Vasen tai oikea symmetria eli isomerismi

Transkriptio

1 Marianne Eronen ja Eevi Kaasinen HRVINISET SIRUDET Vasen tai oikea symmetria eli isomerismi Vasenta tai oikeaa symmetriaa sairastavalla henkilöllä rinta- ja vatsaontelon elimet ovat symmetrisiä. Vasemmassa isomerismissa (LI = left atrial isomerism) oikealla sijaitsevat rintakehän elimet ovat samantyyppisiä kuin vasemmalla puolella, ja tällöin esimerkiksi keuhkoissa on kaksi lohkoa ja pitkät keuhkoputket. Oikeassa isomerismissa (RI = right atrial isomerism) myös vasemmalla rintakehässä on kolme keuhkolohkoa ja lyhyet keuhko putket. Monimutkaiset sydämen rakenneviat liittyvät näihin molempiin epämuodostumaoireyhtymiin. RI:hin liittyy pernan puuttuminen, kun taas LI:ssa on useita pieniä pernoja. Diagnoosiin pyritään pääsemään jo sikiöaikana, koska huolimatta sydänkirurgian merkittävistä kehitysaskelista ennuste on edelleen varsin huono, etenkin oikeassa isomerismissa. Kuvaamme artikkelissa myös suomalaisessa perheessä viidellä lapsella todetun perinnöllisen geenivirheen, joka aiheuttaa RI:n fenotyypin. Kaikki lapset kuolivat vaikeaan sydänvikaan leikki-ikään mennessä. Kuten kaikilla selkärankaisilla, myös ihmisellä, rinta- ja vatsaontelon elimet sijaitsevat epäsymmetrisesti. Varhaisessa sikiönkehitysvaiheessa sydän muodostuu alkeisputkesta, joka kiertyy silmukaksi. Kiertymistä säätelevät geenit ovat vilkkaan tutkimuksen kohteena. Sikiön kehityksen aikana häiriö johtaa useimmiten vaikeisiin sisäelinepämuodostumiin, kuten sydämen rakennevikoihin, pernan puuttumiseen tai ylimääräisiin perhoihin, keuhkojen kehityshäiriöihin ja maksan poikkeavaan sijaintiin sekä suoliston poikkeavaan kiertymiseen. Kirjallisuudessa näitä tiloja kutsutaan myös heterotaksiaoireyhtymiksi, eteiskorvakkeiden isomerismeiksi ja asplenia- sekä polyspeniaoireyhtymiksi. Isomerismit ovat harvinaisia. Niiden esiintyvyys on vain 1: vastasyntynyttä lasta (1). asialaisessa aineistossa on kuitenkin todettu suurempia esiintyvyyksiä; jopa 3 % enemmän kuin länsimaalaisessa aineistossa (). Situs inversuksesta puhutaan, kun elimet ovat sijoittuneet peilikuvamaisesti ja tällöinkin voi esiintyä erilaisia sisäelinepämuodostumia joko oireisina tai täysin oireettomina. Sydämen ja sisäelinten anatomiset vaihtelut eri symmetriatapauksissa Sydämen ja sisäelinten tutkiminen tehdään niin sanotulla sekventiaalisella analyysillä (3). Sydämen rakenteet ja niiden keskinäinen sijainti analysoidaan neljään tasoon: sentraaliset laskimot, eteisten rakenteet, kammioiden rakenteet sekä valtasuonet ja niiden lähtökohdat. Normaali situs eli solitus tarkoittaa elinten normaalia sijaintia, ja situs inversus on kyseessä, kun elinten sijainti muistuttaa peilikuvaa. Jos elimet kummassakin kehonpuoliskossa vastaavat rakenteeltaan oikean tai vasemman puolen morfologiaa, on kyseessä ambiguustilanne. Edelleen normaalissa anatomiassa vasemmassa keuhkossa on kaksi keuhkolohkoa ja pitkät keuhkoputket, kun taas oikeassa keuhkossa on kolme lohkoa ja lyhyet keuhkoputket. TULUKOSS 1 kuvataan rintakehän alueen ja sydämen ja valtasuonten poikkeavuudet eri isomerismeissa. natomiset poikkeavuudet vaihtelevat erittäin paljon, ja siten niiden mer Duodecim 015;131:

2 HRVINISET SIRUDET TULUKKO 1. Rintakehän ja vatsan alueen poikkeavuudet isomerismissa. Oikea isomerismi Molemmissa keuhkoissa kolme lohkoa Pitkät keuhkoputket splenia Bilateraalinen maksa ortta ja alaonttolaskimo kulkevat selkärangan vasemmalla puolella Yhteinen eteinen Yhteinen kammio tai yhteinen eteis-kammioläppä Poikkeava kammio-valtimoyhteys Useita sinussolmukkeita Poikkeava keuhkolaskimopaluu Keuhkovaltimon ahtauma Vasen isomerismi Molemmissa keuhkoissa kaksi lohkoa Lyhyet keuhkoputket Useita pernoja Maksa sijaitsee usein vasemmalla, poikkeavat maksalohkot ortta selkärangan keskellä, usein yhteys atsygoslaskimoon Yhteinen eteinen mahdollinen Kammiot voivat olla normaalit Vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma Sinussolmuke puuttuu (eteis-kammiokatkos mahdollinen) 1066 kitys potilaan ennusteeseen vaihtelee merkittävästi. Koska isomerismeihin liittyy vaikeita sydänvikoja ja usein rytmihäiriöitä, diagnoosi voi paljastua jo sikiöaikana (4, omat havainnot). Seuraavassa kuvaamme erikseen oman aineistomme, joka muodostuu vuosien 1973 ja 010 välillä sydänkirurgisen toimenpiteen tai leikkausarvion HYKS:n Lasten ja nuorten sairaalassa läpikäyneistä potilaista. Potilaiden tiedot on kerätty potilasarkistoista, toimenpidetiedostoista, ruumiinavausaineistoista sekä kuvantamistiedostoista ympäri maata. Tutkimuksiin on saatu eettisten toimikuntien luvat kaikista sairaaloista. Potilaiden voinnin seuranta oli keskitetty lähimpiin yliopistosairaaloihin, mutta kaikki sydänleikkaukset suoritettiin Helsingissä. Vasen isomerismi Suomessa diagnosoitiin vuosina yhteensä 38 LI-potilasta, joista puolet oli tyttöjä ja yksi oli kaksonen. Sikiödiagnostiikka oli tehty 15 potilaalle (39 %). Keskimääräinen syntymäpaino oli 3,4 kg ja gestaatioikä 37,8 viikkoa. Sydämen rakenneviat ja rytmihäiriöt LIpotilailla kuvataan TULUKOSS. Sydämen anatomisista poikkeavuuksista merkittävimmät olivat aukko eteis-kammioväliseinässä (VSD), poikkeava alaonttolaskimon paluu sydämeen ja keuhkovaltimon poikkeavuus, ahtauma tai atresia. Sinussolmukkeen puutoksesta johtuvat rytmihäiriöt olivat tyypillisiä: 11 lasta tarvitsi syntymän jälkeen tahdistimen. Tahdistimen asennusikä vaihteli kahdesta viikosta 11 vuoteen, ja neljä lasta kuoli tahdistimen asettamisesta huolimatta sydämen vaikean rakennevian vuoksi. Muiden elinten epämuodostumat on kuvattu TULUKOSS 3. Viidelle potilaalle kirurgiaa ei tehty lainkaan. Kaksi heistä kuoli vastasyntyneenä muiden elinten vaikeisiin epämuodostumiin. TULUKKO. Sydämen rakenneviat ja rytmihäiriöt HYKS:n Lastenklinikan 38:n vasemmasta isomerismista kärsivän potilaan osalta. Osuudet esitetty prosentteina. Sydämen sijainti oikealla tai keskellä rintalastaa 6 Poikkeava keuhkolaskimopaluu 9 osittainen 4 täydellinen 5 laonttolaskimossa puutos 100 Kaksipuolinen yläonttolaskimo 34 Eteis-kammioväliseinän aukko 73 Yksikammioinen sydän 40 Kammioväliseinän aukko 11 Valtasuonten transpositio 1 Keuhkovaltimon ahtauma tai puutos 61 ortan ahtauma, koarktaatio tai katkeuma 4 Sydämen rytmihäiriöt 71 eteis-kammiokatkos 16 sairas sinus oireyhtymä 19 eteislepatus tai värinä 8 eteislisälyönnit 9 M. Eronen ja E. Kaasinen

3 TULUKKO 3. Muut kuin sydämen epämuodostumat HYKS:n Lastenklinikan 38:n vasemmasta isomerismista kärsivän potilaan aineistossa. Poikkeavuudet on esitetty prosentteina. Useita pernoja 45 Pohjukaissuoliumpeuma 5 Suoliston malrotaatio 5 Huuli-suulakihalkio 5 Ruokatorven atresia Trakeomalasia Kampurajalka Hydrokefalus Fibroottinen keuhkosairaus Epilepsia Kyynelteiden ahtauma YDINSIT 88 Vasenta tai oikeaa isomerismia sairastavien lasten rintakehän ja vatsan elimet sijaitsevat symmetrisesti, mikä johtaa erittäin komplisoituneisiin sydän vikoihin ja vaikeisiin sisäelinpoikkeavuuksiin. 88 Ennuste on oikeassa isomerismissa erittäin huono, vaikka sydänkirurgialla saatetaankin saada elinikää pidennetyksi. Tämä seikka tulee huomioida vanhempien neuvonnassa. 88 Oikeaan isomerismiin on Suomessa löydetty geenivirhe kromosomissa 19, mikä tulevaisuudessa saattaa auttaa geenivirheen kantajien löytymistä. Sydänkirurginen toimenpide tehtiin 33 potilaalle, joista 66 % oli elossa 16-vuotiaana. Yksinkertainen palliatiivinen toimenpide tehtiin 11 potilaalle. Yksikammioiseen hoitoratkaisuun eli Fontanin leikkaukseen päädyttiin 1 tapauksessa ja kaksikammioiseen kymmenessä tapauksessa. Kolmelle 8 10-vuotiaalle tytölle tehtiin sydämensiirto. He ovat elossa. Kaikkiaan 4 potilasta 38 potilaasta on elossa tutkimushetkellä (KUV 1). Elinajan ennuste näkyy KUVSS. LI:sta kärsivän potilaan ennustetta heikentävät sydämen rytmihäiriöt, komplisoidut rakenneviat ja muiden elinten epämuodostumat, joita esiintyy jopa 36 %:lla (5, 6). Sydämensiirto saattaa parantaa ennustetta, mutta pienten potilasmäärien vuoksi ei voida tehdä suurempia johtopäätöksiä. Oikea isomerismi Vuosina diagnosoitiin Suomessa yhteensä 3 RI-potilasta (KUV 3). Tyttöjen osuus oli 38 %, ja kaksosia oli yksi. Potilasryhmässä on viisi saman perheen lasta, ja 5 %:ssa diagnoosi tehtiin sikiöaikana. Keskimääräinen syntymäpaino oli 3,4 kg ja gestaatioikä 39 viikkoa. RI-potilaiden sydämen rakenneviat on esitetty TULUKOSS 4. Sydämen komplisoitujen rakennevikojen lisäksi sydämen ulkopuolisia anomalioita kuvattiin kaikilla lapsilla. Ne olivat pernan puutos 9:llä, oikeanpuolinen mahalaukku 14:llä, suolen kiertymä viidellä, hiatushernia yhdellä ja huuli-suulakihalkio yhdellä (7). Sydänkirurginen toimenpide tehtiin 67 %:lle potilaista. Yhdellekään ei kyetty te- Ei kirurgiaa 5 Kirurgia 33 Ei kirurgiaa 3 Tahdistin Palliaatio 11 Yksikammioinen ratkaisu 1 Kaksikammioinen ratkaisu 10 Sydämensiirto 3 Elossa 1 Elossa 1 Elossa 3 Elossa 3 Elossa 9 Elossa 7 KUV 1. Sydänkirurgiset toimenpiteet 38:lle vasen ta isomerismia sairastavalle potilaalle HYKS:n Lasten klinikassa Vasen tai oikea symmetria eli isomerismi

4 HRVINISET SIRUDET Eloonjäämistodennäköisyys (%) Eloonjäämistodennäköisyys (%) Vuodet KUV. Vasemmasta isomerismista kärsineen 38 potilaan (HYKS:n Lastenklinikka) elinajanennuste Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrän mukaan. Eloonjäämistodennäköisyys on 50 % 16 vuotta täyttävillä potilailla Vuodet KUV 3. Oikean isomerismin ennuste HYKS:n Lastenklinikan 3 potilaan aineistossa kemään kaksikammioratkaisua vaikean kammioepätasapainon vuoksi. Seitsemälle po tilaalle ei katsottu voivan tehdä mitään avustavaakaan toimenpidettä. Heillä kaikilla oli täydellinen keuhkolaskimopaluun anomalia, TULUKKO 4. Sydämen rakenneviat ja rytmihäiriöt 3:lla oikeaa isomerismia sairastavalla HYKS:n Lastenklinikan potilaalla. Poikkeuksen yleisyys kuvataan prosentteina. Sydämen sijainti oikealla tai keskeisesti 44 Poikkeava keuhkolaskimopaluu 88 suprakardiaalinen 41 intrakardiaalinen 5 infrakardiaalinen 9 osittain anomalinen 13 Yhteinen eteis-kammioläppä 100 Kammion hypoplasia / yksi kammio 66 Valtasuonten transpositio 56 Oikean kammion kaksiosainen ulkosuu 44 Keuhkovaltimon ahtauma 91 Vasemman kammion ulosvirtauskanavan 6 ahtauma Oikean sepelvaltimon poikkeava lähtö keuhko- 3 valtimosta Rytmihäiriöt eteislisälyönnit 5 supraventrikulaarinen takykardia eteis-kammiokatkos 3 yhdistyneenä sydämen vaikeaan sisäiseen vikaan. Heistä viidellä oli obstruktiivinen keuhkolaskimopaluu, joka yhtyi vaikea-asteiseen eteis-kammioläpän vuotoon. Nämä lapset kuolivat viiden tunnin ja kolmen kuukauden iässä. Keuhkolaskimopaluuanomaliasta sekä sydämen sisäisestä viasta kärsineiden lasten kuolleisuus oli 75 %. Kuolleisuus oli kuitenkin 63 % myös niillä lapsilla, joiden keuhkolaskimopaluu oli osittain poikkeava tai normaali. Näin ollen kuolleisuus oli merkitsevä kaikissa anatomisissa ryhmissä useista apuleikkauksista kuten sunteista ja stenooseista huolimatta. Yksi kaksivuotias poika sai sydänsiirteen mutta kuoli monielinvaurioon. Tärkeimmät kuolinsyyt olivat sydämen vaikea vajaatoiminta, sepsis ja rytmihäiriöt. Seurannassa elossaoloaika kymmenvuotiaana oli 30 % ja 14-vuo tiaana %. Suurin osa lapsista menehtyy ensimmäisen elinvuoden aikana (7, 8, 9). Oi keaa isomerismia sairastavilla lapsilla on erittäin huono ennuste, vaikka lasten sydänkirurgia on edennyt huimin harppauksin. Tärkeimmät kuolinsyyt ovat komplisoidut sydänviat, joiden toistuvat hoitoyritykset ovat erittäin suuri riskisiä, ja rytmihäiriöiden hoito on vaikeaa huonosti supistuvassa sydämessä (9). Lisäksi pernan puuttuminen aiheuttaa infektioalttiutta. M. Eronen ja E. Kaasinen

5 Isomerismin perinnöllisyys Vaikka suurin osa isomerismipotilaista on sporadisia, myös taudin perheittäisestä esiintyvyydestä on näyttöä. Eräässä suomalaisessa perheessä viidellä lapsella yhdeksästä on diagnosoitu RI (8). Kaikki lapset syntyivät täysiaikaisina ja täysipainoisina. Neljällä heistä todettiin sydänvika jo sikiöaikana. Heti syntymän jälkeen HUS:n Lastensairaalassa tehdyssä kaikukuvauksessa pystyttiin havaitsemaan komplisoidut vaikeat sydänviat ja pernan puutos. Kaksi lapsista kuoli vastasyntyneinä, kaksi alle yksivuotiaana ja yksi kaksivuotiaana sydämensiirron jälkeen. RI:n ilmeneminen yhdessä sukupolvessa molemmilla sukupuolilla viittasi taudin autosomaaliseen resessiiviseen periytyvyyteen. Perimänlaajuisessa kytkentäanalyysissa kromosomissa 19 sijaitsi yksi geeni GDF1, jonka on raportoitu vaikuttavan vasemman ja oikean puolen kehitykseen hiirillä (10). Sairailla lapsilla todettiin GDF1-geenissä kaksi geenin toiminnan estävää mutaatiota, joista toinen periytyi äidiltä ja toinen isältä (KUV 4). Hiiret, joiden perimästä on poistettu GDF1 kokonaan, ilmentävät samankaltaista fenotyyppiä sairaiden lasten kanssa ja vahvistavat löydettyjen geenivirheiden kausaliteettia RI:n syntyyn tässä perheessä. Heterotsygoottisia, vain yhteen geenikopioon vaikuttavia GDF1- mutaatioita on aiemmin löydetty potilailta, joilla on vaikeita sydänsairauksia (11), mutta näiden mutaatioiden merkitystä sydän sairauksiin on kuitenkin tutkittava laajemmin, sillä suomalaisesta aineistosta löytyi yhteensä 11 tervettä heterotsygoottista GDF1-mutaation kantajaa. Tuloksemme suomalaisesta perheestä mahdollistavat GDF1-geenin tutkimisen epäiltäessä oikeaa isomerismia, jolloin voidaan antaa tarvittaessa perinnöllisyysneuvontaa (11, 1). I rs rs49686 hg hg hg hg GDF1 c.909insc c.681c> hg rs65114 rs B B II B B B B KUV 4. Kytkentäanalyysi ja GDF1-mutaatiot suomalaisessa perheessä. Kromosomin 19 kytkentäalue on esitetty perheen sukupuussa, jossa terveiden vanhempien viidellä lapsella on oikea isomerismi (mustalla täytetyt neliöt ja ympyrä). Sairaat lapset ovat perineet c.681c>-mutaation isältä sinisessä kromosomissa ja c.909inscmutaation äidiltä punaisessa kromosomissa Vasen tai oikea symmetria eli isomerismi

6 HRVINISET SIRUDET Lopuksi Vasenta tai oikeaa isomerismia sairastavilla lapsilla todetaan vaikeimmat sydän vika yhdistelmät, jotka voidaan elävänä syntyneillä lapsilla tavata. Useat sikiöt kuolevat jo ennen syntymää tai heti syntymän jälkeen. Koska sikiöllä voidaan havaita rytmihäiriö tai kaikukuvauksessa todettava yksikammioinen sydän, johon liittyy vajaatoimintaa, vanhemmille tulee kertoa lapsen lyhyt- ja pitkäaikaisennusteesta. Erityisesti oikeassa isomerismissa on huono ennuste, ja tällöin on harkittava tarkoin, kuinka paljon lapsen elinikää voidaan pidentää vaikeilla, usein toistuvilla leikkauksilla. Vanhempien neuvonta ja ohjaus ovat tässä avainasemassa. Raskauden keskeyttäminen vaikeissa sydänvioissa on lisääntynyt sikiödiagnostiikan myötä. Sen vuoksi nyt kuvatut aineistot ovat harvinaisia, ja tuskin pystytään keräämään enää mitään vastaavaa ennustetta kuvaavaa aineistoa vuosienkaan myötä. Vaikka yksikammioisten lasten ennuste on leikkausmenetelmien mukana parantunut, isomerismipotilaiden muiden elinten ongelmat ovat rajoitteena kehitykselle. Uutena löydöksenä on geenivirheen toteaminen oikeassa isomerismissa, joka tulevaisuudessa saattaa auttaa geenivirheen kantajien löytymistä. MRINNE ERONEN, LT, lastenkardiologian dosentti HYKS, Kelan terveysosasto EEVI KSINEN, FT HYKS, tutkija SIDONNISUUDET Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia KIRJLLISUUTT 1. Lim JS, McCrindle BV, Smallhorn JF, ym. Clinical features, management and outcome of children with fetal and postnatal diagnoses of isomerism syndromes. Circulation 005;11: Kim SJ, Kim WH, Lim HG, Lee LY. Outcome of 00 patients after an extracardiac Fontan procedure. J Thorac Cardiovasc Surg 008;136: nderson RH, Becker E, Lucchese F, ym. Sequential segmental analysis. Kirjassa: nderson RH, toim. Morphology of congenital heart disease: angiocardiographic, echocardiographic and surgical correlates. Castle House: Turnbridge Wells 1983, s tkinson DE, Drant S. Diagnosis of heterotaxy syndrome by fetal echocardiography. m J Cardiol 1998;8: Eronen MP, ittomäki K, Kajantie EO, Sairanen HI. Outcome of left atrial isomerism at a single institution. Pediatr Cardiol 01; 33: Gilljam T, McCrindle BW, Smallhorn JF, Williams WG, Freedom RM. Outcomes of left atrial isomerism over a 8-year period at a single institution. J m Coll Cardiol 000;36: Eronen MP, ittomäki K, Kajantie EO, Sairanen HI, Pesonen EJ. The outcome of patients with right atrial isomerism is poor. Pediatr Cardiol 013;34: Eronen M, Kajantie E, Boldt T, Pitkänen O, ittomäki K. Right atrial isomerism in four siblings. Pediatr Cardiol 004;5: Freedom RM, Jaeggi ET, Lim JS, nderson RH. Hearts with isomerism of the right atrial appendages one of the worst forms of disease in 005. Cardiol Young 005;15: Rankin CT, Bunton T, Lawler M, Lee SJ. Regulation of left-right patterning in mice by growth/differentiation factor-1. Nat Genet 000;4: Karkera JD, Lee JS, Roessler E, ym. Lossof-function mutations in growth differentiation factor-1 (GDF1) are associated with congenital heart defects in humans. m J Hum Genet 007;81: Kaasinen E, ittomäki K, Eronen M, ym. Recessively inherited right atrial isomerism caused by mutations in growth/differentiation factor 1 (GDF1). Hum Mol Genet 010;19: Summary Isomerism In persons afflicted with left or right atrial isomerism the intrathoracic and intra-abdominal organs are symmetrical. In left atrial isomerism the intrathoracic organs located on the right are similar to those on the left: lungs, for example, have two lobes and long bronchi. In right atrial isomerism there are three lobes of the lung and short bronchi also on the left side of the chest. Both malformation syndromes are associated with a complex structural anomaly of the heart. The prognosis continues to be poor. We describe an inherited gene defect found in five children in a Finnish family and causing right atrial isomerism M. Eronen ja E. Kaasinen