyydyttymättömiä rasvoja tyydyttyneiden ja transrasvojen sijaan. Kuidun saantia eli kokojyväviljan, hedelmien ja kasvisten käyttöä lisätään ja nopeasti imeytyvien hiilihydraattien käyttöä vähennetään. Ruokavalio-ohjeeksi sopii hyvin lautasmalli, ja erityistilanteessa potilas voidaan ohjata ravitsemusterapeutille. Vaikka vähähiilihydraattinen ruokavalio pienentää triglyseridipitoisuutta ja lisää HDL-kolesterolia noin 20 %, on seurantatutkimuksissa saatu viitteitä siitä, että tällainen ruokavalio lisää kuolleisuutta. Aerobinen liikunta vaikuttaa suotuisasti triglyseridi- ja HDL-pitoisuuksiin vaikka paino pysyisi ennallaan. Painon laskuun liittyvät vastaavat, positiiviset muutokset. Alkoholinkäyttöä on syytä vähentää. Lääkehoito. Tuore eurooppalainen suositus kardiovaskulaarisairauksien ehkäisystä ja hoidosta ei aseta raja-arvoja triglyseridien tai HDL:n lääkehoidolle, mutta toteaa riskin kasvavan triglyseridipitoisuuden paastoarvosta 1,7 mmol/l alkaen (Fourth Joint Task Force 2007). Jos triglyseridipitoisuus ylittää arvon 1,7 mmol/l joidenkin kuukausien tehokkaan elämäntapahoidon jälkeenkin, on arvioitava huolellisesti potilaan yksilöllinen vaskulaarisairauksien riski. Suuren riskin potilas todennäköisesti hyötyy lääkehoidosta, kun triglyseridipitoisuus on lievästi suurentunut. Tärkeimmät suuren riskin potilasryhmät ovat valtimotautia, metabolista oireyhtymää ja tyypin 2 diabetesta sairastavat. Pienen riskin potilasta tulee seurata elämäntapahoidon tehon suhteen ja hoitaa hyvin muut riskitekijät. Taulukossa 5 on esitetty lääkehoidon periaatteita. Ensisijaishoitona on pidettävä statiineja, joiden vaikutuksesta kuolleisuuden vähentäjinä on vakuuttavaa näyttöä. Tämä pätee myös kalaöljyihin. Vaikka fibraatit ja niasiini pienentävät tehokkaasti triglyseridipitoisuutta, on tutkimusnäyttö niiden kuolleisuutta vähentävästä vaikutuksesta vähäisempää ja osin kiistanalaista. Statiinit vaikuttavat triglyseridipitoisuuteen toisaalta lisäämällä VLDL:n ja kylomikronien poistumista maksan reseptorien kautta ja toisaalta vähentämällä VLDL:n synteesiä maksassa. VLDL- ja kylomikronijätepartikkelien kolesterolipitoisuus ja siten ateroskleroosin riski pienenevät statiinihoidolla. Kaikki kliini- N. Matikainen

7 sessä käytössä olevat statiinit vähentävät triglyseridipitoisuutta 5 30 %, ja teho vastaa eri valmisteiden LDL:ää vähentävää vaikutusta. On huomattava, että hoitovaste on sitä parempi, mitä suurempi triglyseridipitoisuus on. Portaittainen paraneva teho saavutetaan triglyseridipitoisuuksilla alle 1,9 mmol/l, 1,9 3 mmol/l ja yli 3 mmol/l (Kolovou ym. 2007). Näyttö statiinien tehosta kardiovaskulaaritapahtumiin on kiistaton. Tänä vuonna julkaistussa Prove-it Timi tutkimuksen osassa selvitettiin triglyseridien vaikutusta sepelvaltimotaudin riskiin akuutin koronaarisyndrooman jälkeen. Kaikkia potilaita hoidettiin joko pravastatiinilla (40 mg) tai atorvastatiinilla (80 mg). Monimuuttuja-analyysissa havaittiin, että hoidolla saavutettu triglyseridipitoisuus alle 1,7 mmol/l vähensi kuoleman ja kardiovaskulaarisairastuvuuden riskiä 20 % (Miller ym. 2008). Yli potilasta käsittäneessä meta-analyysissa (Cholesterol Treatment Trialists 2008) statiinien merkitsevä hyöty kardiovaskulaaritapahtumien ja -kuolleisuuden ehkäisyssä ei muuttunut alaryhmäanalyysissä, kun potilaat jaettiin triglyseridien suhteen tertiileihin. Hypertriglyseridemiapotilaat hyötyivät hoidosta kuten hyperkolesterolemiapotilaat. Statiinihoidosta on niin ikään etua diabetesta, metabolista oireyhtymää ja kroonisia munuaistauteja sairastaville (Strippoli ym. 2008). Statiinien käyttöä puoltaa myös viimeaikainen tutkimus, jossa seurattiin yli 6 000:ta potilasta, joiden LDL-pitoisuus oli lähtötilanteessa erittäin pieni, alle 1,6 mmol/l. Myös alimmassa LDL-tertiilissä eli tasolla alle 1 mmol/l kuolleisuus väheni merkitsevästi. Haittoja LDL-kolesterolipitoisuuden huomattavasta pienenemisestä ei havaittu (Leeper ym. 2007). Fibraatit ovat PPAR-α-agonisteja (PPAR = peroxisome proliferator-activated receptors), joilla on monta vaikutuskohtaa lipoproteiinimetaboliassa. Ne pienentävät triglyseridipitoisuutta % ja suurentavat HDL-pitoisuutta ja LDL:n hiukkaskokoa, jolloin pieni ja tiheä LDL vähenee. Fibraattien vaikutus päätetapahtumiin on ollut joissakin tutkimuksissa kuten VA-HIT:ssä ja Helsinki Heart Studyssa suotuisa, mutta yhdenmukais- YDINASIAT 88Suurentuneen triglyseridipitoisuuden yleisin syy on insuliiniresistenssi, joka liittyy metaboliseen oireyhtymään tai tyypin 2 diabetekseen. 88Triglyseridipitoisuus yli 1,7 mmol/l lisää valtimotaudin riskiä ja arvon 10 mmol/l ylittävä pitoisuus pankreatiitin riskiä. 88Kaikkien hypertriglyseridemiapotilaiden valtimotaudin riski arvioidaan, triglyseridejä lisäävää lääkitystä karsitaan ja aloitetaan elämäntapahoito. 88Suuren riskin potilaalle aloitetaan herkästi kuolleisuutta vähentävä statiini, johon voidaan liittää kalaöljy, fibraatti tai niasiini. ta etua kuten statiinien suhteen ei ole osoitettu. Betsafibraattia lumelääkkeeseen verrannut BIP-tutkimus tuotti negatiivisen tuloksen primaarin päätemuuttujan suhteen. Laaja FIELD-tutkimus kyseenalaisti vahvasti tämän lääkeryhmän kardiovaskulaarikuolleisuutta vähentävän tehon. Statiineja käyttäneillä havaittiin 35 %:n kuolleisuuden vähenemä kahden vuoden seurantajakson aikana. Fenofibraatti ei eronnut lumeesta primaarin päätemuuttujan eli kardiovaskulaarikuolleisuuden osalta yli diabeetikon joukossa, vaikka kardiovaskulaaritapahtumat vähenivät merkitsevästi (Glassberg ja Rader 2008). Huomion arvoista on, että kaikki fibraatit suurentavat homokysteiini- ja kreatiniinipitoisuutta, jotka korreloivat kardiovaskulaaririskin suurentumiseen. Monoterapian haitat ovat harvinaisia. Niihin kuuluvat maksaentsyymi- ja kreatiniiniarvojen kasvu, myosiitti ja antikoagulanttien tehon lisääntyminen. Niasiini vaikuttaa lipolyysiä vähentävän reseptorinsa kautta rasvakudoksessa, mutta sillä on myös muita huonommin tunnettuja vaikutuskohtia rasva-aineenvaihdunnassa. Triglyse- 377 Suurentunut triglyseridipitoisuus

8 NÄIN HOIDAN ridipitoisuus pienenee %, ja vaikutukset HDL:ään ja LDL:ään ovat suotuisat. Näyttö niasiinin kardiovaskulaaritapahtumia vähentävästä vaikutuksesta perustuu muutamaan tutkimukseen (Glassberg ja Rader 2008). Haittavaikutukset Statiinin ja kalaöljyn eli insuliiniresistenssin lisääntyminen, hyperu- yhdistelmän käyttö voidaan aloittaa perusterveydenhuollossa. vajaatoiminta ja rikemia, maksan ulkustaudin paheneminen voivat rajoittaa niasiinin käyttöä. Sen sijaan ihon prostaglandiinituotannon aktivoitumisesta johtuva flushing vähenee muutaman viikon hoidon jälkeen takyfylaksian kehittyessä. Suomen markkinoille on tulossa niasiinin ja prostaglandiininestäjä laropirantin yhdistelmän sisältävä valmiste. Kalaöljyjen sisältämien ω-3-rasvahappojen vaikutusmekanismia rasva-aineenvaihdunnassa ei tunneta täysin, mutta ainakin maksan VLDL-tuotanto vähenee. Sen seurauksena annoksella 3 5 g/vrk triglyseridipitoisuuden paasto- ja aterianjälkeiset arvot pienenevät % mutta HDL- ja LDL-pitoisuudet eivät juuri muutu. Merkittävän hypertriglyseridemian (yli 6 mmol/l) hoidon yhteydessä ω-3-rasvahapot saattavat lisätä LDL:ää ilmeisesti suurentamalla LDL:n hiukkaskokoa, ja muutos on tulkittu metabolisesti suotuisaksi. Meta-analyysin perusteella kalaöljy vähentää kokonaiskuolleisuutta 20 %. Näyttöä on jo 1 g:n päiväannoksesta, mahdollisesti antiarytmisen vaikutuksen vuoksi (Glassberg ja Rader 2008). Haittavaikutukset ovat vähäisiä. Merkittävimpänä voidaan pitää trombosyyttien toiminnan lievää heikentymistä, maha-suolikanavan oireita ja kalan makua. Yhteiskäyttö statiinien kanssa on turvallista. Lipidilääkkeiden yhdistelmät. Jos statiinien teho triglyserideihin ei ole riittävä, voidaan niihin yhdistää ω-3-rasvahappovalmiste, fibraatti (mieluiten fenofibraatti) tai niasiini kahden viimeksi mainitun hyödyt ja haitat punniten. Suurin kysymys, yhdistelmähoidon vaikutus kuolleisuuteen, on avoin. Lähivuosina julkaistava ACCORD-tutkimus vastaa toivottavasti 378 kysymykseen statiinin ja fibraatin yhdistämisen vaikutuksesta kardiovaskulaaritapahtumiin diabeetikoilla. Statiiniin lisättävän niasiinin tehoa metabolisessa oireyhtymässä tutkitaan (AIM-HIGH-tutkimus) (Glassberg ja Rader 2008). Tuloksia odotettaessa yhdistelmähoitoa käytetään yksilöllisen riskiarvion mukaan. Yhdistelmähoidossa maksa- ja lihashaittojen seuranta ja potilaan informointi on välttämätöntä. Yhteiskäyttöä tulee välttää munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa. Korkea ikä ja polyfarmasia lisäävät haittavaikutusten riskiä. Muista lääkeyhdistelmistä on syytä konsultoida erikoissairaanhoitoa, mutta hoitoa seurataan perusterveydenhuollossa. Diabeteslääkkeet. Insuliiniresistenssi mm. vapauttaa rasvakudoksesta vapaita rasvahappoja, lisää maksan VLDL-tuotantoa ja viimeaikaisten tutkimusten perusteella enterosyyttien kylomikronituotantoa johtaen näin hypertriglyseridemiaan. Hyperglykemia pahentaa insuliiniresistenssiä ja mikäli diabetes on huonossa tasapainossa, mikä tahansa glukoosipitoisuutta vähentävä hoito pienentää triglyseridipitoisuutta. Ketoasidoosin yhteydessä triglyseridipitoisuus voi ylittää 10 mmol/l ja insuliinihoito korjaa tilanteen nopeasti. Hyvässä tai kohtalaisessa tasapainossa olevassa diabeteksessa insuliini ja glinidit eivät enää vaikuta triglyseridipitoisuuteen. Metformiinin vaikutus triglyseridipitoisuuden paastoarvoon on pieni. Glitatsonien vaikutus ei ole luokkaspesifinen: huolimatta samanlaisesta glukoosipitoisuutta pienentävästä tehosta rosiglitatsoni suurentaa ja pioglitatsoni pienentää triglyseridipitoisuutta erilaisen PPAR-α-vaikutuksen mukaisesti. Glukagoninkaltaisen peptidin (GLP-1) analogit pienentävät triglyseridipitoisuutta merkittävästi ja dipeptidyylipeptidaasin (DPP-IV) estäjistä ainakin vildagliptiini muuttaa triglyseridimetaboliaa suotuisaan suuntaan. Kummankaan lääkeaineryhmän vaikutuksesta ennusteeseen ei ole olemassa tutkimuksia (Matikainen ja Taskinen 2008). HIV-lipodystrofiaan liittyvän dyslipidemian hoidossa käytetään lipidilääkkeiden ohella glitatsoneja, erityisesti pioglitatsonia. Lääkeaineinteraktiot on tunnettava hyvin (Yuan ym. 2007, Brown 2008). Laihdutuslääkkeet. Endokannabinoidi- N. Matikainen

9 järjestelmän muuntelijalla rimonabantilla on suotuisa, osittain painon laskusta riippumaton vaikutus triglyseridipitoisuuksiin, ja se myös suurentaa HDL-pitoisuutta. Rimonabantin myyntilupa on toistaiseksi peruutettu. Orlistaatti vähentää suolistosta imeytyvän rasvan määrää ja parantaa triglyseridiaineenvaihduntaa. Sibutramiini pienentää triglyseridipitoisuutta painon laskiessa. Rimonabantin, orlistaatin ja sibutramiinin vaikutusta kardiovaskulaaritapahtumiin ja kuolleisuuteen selvitetään parhaillaan. Hoidon seuranta ja tavoitteet Nykyiset kansainväliset hoitosuositukset eivät aseta raja-arvoja suurentuneen triglyseridipitoisuuden hoidolle. Uusissa tutkimuksissa on todettu johdonmukaisesti vaskulaaririskin kasvavan pitoisuudesta 1,7 mmol/l alkaen. Suuren riskin ryhmässä hoidon päämäärä on kuolleisuuden vähentäminen ja hoidolla voidaan tavoitella pitoisuutta alle 1,7 2 mmol/l. Suurinta osaa potilaista seurataan avoterveydenhuollossa vähintään vuosittain, jolloin on tärkeää tarkistaa elämäntapahoidon toteutuminen. Erikoislääkärin konsultaatiota on syytä harkita silloin, kun hypertriglyseridemia on vaikea eikä selity elintavoilla tai jos todetaan kliinisiä löydöksiä. Tällöin häiriön tausta voi olla geneettinen. Konsultaatio on myös tarpeen, jos vaste yhteen lääkkeeseen tai statiinin ja kalaöljyn yhdistelmään jää puutteelliseksi. Lopuksi Suurentunut triglyseridipitoisuus on itsenäinen sepelvaltimotaudin vaaratekijä sekä primaarija sekundaariprevention kohde. Taustalla on yleensä sekundaarinen syy, useimmiten insuliiniresistenssi. Lihavuus- ja diabetesepidemian vuoksi suurentunut triglyseridipitoisuus on yhä useamman potilaan ja hoitavan kliinikon ongelma ja näyttöön pohjaava, päätetapahtumia vähentävä hoito tulee entistä ajankohtaisemmaksi. Eurooppalaisen hoitosuosituksen päivitys on aloitettu. Tulevat tutkimukset vastaavat kysymykseen statiinin yhdistämisestä kalaöljyyn, fibraattiin tai niasiiniin hypertriglyseridemian hoidossa. Kehitteillä on mm. uusia potentteja fibraatteja, PPAR-λ-agonisteja ja CETP:n estäjiä. Suurimmalle potilasryhmälle, joilla on ongelmana insuliiniresistenssi, on jo tarjolla mielenkiintoisia lääkevaihtoehtoja, jotka parantavat sekä triglyseridiaineenvaihduntaa että glukoositasapainoa ilman painonnousua tai jopa laihduttavat, kuten DPP-IV:n estäjät ja GLP-1-analogit. Näiden lääkkeiden vaikutus kardiovaskulaarikuolleisuuteen on vielä selvittämättä. Siihen asti näyttöön perustuva hoito nojaa ennen kaikkea elämäntapamuutoksiin ja lääkehoidon osalta statiineihin, kalaöljyihin ja erityistapauksissa fibraatteihin ja niasiiniin. * * * Kiitän professori Marja-Riitta Taskista käsikirjoitukseni kommentoinnista. Summary Elevated triglyceride level Statins have revolutionized the treatment of hypercholesterolemia and radically reduced the mortality from disease. If the triglyceride level is notably high and causes the risk of pancreatitis, immediate drug therapy is advantageous. A secondary cause that should be treated, such as overweight, diabetes, use of alcohol, hypothyroidism or medication may underlie a moderately elevated triglyceride level. A moderately elevated triglyceride level occurs commonly as part of type 2 diabetes or metabolic syndrome, whereby elucidation of arterial disease risk is most important alongside a modification of living habits. Strong end-point evidence favours statins as the firstline therapy in hypertriglyceridemia. 379 Suurentunut triglyseridipitoisuus

10 Kirjallisuutta Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007;298: Brown TT. Approach to the human immunodeficiency virus-infected patient with lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a metaanalysis. Lancet 2008;371: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007;28: Garg A, Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Glassberg H, Rader DJ. Management of lipids in the prevention of cardiovascular events. Annu Rev Med 2008;59: Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996;3: Kathiresan S, Melander O, Guiducci C, ym. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, highdensity lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet 2008;40: Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Salpea KD, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP. The effect of statins on postprandial lipemia. Curr Drug Targets 2007;8: Kooner JS, Chambers JC, Aguilar-Salinas CA, ym. Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides. Nat Genet 2008;40: Leeper NJ, Ardehali R, degoma EM, Heidenreich PA. Statin use in patients with extremely low low-density lipoprotein levels is associated with improved survival. Circulation 2007;116: Mahley R, Weisgraber KH, Bersot T. Disorders of lipid metabolism. Kirjassa: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, toim. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: Saunders 2008, s Matikainen N, Taskinen MR. Postprandial triglyceride-rich lipoproteins in insulin resistance and type 2 diabetes. Future Lipidol 2008;5: Miller M, Cannon CP, Murphy SA, ym. Impact of triglyceride levels beyond lowdensity lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2008;51: Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA 2007;298: Strippoli GF, Navaneethan SD, Johnson DW, ym. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials. BMJ 2008;336: Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, ym. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet 2008;40: Yadav D, Pitchumoni CS. Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2003;36: Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007;176: NIINA MATIKAINEN, LT, erikoislääkäri HUS, Porvoon sairaala PL 500, Porvoo Sidonnaisuudet: Kirjoittaja on osallistunut ulkomaan kongressimatkoihin lääkealan eri yritysten rahoittamana ja toiminut lääkealan yrityksen asiantuntijana. 380